CN101227940A - 微阵列装置 - Google Patents

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罗伯特·亚历山大·伊尔温
科林·威廉·普东
保罗·詹姆斯·怀特
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Abstract

本发明提供适于向受试者递送至少一个纳米颗粒的装置。所述装置可用于直接通过皮肤外层递送多种纳米颗粒(例如治疗剂)，而无需完全穿过受试者的表皮。因此，所述装置可用于将治疗剂递送到预订深度，并避免干扰皮肤中的痛觉感受器。因此所述装置可用于以非侵入性方式递送药剂(包括治疗剂)。还提供了带有相联合纳米颗粒的装置的加工方法。

Description

微阵列装置
与相关申请交叉参考
本申请要求2005年7月25日提交的澳大利亚临时专利申请No2005903918的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及递送纳米颗粒的方法和装置。具体地，本发明涉及适于递送纳米颗粒的微针和微针阵列。
背景技术
对将药剂有效递送到生物体的方法的兴趣日益增加，所述递送包括递送治疗剂，例如药物。由于许多分子无法穿透生物屏障，因此将药物递送至生物体是很复杂的。递送分子所需要穿过的生物屏障包括皮肤(或其一部分)；血脑屏障；粘膜组织(例如，口、鼻、眼、阴道、尿道、胃肠道、呼吸道)；血管；淋巴管或细胞膜(例如，将材料引入到细胞内部)。
传统递送方法(例如口服)不适于所有类型的药物，因为许多药物在消化道被破坏或立即被肝脏吸收。通过皮下注射针进行静脉内施用也被认为侵入性过强，可能导致所递送药物出现不理想的峰值浓度。另外，传统递送方法经常不能用于有效地靶向药物递送。
一种通过皮肤递送药物的方法是使用透皮贴剂(transdermalpatch)。透皮贴剂可提供有益药物显著更高的有效血液水平，因为所述药物不以在皮下注射和多数口服情况下出现的峰值浓度递送。另外，通过透皮贴剂施用的药物无需经受消化道的严苛环境。
大量药物目前以透皮贴剂提供。市售透皮贴剂的实例包括预防运动疾病的东莨菪碱(scopolamine)、辅助戒烟的尼古丁、治疗冠状动脉绞痛的硝酸甘油以及用于激素替代的雌激素。一般地，这些系统具有夹在防渗背衬与膜面之间的药物储层，所述膜面控制药物递送的稳态速率。这些贴剂依赖于药物扩散通过皮肤最外层(角质层)并最终进入受试者循环系统的能力。角质层是紧密的角质化细胞残余物的复合结构，厚度约为10-30μm，并且形成有效防止多数物质向内和向外通过的屏障。扩散通过角质层的程度取决于皮肤的孔隙率、药物分子的尺寸和极性以及跨角质层的浓度梯度。这些因素通常将此递送模式限制在极少数具有非常小的分子或独特电学特性的可用药物中。
一种提高皮肤孔隙率的常规方法是形成穿过角质层的微孔或切口。通过穿透角质层并将药物递送到角质层内或角质层下的皮肤中，许多药物可以有效的施用。用于穿透角质层的装置通常包含多个微型针或刀片，其具有穿透角质层而不完全穿过上皮的长度。这些装置的实例公开于Godshall等的美国专利No.5,879,326、Lee等的美国专利No.5,250,023和美国专利No.6,334,856。但是，这些方法增强透皮递送的效力很有限，因为在微孔形成之后，药物需要分别施用到受治皮肤。
另外，这些装置通常由硅或其它金属使用蚀刻方法加工而成。例如，Sherman等的美国专利No.6,312,612描述了使用微机电系统(Micro-Electro-Mechanical system，MEMS)技术和标准微加工技术形成微针阵列的方法。尽管部分有效，但所得微针装置的制造相对昂贵，难以大量生产。另外，这些方案将实用性限制在递送非常有限的分子中。
发明内容
根据一个方面，本发明提供适于递送至少一个纳米颗粒的装置，其包含
微针，其带有至少一个纳米颗粒，所述纳米颗粒与该微针的至少一部分表面和/或该微针的至少一部分结构材料相联合。
所述纳米颗粒的尺寸可以在约1nm到约1000nm之间。优选地，所述纳米颗粒的尺寸可以在约50nm到约500nm之间。
优选地，所述装置具有至少两个微针。所述微针可以排列成非图样排列或者其它这样的构型。在其它一些实施方案中，所述微针可排列成至少一个阵列。
优选地，所述纳米颗粒可以与所述微针外表面的至少一部分相联合。
优选地，所述纳米颗粒可以与所述微针表面上的孔相联合。
在一些实施方案中，所述纳米颗粒可与所述微针结构材料的至少一部分相联合。
孔、洞等可以为两种或更多形状，截面选自包括圆形、长形、方形、三角形等的集合。
在另一些实施方案中，所述纳米颗粒可与微针结构材料的内部孔相联合。
优选地，所述联合可包括共价结合或非共价相互作用。所述非共价相互作用可选自包括以下的集合中的一种或多种：离子键、疏水相互作用、氢键、范德华力或偶极-偶极键。
优选地，所述联合是通过共价键与微针上的官能团连接。
优选地，所述官能团选自包括下列的集合：COOR、CONR2、NH2、SH和OH，其中R包括H；有机或无机链。
微针可用多孔或非孔材料加工而成，所述材料选自包括下列的集合：金属、天然或合成聚合物、玻璃、陶瓷或者其中两种或更多的组合。
就本实施方案而言，所述聚合物可选自包括下列的集合：聚乙醇酸/聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酯戊酯、聚原酸酯和聚氧乙烯(polyethylenoxide)/聚对苯二酸丁二醇酯、聚氨酯、硅氧烷聚合物和聚对苯二酸乙二醇酯、聚胺加硫酸葡聚糖三层、高分子量聚-L-乳酸、纤维蛋白、甲基丙烯酸甲酯(MMA)(疏水，70mol％)和甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)(亲水，30mol％)、弹性聚(酯-酰胺)(co-PEA)聚合物、聚醚醚酮(Peek-Optima)、生物相容性热塑性聚合物、导电聚合物、聚苯乙烯或者其中两种或更多种的组合。
所述微针可在至少一部分微针表面上包含导电材料的层或覆层。
优选所述导电材料可选自包括下列的集合：导电聚合物；导电复合材料；掺杂聚合物，导电金属材料或者其中两种或更多种的组合。
所述导电聚合物可选自包括下列的取代或非取代聚合物：聚苯胺；聚吡咯；聚硅氧烷；聚(3，4-乙撑二氧噻吩)；掺杂碳纳米管的聚合物；掺杂金属纳米颗粒的聚合物，或者其中两种或更多种的组合。
优选层或覆层的厚度可以为约20nm到约20μm之间。
所述导电材料可通过电沉积在微针上形成层或覆层。
在所述导电材料中可含有至少一个纳米颗粒。
优选所述纳米颗粒可被递送到生物体，并且所述微针可由生物相容性材料加工而成，所述微针也可是非生物可降解的。
所述微针可以为固体。
所述微针可以在其表面具有纳米尺寸的孔或洞。
所述纳米颗粒可以为活性剂。
在另一个实施方案中，所述纳米颗粒可以是药剂的载体。
优选所述纳米颗粒可与活性剂相联合。
所述活性剂可通过共价键或非共价相互作用与纳米颗粒相联合。
所述非共价相互作用可以选自包括下列的组中的任何一种或多种：离子键、疏水相互作用、氢键、范德华力或偶极-偶极键。
所述纳米颗粒可封装活性剂。
在另一个实施方案中，所述活性剂可以掺入纳米颗粒中。
优选地，所述纳米颗粒可由选自包括下列的集合中的材料加工而成：金属、半导体、无机或有机聚合物、磁性胶体材料、或者其中两种或更多种的组合。
所述金属可选自包括下列的集合：金、银、镍、铜、钛、铂、钯及其氧化物或其中两种或更多种的组合。
所述聚合物可选自包括下列的集合：导电聚合物；水凝胶；琼脂糖；聚乙醇酸/聚乳酸；聚己内酯；聚羟基丁酯戊酯；聚原酸酯；聚氧乙烯/聚对苯二酸丁二醇酯；聚氨酯；硅氧烷聚合物；聚对苯二酸乙二醇酯；聚胺加硫酸葡聚糖三层；高分子量聚-L-乳酸；纤维蛋白；甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)的共聚物；弹性聚(酯-酰胺)(co-PEA)聚合物；氰基丙烯酸正丁基酯；聚醚醚酮(Peek-Optima)；聚苯乙烯或者其中两种或更多种的组合。
优选的，所述活性剂可以是生物活性剂。就本实施方案而言，所述生物活性剂可以是治疗剂和/或诊断剂。
优选的，所述治疗剂可选自包括下列的组：完整的微生物、病毒、病毒样颗粒、肽、蛋白质、碳水化合物、核酸分子、寡核苷酸或DNA或RNA片段、脂类、有机分子、生物活性无机分子或者其中两种或更多种的组合。
优选所述治疗剂可以是疫苗。
所述疫苗可选自包括下列的组：含有作为疫苗用于表达的核酸、寡核苷酸、基因的载体或者其中两种或更多种的组合。
优选地，所述疫苗可选自作为疾病疫苗的蛋白质或肽，所述疾病选自包括下列的集合：约内病(Johnes disease)、肝吸虫(liverfluke)、牛乳腺炎(bovine mastitis)、脑膜炎球菌病(Meningococcaldisease)。
所述疫苗可包含约内病肽。在此实施方案中，所述肽可选自包括下列的集合：
NVESQPGGQPNT        (SEQ ID No 1)；
QYTDHHSSLLGP        (SEQ ID No 2)；
LYRPSDSSLAGP        (SEQ ID No 3)；
和/或其变体。
所述疫苗可包含牛乳腺炎疾病的肽。在此实施方案中，所述肽可选自包括下列的集合：
MKKWFLILMLLGIFGCATQPSKVAAITGYDSDYYARYIDPDENKITFAINVDGF
VEGSNQEILIRGIHHVLTDQNQKIVTKAELLDAIRHQMVLLQLDYSYELVDFAP
DAQLLTQDRRLLFANQNFEESVSLEDTIQEYLLKGHVILRKRVEEPITHPTETAN
IEYKVQFATKDGEFHPLPIFVDYGEKHIGEKLTSDEFRKIAEEKLLQLYPDYMID
QKEYTIIKHNSLGQLPRYYSYQDHFSYEIQDRQRIMAKDPKSGKELGETQSIDN
VFEKYLITKKSYKP                        (SEQ ID No 4)；
ILIRGIHHVL                            (SEQ ID No 5)；
IRHQMVLLQL                            (SEQ ID No 6)；
和/或其变体。
所述疫苗可包含脑膜炎球菌病肽。在此实施方案中，所述肽可选自包括下列的集合：
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP                         (SEQ ID No 7)
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV(SEQ ID No 8)；
和/或其变体。
所述疫苗可包含丙型肝炎病毒。在此实施方案中，所述肽可选自包括下列的集合：
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL             (SEQ ID No 9)；
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ        (SEQ ID No 10)；
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS        (SEQ ID No 11)；
和/或其变体。
所述诊断剂可以是可检测剂。优选所述可检测剂可用在测定中。
微针的外径可以在约1μm和约100μm之间。
微针的长度可以在约20μm和1mm之间。优选微针的长度在约20μm和250μm之间。优选微针可适用于提供小于约100-150μm的插入深度。
优选微针尖端的形状可选自包括下列的集合：方形、圆形、椭圆形、十字形、三角形、人字形、锯齿人字形(jagged chevron)、半月形或菱形。
在一个实施方案中，整个微针可由纳米颗粒加工而成。
根据另一个方面，本发明提供加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一种与微针表面至少一部分相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)用纳米颗粒涂敷微针阵列模具的至少一部分表面；
(ii)模塑所述微针；
其中脱模之后，所述纳米颗粒与所述微针的表面相联合。
在又一个方面中，本发明提供加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一种与微针表面上的孔相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)在所述微针的至少一部分表面上诱导成孔；
(ii)将纳米颗粒与至少一部分孔相联合。
优选地，在微针表面上诱导成孔的步骤包括如下步骤：
(i)选择性浸出掺入微针表面的微米或纳米颗粒；
(ii)对微针表面进行物理、化学或电化学处理。
在又一个方面中，本发明提供加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一个与微针的至少一部分结构材料相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
在纳米颗粒存在下模塑微针；
其中脱模之后，所述纳米颗粒与所述微针的至少一部分结构材料相联合。
在另一个方面中，本发明提供制备用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一个与微针外表面的至少一部分相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)用官能团对微针外表面的至少一部分进行功能化；
(ii)使纳米颗粒与引入的官能团结合。
优选地，所述功能化步骤可选自包括下列的集合：氧化、还原、取代、交联、等离子体、热处理或者其中两种或更多种的组合。
优选地，所引入的官能团可选自包括下列的集合：COOR、CONR2、NH2、SH和OH，其中R包括H或有机或无机链。
本发明的方法可包括用导电材料包被微针的至少一部分的步骤。
优选地，所述导电材料可选自包括下列的集合：聚合物；导电复合材料；掺杂聚合物，导电金属材料或其复合材料。
优选所述导电聚合物可选自包括下列的取代或非取代聚合物：聚苯胺；聚吡咯；聚硅氧烷；聚(3，4-乙撑二氧噻吩)；掺杂金属纳米颗粒的聚合物；或者掺杂碳纳米管的聚合物。
在又一个方面，本发明提供适于递送至少一种药剂的装置，所述装置包含
由导电聚合物和/或导电聚合物复合材料加工而成的微针，所述微针具有与微针至少一部分表面和/或微针结构材料的至少一部分相联合的至少一种药剂。
在又一个方面中，本发明提供适于递送至少一种药剂的装置，所述装置包含
由导电材料加工而成的微针，所述微针具有与微针至少一部分表面和/或微针结构材料的至少一部分相联合的至少一种药剂。
本发明还提供应用所述微针递送纳米颗粒的方法。
因此，根据另一个方面，本发明提供向受试者递送至少一个纳米颗粒的方法，其中所述递送包括使受试者的至少一个部位接触与至少一个纳米颗粒相联合的至少一个微针，其中至少一个纳米颗粒被递送至受试者。
附图说明
图1显示针截面的平面图。
图2显示加入了染料分子的PDMS微针的俯视图，所述染料分子用于对贴剂和微针进行染色。
图3显示图2中所示十字形的侧视图。
图4显示微针阵列的侧视图，针底部直径20μm，间距50μm。
图5显示多个微针阵列贴剂的片层的俯视图。
图6显示图5中所示的阵列贴剂一部分的放大侧视图。
图7显示在微针表面形成纳米孔的工艺的流程示意图。
图8显示圆形微针阵列的荧光图像，显示覆盖有量子点覆层。
图9显示十字形微针阵列的荧光图像，显示覆盖有量子点覆层。
图10显示PLGA微针上的胰岛素纳米颗粒的扫描电子显微照相(scanning electron micrograph，SEM)图像。
图11显示覆盖有胰岛素纳米颗粒的微针阵列的SEM图像。
图12显示从无毛小鼠上取下的一片皮肤的共聚焦显微荧光图像。
图13显示总深度为约60μm的共聚焦显微荧光图像。
具体实施方式
本文公开的装置可用于运送药剂进入或穿过生物屏障，包括皮肤(或其部分)；血脑屏障；粘膜组织(例如，口、鼻、眼、阴道、尿道、胃肠道、呼吸道)；血管；淋巴管或细胞膜(例如，将物质引入细胞内部)。所述生物屏障可以是在人体或其它类型的动物中，以及植物、昆虫或其它生物，包括细菌、酵母、真菌和胚胎中。
微针装置在导管或腹腔镜的协助下可应用于内部组织。就一些应用例如用于将药物递送到内部组织而言，所述装置可通过手术植入。
本发明提供药剂，其可以是有效地作为感测剂或保护剂的蛋白质、肽、细胞匀浆、完整生物体或糖蛋白。
本发明还提供药剂的规格构型，其中单分子、多聚体、聚集体、或通过纳米颗粒锚定的多聚体可用于传感；而就递送(疫苗接种)而言，生物分子的构型也可包括：单分子、多聚体、聚集体或通过纳米颗粒锚定的多聚体。
纳米颗粒的锚定可通过金、银、钛、琼脂糖、蛋白质、树枝状聚合物(dendrimer)、蛋白质或聚合物的纳米颗粒来实现。优选多聚纳米颗粒规格。
本发明也可用于食品业中的质量检测以及用于一种或多种传染原，所述传染原可以是微生物。所述微生物可以选自包括下列的集合中的一种或多种：病毒、细菌、原生动物和/或真菌。
本发明人意想不到地发现了一种新型递送结构和组合物，以及用于递送的生物试剂的组合物和构型及其生产方法。通过与所递送分子之组成不同的可移去和/或可降解纳米颗粒存在下形成用于递送的药剂，纳米结构化的分子掺入了纳米孔结构，该结构能够容纳大小分子以及锚定在纳米颗粒上的生物分子，以作为疫苗和治疗剂递送。
还认识到了大量新型聚合物系统，所述系统在受到某些应力时改变其组成，从而具有不同于周围聚合物的纳米颗粒结构，并且这样的聚合物由于溶解性(降解特性)提高而可用于递送来自聚合物阵列贴剂的试剂。
前述多价纳米颗粒疫苗颗粒可从聚合物贴剂中释放出来，并透过活组织中的间隙层。
前述多价纳米颗粒感测剂可保留在聚合物贴剂的表面，并实现用于信号转导的特性。
本发明人意想不到地发现，相同的聚合物可用于呈递(递送/锚定感测)纳米结构分子，还意想不到地发现，尽管为生物相容性但优选不可生物降解的聚合物在分子递送的速度上具有优势，它不需要漫长的时间依赖性降解。在用于将疫苗递送通过角质层的本发明方面中，在此层的驻留时间达到两周。
在本发明的另一个方面中提供了使用微针阵列将分子精确递送至合适深度的方法，所述微针阵列带有纳米结构的递送分子。
通过包埋纳米颗粒大小的材料来构建所述装置和控制所述聚合物的结构，所述材料具有如下特性：允许该纳米颗粒溶解以产生具有纳米孔洞的介孔结构，所述孔洞容纳待通过所述阵列贴剂结构递送的试剂或纳米颗粒结构化的试剂。
空心或实心的穿入器(实心针)阵列均构建为尺寸范围在20μm和250μm之间，但是优选尺寸(长度)为25μm和150μm。
整个阵列的尺寸可以是1cm的方形或者具有1cm的直径。但是，所述阵列贴剂的尺寸将基于待递送材料的量以及贴剂上布置的针的密度。
所述微针优选为阵列形式，但是也可随机排列。微针的排列可以由制造所用的方法产生。
所述微针可排列成使得可从一个阵列涂覆并递送一种以上的试剂。
有些聚合物在受到某些应力时改变其组成，使其具有与周围聚合物结构不同的纳米颗粒结构，这样的聚合物由于其提高的溶解性(降解特性)而可用于递送来自聚合物阵列贴剂的试剂。
含有纳米颗粒的聚合物，所述纳米颗粒可被选择性移去，以在微针表面产生纳米尺寸的孔或洞。
本发明的微针阵列贴剂还提供了在治疗和预防人类疾病上的应用。可实现多种人类疾病的预防性疫苗接种，例如，本发明的微针阵列可用于针对一种或多种疾病的预防接种，所述疾病选自包括下列的集合：传染病(包括但不限于脑膜炎球菌病和肺结核)和自身免疫病(包括但不限于多发性硬化症和类风湿性关节炎)。
本文所使用的术语“纳米颗粒”旨在包括尺寸在约1nm到约1000nm的范围内的颗粒。优选地，所述纳米颗粒在约50nm到约500nm的范围内。
本文所使用的术语“结构材料”旨在描述构成所述颗粒的材料。
本文所使用的术语“生物相容性”旨在描述对细胞无毒的分子。如果化合物在体外加入细胞时导致小于或等于20％的细胞死亡并且在体内不诱发炎症或其它这样的副作用，则所述化合物为“生物相容性”。
本文所使用的“联合”包括物理、化学和物理化学附着。
本文所使用的“可生物降解”包括这样的化合物，它们在引入细胞中时被细胞内的机器分解成细胞可重新利用或处理的成分，而对细胞没有显著的毒效应(即，被杀死的细胞少于20％)。
可使用本发明进行递送的药剂包括任何具有所需治疗特征的治疗性物质。这些制剂可选自下组中的任意一种或多种，所述组包含：凝血酶抑制剂、抗凝血剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重建抑制剂、反义核苷酸、抗代谢物、抗增殖剂、抗癌化学治疗剂、抗炎甾类或非甾类抗炎剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺激动剂、放射治疗剂、肽、蛋白质、酶、细胞外基质组分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、抗病毒剂、光动力学治疗剂和基因治疗剂。
具体地，所述治疗性物质可选自下组中的任意一种或多种，所述组包含：α-1抗胰蛋白酶、抗血管发生剂、反义物质(antisense)、布托啡诺、降钙素及其类似物、西利酶(Ceredase)、COX-II抑制剂、皮肤病药剂、二氢麦角胺、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其它阿片样肽、表皮生长因子、红细胞生成素及其类似物、促卵泡激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF、格拉司琼、生长激素及其类似物(包含生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、水蛭素及水蛭素类似物(例如水蛭肽)、IgE抑制剂、咪喹莫特、胰岛素、促胰岛素及其类似物、胰岛素样生长因子、干扰素、白介素、促黄体生成素、促黄体生成素释放激素及其类似物、肝素、低分子量肝素及其它天然的、修饰的、或合成的糖氨聚糖、M-CSF、甲氧氯普胺、咪达唑仑、单克隆抗体、PEG化抗体、PEG化蛋白质或任何使用亲水或疏水聚合物或其它官能团修饰的蛋白质、融合蛋白、单链抗体片段或者它与所连接蛋白的任何组合、大分子、或者其另外的官能团、麻醉性镇痛药、烟碱、非甾类抗炎剂、寡糖、奥丹西隆、甲状旁腺激素及其类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、重组可溶解受试者、东莨菪碱、5-羟色胺激动剂和拮抗剂、西地那非、特布他林、溶血栓剂、组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、TNF-、和TNF-拮抗剂、疫苗、带有或不带载体/佐剂、包含预防性或治疗性抗原(包括但不限于亚基蛋白、肽和多糖、多糖缀合物、类毒素、基于基因的疫苗、活性减毒的、重排的、失活的、整个细胞、病毒和细菌载体)，所述预防性或治疗性抗原与以下相关：成瘾、关节炎、霍乱、可卡因成瘾、白喉、破伤风、HIB、莱姆病、脑膜炎球菌病、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、呼吸道合胞病毒、蜱传乙型脑炎、肺炎球菌、链球菌、伤寒、流行性感冒、肝炎(包含甲型、乙型、丙型和戊型肝炎)、中耳炎、狂犬病、脊髓灰质炎、HIV、副流感病毒、轮状病毒、EB病毒、CMV、衣原体、非分型嗜血杆菌、卡他莫拉菌、人乳头状瘤病毒、肺结核(包含BCG)、淋病、哮喘、动脉硬化、疟疾、大肠杆菌、阿尔茨海默病、幽门螺杆菌(H.Pylori)、沙门氏菌、糖尿病、癌症、单纯疱疹、人乳头状瘤以及其它类似物质，其包含所有主要的治疗剂，例如用于普通感冒、抗成瘾药、抗过敏药、止吐药、抗肥胖药、抗骨质疏松药、抗感染药、止痛剂、麻醉剂、减食欲药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗组胺剂、抗炎症药、抗偏头痛制剂、抗运动疾病制剂、止恶心药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、止瘁药、抗精神病药、解热药、抗胆碱能药、苯并二氮卓类拮抗剂、血管扩张药(包含一般性血管、冠状动脉、外周血管和脑血管)、骨骼刺激药、中枢神经系统刺激药、激素、催眠药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、副交感神经阻断药、拟副交感神经药、前列腺素、蛋白质、肽、多肽、以及其它大分子、精神兴奋药、镇静剂、以及性功能减退和安定药。
约内病
副结核病(约内病)是反刍动物的一种慢性、进行性肠病，由副结核分枝杆菌(Mycobacterium paratuberculosis)的感染引起。感染动物的疾病体征包含体重减轻、腹泻以及奶牛的奶产量降低。1996年，约内病在牧群中的发生率估计为22-40％，此疾病给乳品业带来的经济影响估计每年超过2亿美元。另外，副结核分枝杆菌也作为致病因子与克隆病(一种人类的慢性炎性肠病)相关，这成为了在我国畜牧业中控制此疾病的又一个推动力。约内病的治疗和预防已经成为畜牧业中高度优先的疾病。
膜蛋白p34(SEQ ID No 1A)引发针对副结核分枝杆菌的主要体液应答，已经在公开序列中鉴定出抗原肽表位，其包括但不限于：
NVESQPGGQPNT                (SEQ ID No 1)
QYTDHHSSLLGP                (SEQID No 2)
LYRPSDSSLAGP                (SEQ ID No 3)
参阅如Ostrowski，M等(2003)Scandinavian Journal of Immunology，58，511-521。
其它可能的抗原上的肽区域也可用于所述装置，可包括AlkylHydroperoxide Reductases C and D Are Major AntigensConstitutively Expressed by Mycobacterium avium subsp.paratuberculosis.Olsen，等(2000)Infection and Immunity，68(2)，801-808中所述抗原。已经鉴定了可能用于疫苗接种的两个蛋白质p11和p20。
因此可以按照本发明的方法和装置制造并递送用于疾病如约内病的针对分枝杆菌(Mycobacterium)感染的适当纳米结构疫苗。牛乳腺炎
牛乳腺炎是一个严重的问题，在分泌乳汁的乳型动物和肉型动物中都很普遍。对此疾病的处理大多数是在需要每天对乳房进行操作的乳型动物上实行。机械式挤奶机可造成乳腺炎的发生率提高；该疾病真正的起因仍然未知。从患病腺体鉴定出的细菌生物多种多样；但是，最普遍分离的是链球菌(Streptococcus)和葡萄球菌(Staphlococcus)。
发挥牛乳腺炎抗原作用的纯化蛋白质也已经被描述并作为参考并入本文；使用重组乳房链球菌(Streptococcus uberis)GapC或嵌合CAMP抗原对奶牛进行免疫接种为其提供了针对异源细菌攻击的保护。Fontaine等(2002)Vaccine，2278-2286。预计来自这些蛋白质的特异性肽表位将具有抗原性。
PauA蛋白已被成功的用于对牛进行疫苗接种，以预防乳房链球菌感染造成的乳腺炎(Leigh，J.A.1999.“Streptococcus uberis：apermanent barrier to the control of bovine mastitis？”Vet.J.157：225-238)。经接种的受保护牛所产生的血清抗体应答使PauA对血纤维蛋白溶酶原的激活受抑制，乳房链球菌PauA蛋白序列：
MKKWFLILMLLGIFGCATQPSKVAAITGYDSDYYARYIDPDENKITFAINVDGFVEGSN
QEILIRGIHHVLTDQNQKIVTKAELLDAIRHQMVLLQLDYSYELVDFAPDAQLLTQDRR
LLFANQNFEESVSLEDTIQEYLLKGHVILRKRVEEPITHPTETANIEYKVQFATKDGEFH
PLPIFVDYGEKHIGEKLTSDEFRKIAEEKLLQLYPDYMIDQKEYTIIKHNSLGQLPRYYS
YQDHFSYEIQDRQRIMAKDPKSGKELGETQSIDNVFEKYLITKKSYKP(SEQ ID No 4)
选自此蛋白质的在以合适的纳米颗粒形式存在时可用作候选疫苗的表位区域肽包括但不限于
ILIRGIHHVL                    (8EQ ID No 5)
IRHQMVLLQL                    (SEQ ID No 6)
以及完整的上述蛋白质序列或选定片段。
脑膜炎球菌病
淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)和脑膜炎球菌(N.meningitides)的Omp85蛋白及来源于它的肽序列在以合适的纳米颗粒形式存在时可用作针对造成脑膜炎球菌病的生物的疫苗，或者根据US2005074458的变体也可，其通过引用并入本文。
以及根据EPO273116的淋球菌和混浊蛋白(opacity protein)，包括但不限于：
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP                         (SEQ ID No 7)
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV(SEQ ID No 8)
及其变体。
丙型肝炎病毒
用于体外免疫接种的核心蛋白片段可包括但不限于：
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL         (SEQ ID No 9)
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ    (SEQ ID No 10)
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS    (SEQ ID No 11)。
这些可在与下文参考文献所提到的Toll受体和/或脂蛋白联合或不联合使用：
丙型肝炎病毒(HCV)-核心蛋白的合成脂肽对细胞的激活由toll样受体(toll like receptor，TLR)2和4介导。
肝吸虫
肝吸虫(片吸虫(Fasciola spp.))感染许多动物，包括人。所引起的疾病称为片吸虫病(Fasciolosis)。与大多数寄生虫病相同，其具有复杂的生活史。
从经济上讲，羊和牛是最重要的。肝吸虫感染由于能量转换差而引起产量下降(对于牛来说是肉和奶，对于羊来说是肉和毛)，并且可导致死亡(尤其是对于绵羊)。
靶向肝吸虫的疫苗已经研究了许多年，大多数亚基疫苗集中于谷胱甘肽-S-转移酶(Glutathione-S-transferase，GST)、组织蛋白酶L(catL)和脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein，FABP)。通过对囊蚴的放射线照射产生的减毒疫苗非常有效，但是这种疫苗接种方法没有商业前途。因此，考虑了候选亚基疫苗。评估了DNA疫苗，并且克隆和分析了重组蛋白，例如组织蛋白酶B。克隆了抗原并使用组织蛋白酶L作为上述疫苗，参阅如美国专利6,623,735和20050208063，其通过引用并入本文。
用于体外免疫的蛋白酶N端序列可包括但不限于：
AVPDKIDPRBSG            (SEQ ID NO：12)
它们可掺入纳米颗粒中，或者形成纳米颗粒。
注射用纳米颗粒
可以制备包含待递送物质和纳米颗粒聚合物的注射用纳米颗粒，所述聚合物与所述分子共价结合，其中所述纳米颗粒以递送分子位于颗粒外表面的形式制备。在其表面带有如抗体或抗体片段的注射用纳米结构分子可根据药物的选择性给药所需用于靶向特定细胞或器官。
用于递送的分子可通过与末端官能团(例如聚烷撑二醇纳米颗粒的羟基)的反应而与纳米颗粒聚合物共价结合，所述反应通过本领域技术人员已知的方法完成。例如，羟基可与分子或抗体或抗体片段的末端羧基或末端氨基反应，分别形成酯或酰胺键。或者，分子可通过双功能间隔基团与聚烷撑二醇连接，所述间隔基团为例如二胺或二羧酸，包括但不限于：癸二酸、己二酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、延胡索酸、十二烷二羧酸、壬二酸、庚二酸、软木酸(辛二酸)、衣康酸、二苯基-4，4’-二羧酸、二苯甲酮-4，4’-二羧酸以及对羧基苯氧基烷酸。
在此实施方案中，所述间隔基团与聚烷撑二醇上的羟基反应，接着与所述分子反应。或者，所述间隔基团可与所述分子如抗体或抗体片段反应，接着与聚烷撑二醇上的羟基反应。所述反应应该在不对与纳米颗粒共价结合的分子的生物学活性产生不利影响的情况下完成。例如，将蛋白与颗粒结合时，应该避免造成蛋白质或肽变性的条件，例如高温、某些有机溶剂和高离子强度溶液。例如，可从反应体系中去除有机溶剂并使用水溶性偶联试剂(例如EDC)作为替代。
根据另一个实施方案，待递送的药剂可在形成纳米颗粒时掺入聚合物中。被掺入的物质应该不在加工或释放过程中与聚合物发生化学相互作用。如本领域技术人员已知的，添加物例如无机盐、BSA(牛血清白蛋白)和惰性有机化合物可用于改变物质释放特性谱。颗粒中还包含在生物学上不稳定的材料，例如原核或真核细胞，如细菌、酵母或哺乳动物细胞(包括人细胞)或其组分，例如细胞壁或细胞缀合物。
根据此方法制备的注射用颗粒可用于递送药物，例如非甾类抗炎化合物、麻醉剂、化学治疗剂、免疫毒素、免疫抑制剂、甾类、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂以及甾类抗炎剂、抗凝血剂。例如，疏水药物(比如利多卡因或丁卡因)可被包裹在注射用颗粒中，并在数个小时中释放。纳米颗粒中的载药量可高至40％(重量)。疏水材料更加难以包裹，通常载药效率比亲水材料低。
在一个实施方案中，将抗原掺入纳米颗粒中，或者，所述抗原可构成整个纳米颗粒。术语抗原包含任何刺激抗体形成或诱发细胞介导的体液应答的化学结构，包括但不限于蛋白质、多糖、核蛋白、脂蛋白、合成多肽、或者与蛋白载体相连的小分子(半抗原)。抗原可以根据需要与佐剂一起施用。合适佐剂的实例包括合成糖肽、胞壁酰二肽。其它佐剂包括灭活的百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、革兰氏阴性菌的脂多糖，和大的多聚阴离子(例如硫酸葡聚糖)。也可以选择聚合物例如聚电解质用于加工提供佐剂活性的纳米颗粒。
可装入本文所述纳米颗粒的特异性抗原包括但不限于减毒或灭活病毒、类毒素、多糖、细胞壁以及病毒和细菌的表面或外壳蛋白。它们也可与缀合物、佐剂或其它抗原组合使用。例如，英膜多糖形式的纯化流感嗜血杆菌(Haemophilius influenzae)(Hib)可单独使用，或者以与白喉类毒素的缀合物来使用。这些抗原的来源生物的实例包括脊髓灰质炎病毒、轮状病毒、甲型、乙型、丙型肝炎病毒、流感病毒、狂犬病毒、HIV、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、百日咳杆菌(Bordetella pertussus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、白喉梭菌(Clostridium diptheria)、破伤风梭菌(C.tetani)、霍乱弧菌(Vibrio Cholera)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)和志贺氏菌(Shigella spp.)。
纳米颗粒应该含有待递送物质，其量足以将治疗有效量的化合物递送给患者，而不在受治患者体内造成严重的毒效应。纳米颗粒中活性化合物的所需浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及化合物从纳米颗粒的递送速率。应注意的是，剂量的值也根据待减轻病症的严重程度而变化。还应明白，对于任何特定的受试者，具体的给药方案应当随时间而根据个体需要以及施用或指导施用所述组合物施用的人的职业判断进行调整。
现在将通过附带的实施例对本发明进行更完整的描述。但是，应该理解，下文的描述仅用于说明，不应以任何方式作为对上述发明普遍性的限制。
实施例1.使用聚碳酸酯板形成模具
激光烧蚀
使用准分子激光束对聚碳酸酯板进行激光烧蚀。由激光束在照射聚碳酸酯工件之前所通过光圈的形状来确定针的截面。这一方法称为准分子激光光刻烧蚀，使用成像投影透镜形成所需的形状。激光烧蚀的深度以及由此产生的铸造材料的最大高度由操纵准分子微机械系统的计算机程序确定。
使用准分子激光烧蚀聚碳酸酯板，加工而成一系列微针阵列的模具，其具有十一种不同的形状，高度在20μm到200μm的范围内。
将模具加工成许多不同的微针形状，包括方形、圆形、椭圆形、十字形、三角形、人字形、锯齿人字形和半月形。
除了微针形状之外，微针的密度、深度和间隔都有不同。例如，使用激光烧蚀方法加工而成两种密度阵列的模具：
a)50μm直径的形状，50μm间隔，约100μm高。
b)100μm直径的形状，100μm间隔，约100μm高。
使用多种技术对模具进行评价，以确定它们对加工工艺的适用性，所述技术包含光学显微术、激光扫描共聚焦显微术和扫描电子显微术。
我们的经验为，好的穿孔结构一般为复杂的截面，并且通常不是简单的圆锥形突出。因此选择含有引起穿孔性能提高的边缘特性和对称性的形状。
实施例2.微针阵列的加工
最初的模塑试验使用两种不同粘度的材料进行。最粘稠的材料具有油灰样稠度，第二种具有蜂蜜样的稠度。将这些材料应用于聚碳酸酯模具，并通过玻璃砖施加压力以确保填满所有的凹陷。为了帮助去除模具中的气泡，对模塑材料施加真空。通过在来自手提蓝色LED光源穿过玻璃砖的光线下暴露60秒来固化聚合物/聚合物前体，使所述材料硬化。
脱模是种简单的工艺，其依赖于与聚碳酸酯模具相比，所述材料更倾向于粘附到背面的玻璃砖。所述模具由250到500μm厚的聚碳酸酯板加工而成，比玻璃砖更柔软。因此，模塑材料可以从稍微更柔软一些的模具上“剥离”下来。所得的结构在光学显微镜下进行检查。使用激光扫描共聚焦显微镜对一些结构进行测量，或者使用扫描电子显微镜使其成像。
结果
用第二种蜂蜜样材料填充模具，气泡在模的针形凹陷形成，并通过真空除去。许多结构可满意地脱模，并且使得所述模具可在液体与超声组合清洁后用于其他试验。
将硅氧烷脱模剂应用于聚碳酸酯以协助脱模，或者可以使用如PEEK或硅氧烷弹性体的材料作为母模。
实施例3.多种稠针阵列的加工
加工了许多具有不同形状、长度、高宽比以及针密度的微针阵列。所述多种形状在图1中表示。
i)约170μm高的十字形针
使用聚合物完全填充十字形针模具，包括十字的交叉点，所述十字是烧蚀工艺的结果。相对大的侧臂和顶点处精细特征的组合产生了具有良好机械特性的坚固结构。
ii)直径50μm的圆形微针
产生了高约140μm、高宽比约为3的圆形微针。
iii)边长50μm的三角形微针
制备了高约100μm、高宽比约为2的三角形微针。所述形状的光滑顶点由于聚合物模塑材料而产生，并且没有完全复制出所烧蚀的模具的精细结构。
iv)圆形微针
以100μm间隔生产了直径20μm、高50μm以及直径100μm、约高100μm的圆形微针的阵列贴剂。
v)椭圆形、人字形、锯齿人字形、三角形、半月形和菱形产生了多种不同形状的针的谱，以研究稠针形状对皮肤穿孔的作用。
实施例4.具有有色钉与十字的阵列贴剂的加工
从透明的弹性体材料聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)构建具有一系列有色钉和十字的阵列贴剂，通过准分子激光在聚碳酸酯中加工两个模，其具有四个各为10mm×10mm的贴剂，其具有锥体圆形结构和十字型的母模特征。结构的间隔和深度有多种。从这些特征中浇铸透明和有色的PDMS。
使用DUPONT提供的标准PDMS进行最初的模塑试验。这是一种两组分配方，加入了10％的加速剂以使材料固化。在模塑之前将所述混合物置于真空腔室中以加速排气，以防止固化过程中产生气泡。图2显示所加工的PDMS十字形微针的俯视图，图3显示所加工的十字形微针的侧视图。图4、5和6显示根据所述方法制备的多种微针阵列。
在浇铸之前，将水基染色剂加入PDMS；加入更大量的染色剂增强染色，加入另外的固化加速剂，以补偿所加入水性染色剂的体积。
通过将其置于45℃烤箱中数小时来固化模塑材料，使所述材料硬化。对于有色材料固化速率明显变慢。
有些意外的，水性染色材料的脱模比未染色材料更成功。这可能是由于以下一些效应，例如固化加速剂的增加，浇铸在脱模过程中倾向于更有效地保留在针上的较厚部分，或者可能由于水性调节剂而对PDMS和聚碳酸酯之间的粘合产生了某种抑制。
实施例5.微针阵列的固化后修饰
通过实施例3的方法生产的微针可涂覆一层生物相容性导电聚合物，以改变所述微针的递送特性。因此为了协助递送某些类型的分子，可在脱模之后对固体聚合物微针应用聚苯胺涂层。导电聚合物可使用本领域已知的技术施加，包括电沉积。
在电沉积期间中(包括聚合)生物试剂(对于疫苗、药物递送等)可包含在导电聚合物中。所述导电聚合物可在一定条件下聚合(电沉积)，使电沉积聚合物的表面具有使生物试剂能够扩散进入周围环境(皮肤)、以使所述生物试剂发挥其功能的特征。
根据所需的应用，可应用许多不同厚度的涂层，可生产的范围在20nm到20μm。
在另一个实验中，聚苯胺和聚吡咯可在恒压或恒流条件下电化学共沉积在由导电材料制成的微针上。电聚合可通过改变施加的电势和单体的加料比来实施。聚苯胺-聚吡咯复合涂层的形成可通过红外谱中存在聚苯胺和聚吡咯的特征峰来确定。由聚苯胺和聚吡咯组成的复合涂层可在施加＜1.0V的电势下形成。聚吡咯优选在1.5V形成。
电沉积的方法之前已经描述过，包括Adeloju，S.B.和Shaw，S.J.(1993)“Polypyrrole-based potentiometric biosensor for urea”Analytica Cimica Actica，281，page 611-620；Adeloju S.B.和Lawal，A.(2005)Intern.J.Anal.Chem.85，page 771-780，基于它们作为传感器的应用。我们惊奇的发现，该技术可用于将蛋白质和肽掺入聚合物层，所述聚合物层用于递送作为治疗剂的蛋白质和肽，例如肽和蛋白质抗原(用于疫苗)、激素(红细胞生成素、甲状旁腺激素)和药物(胰岛素)。
实施例6.用于递送的纳米颗粒
可由金属(金银)轻金属、聚合物材料通过任何标准技术形成纳米颗粒(Halas等的美国专利No.6,908,496；Dutta等的美国专利No 6,906,339；Yadav的美国专利No 6,855,426；Cho等的美国专利No.6,893,493)。可对所述纳米颗粒的表面进行功能化，以锚定/固定(多聚化)用于改善免疫效果的生物试剂。
用于形成纳米颗粒的方法的其它非限制性实例包括：
Cao L，Zhu T和Liu Z(2005)“Formation mechanism ofnonspherical gold nanoparticles during seeding growth：role of anionadsorption and reduction rate.”Journal of Colloid Interface Science，July 11。
Bilati U，Alleman E 和Doelker E.(2005)“Poly(D，L-lactide-co-glycolide)protein-loaded nanoparticles prepared bythe double emulsion method-processing and formulation issues forenhanced trapment efficiency.”Journal of Microencapsulation，22(2)，205-214。
Rolland JP，Maynor BW，Euliss LE，Exner AE，Denison GM和Desimone JM(2005)“Direct fabrication and harvesting ofmonodisperse，shape specific nanobiomaterials.”Journal of theAmerican Chemical Society，127(28)，10096-100。
所述生物活性剂可固定在纳米颗粒的表面或者在加工过程中整体掺入纳米颗粒内。递送剂也可直接制造，或者天然地以纳米颗粒形式存在。
使用超临界流体技术使生物活性剂胰岛素和卵清蛋白形成纳米颗粒的结构，以产生尺寸为50-300nm的纳米颗粒。胰岛素纳米颗粒悬浮在溶剂(乙醇)中并结合到微针的表面。与微针结合的胰岛素和卵清蛋白分别被递送通过角质层，可以测量对胰岛素递送的应答。
红细胞生成素是一种胎儿期的肝脏中和成人肾脏中产生的糖蛋白激素，参与红系祖细胞向红细胞的成熟。一些人类病症和癌症治疗导致低水平的循环红细胞，因此需要施用红细胞生成素。可使用超临界流体技术使红细胞生成素形成纳米结构，并与微针结合以通过微针阵列递送，并可通过对小鼠中红细胞数的生理效应检测递送效果(包括流式细胞术)。
实施例7.用于在阵列贴剂微针中形成纳米孔的纳米颗粒
在加工过程中，可通过用纳米颗粒涂布微针模具来使聚合物微针阵列的表面形成纳米结构，所述纳米颗粒可选择性地移去。然后可浇铸、硬化、脱模所述微针，以产生带有嵌入其表面的纳米颗粒的微针。
然后可移去所嵌入的纳米颗粒，例如通过溶解或浸出(leeching)技术实现，以得到在其表面具有纳米尺寸孔或洞的微针。然后递送剂分子或纳米颗粒可通过非共价相互作用或共价键与引入的孔相联合。参考图7中所示的工艺，该方法包括以下步骤：
(i)在贴剂制造过程中将可溶“模板”纳米颗粒掺入微针；
(ii)使用溶剂移去模板纳米颗粒，在微针表面留下凹陷，然后将纳米结构的试剂加入到溶液中；
(iii)纳米结构的试剂进入针结构的凹陷中，以形成带有与微针相联合的纳米结构试剂的微针。
或者，模塑微针可使用溶剂、化学试剂、电化学或物理处理进行化学处理，以诱导表面洞和/或纳米孔的形成。
实施例8.用导电聚合物制成的微针
可通过在施加电势下微针阵列模具中所含有单体溶液的电聚合来制备聚苯胺微针阵列。可通过增重分析和红外光谱对电聚合的进程进行监测。
所述纳米颗粒可在聚合之前加入到单体溶液中，以形成带有整体掺入针中的递送分子的微针阵列，或者所述纳米颗粒可通过脱模后步骤与微针表面相联合。
实施例9.在微针阵列上涂敷量子点涂层
为证明载有带纳米颗粒的贴剂的效力，用量子点涂覆一系列微针阵列。量子点是半导体晶体，通常直径在1和10nm之间，并且具有处于单分子和整体材料(bulk material)之间的独特性质。在外部电磁发射源的影响下，量子点可发出荧光，因此可使用便利的光学技术精确测定其位置。
在PLGA(聚-DL-乳酸乙醇酸，直径0.8cm，边缘2mm)中构建带有锥形(bullet)和十字形针的圆形微针阵列贴剂。通过将100μL的CdSe/ZnS量子点(200 picoMolar，Invitrogen QtrackerTM 655nm)置于微针的顶端并风干来用量子点涂覆所述贴剂。使用共聚焦显微镜检查所述阵列的荧光。
证明了所述阵列在锥形和十字形针上都有红色荧光，表明为量子点所涂覆。如图7中所示，显示覆盖在所述针的顶端并向下侧朝底部延伸。证明了十字形针具有会合度更高的量子点覆盖，如图8所示。
淋巴细胞对量子点的摄入可通过对培养细胞进行的体外研究和对无毛小鼠模型进行的体内研究来进行观察。
实施例10.在微针阵列上涂敷胰岛素纳米颗粒
为证明贴剂携带纳米颗粒生物分子的效力，用纳米结构的胰岛素涂覆一系列微针阵列贴剂。可使用多种方法(包括超临界流体技术)使胰岛素形成纳米结构。胰岛素的颗粒大小平均为300nm。
通过将异戊醇中的100μL纳米结构胰岛素(总计0.6单位胰岛素/贴剂)置于贴剂顶端并风干来对高密度十字形和针形的圆形PLGA贴剂涂覆纳米结构胰岛素。然后使用场发射枪扫描电子显微镜(Field Emission Gun Scanning Electron Microscope，FEG-SEM)检测所述贴剂中是否存在胰岛素，如图9和10所示。
证明了所述贴剂在微针顶表面和下部针的侧缘都存在纳米颗粒胰岛素。十字形微针上的胰岛素纳米颗粒的密度要低得多，这是由于相比于锥形，十字形具有更大的表面积。
实施例11.皮肤穿透和量子点递送的证明
通过将100μL的CdSe/ZnS量子点(200 picoMolar，InvitrogenQtrackerTM 655nm)置于微针的顶端并风干来用量子点涂覆圆形贴剂。所述贴剂通过手动按压施用到无毛小鼠的侧后背部。去除贴剂并剪下皮肤，使用共聚焦显微镜检测荧光，如图11所示。
证明了所述皮肤在角质层表面上有红色荧光，表明沉积了所述阵列基部存在的量子点。对表皮更深入的共聚焦成像显示锥形的红色荧光，证明微针穿透了总计约60μm，如图12中所示。此实验最终证明，所述微针阵列可用于递送纳米颗粒穿过表皮的角质层。
实施例12.使用微阵列贴剂递送纳米结构胰岛素
制备胰岛素纳米颗粒
使用超临界流体法使胰岛素形成纳米结构。获得平均尺寸300nm的颗粒。将胰岛素悬浮在多种溶剂中，包括异丙醇、异戊醇、乙醇、甲醇或阵列上的其它覆层。
为了涂覆微阵列，将胰岛素纳米颗粒以终浓度120U/ml(4.32mg/ml)悬浮于溶剂中，超声处理60秒以确保完全分散在悬液中。接着将所述悬液应用于每个微阵列(50μl中6U)，并使之风干。
对于对照实验中的皮下递送，用于涂覆微阵列的溶液以1∶300在常规盐溶液中稀释(终浓度0.4U/ml)。
血糖实验
使用戊巴比妥(60mg/kg，腹膜内注射)麻醉无毛小鼠。通过尾部切口获得血样，并使用商品血糖仪(OptimumTM XceedTM；AbbotDiagnostics)测量血糖。获得两个连续读数之后，按照指示处理小鼠，在实验剩余时间里每20分钟记录一次血糖。使用阳性对照(胰岛素悬液，1U/kg，皮下注射)、载有胰岛素的微阵列(每个小鼠两个贴剂，6U/贴)或者阴性对照(直接应用于皮肤而没有采用任何微阵列的12U胰岛素)处理小鼠。小鼠中血糖水平的变化可显示出通过微阵列贴剂进行的胰岛素施用。
本说明书中所包含的任何对文献、作用、材料、装置、文章等的讨论仅仅是出于为本发明提供上下文的目的。不应认为由于其在本申请每个权利要求的优先权日之前就已经存在，而承认它们中的任何或全部构成现有技术基础的一部分，或者是本发明相关领域的一般性常识。
本领域技术人员会理解，可如具体实施方案中所示对本发明作出多种改变和/或改良，而不背离如广义描述的本发明精神或范围。因此，这些实施方案在所有方面中均认为是举例性而非限制性。

Claims (73)

1.一种适于递送至少一个纳米颗粒的装置，其包含
带有至少一个纳米颗粒的微针，所述纳米颗粒与微针的至少一部分表面和/或至少一部分结构材料相联合。
2.根据权利要求1的装置，其中所述装置具有至少两个微针。
3.根据权利要求2的装置，其中所述微针可以排列成非图样形式、阵列或其它这样的构型。
4.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒与所述微针外表面的至少一部分相联合。
5.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒与所述微针表面上的孔相联合。
6.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒与所述微针的至少一部分结构材料相联合。
7.根据权利要求1的装置，其中所述纳米颗粒与所述微针的所有结构材料相联合。
8.根据权利要求6的装置，其中所述纳米颗粒与所述微针的结构材料中的内部孔相联合。
9.根据前述任一权利要求的装置，其中所述联合包括非共价相互作用，其选自包含以下的集合中的任何一种或多种：离子键、疏水相互作用、氢键、范德华力或偶极-偶极键。
10.根据权利要求1-8中任一权利要求的装置，其中所述联合是通过与所述微针上的官能团形成的共价键。
11.根据权利要求10的装置，其中所述官能团选自包括下列的集合：COOR、CONR2、NH2、SH和OH，其中R包括H、有机或无机链。
12.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针由多孔或非孔材料加工而成，所述材料选自包括下列的集合：金属、天然或合成聚合物、玻璃、陶瓷或者其中两种或更多种的组合。
13.根据权利要求10的装置，其中所述微针由聚合物加工而成，所述聚合物选自包括下列的集合：聚乙醇酸/聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酯戊酯、聚原酸酯和聚氧乙烯/聚对苯二酸丁二醇酯、聚氨酯、硅氧烷聚合物和聚对苯二酸乙二醇酯、聚胺加硫酸葡聚糖三层、高分子量聚-L-乳酸、纤维蛋白、甲基丙烯酸甲酯(MMA)(疏水，70mol％)和甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)(亲水，30mol％)、弹性聚(酯-酰胺)(co-PEA)聚合物、聚醚醚酮(Peek-Optima)、生物相容性热塑性聚合物、导电聚合物、聚苯乙烯或者其中两种或更多种的组合。
14.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针在微针的至少一部分表面上包含导电材料层或覆层。
15.根据权利要求14的装置，其中所述导电材料选自包括下列的集合：导电聚合物；导电复合材料；掺杂聚合物，导电金属材料或者其中两种或更多种的组合。
16.根据权利要求15的装置，其中所述导电聚合物选自包括下列的取代或非取代聚合物：聚苯胺；聚吡咯；聚硅氧烷；聚(3，4-乙撑二氧噻吩)；掺杂碳纳米管的聚合物；掺杂金属纳米颗粒的聚合物，或者其中两种或更多种的组合。
17.根据权利要求14-16中任一项的装置，其中所述层或覆层的厚度在约20nm到约20μm之间。
18.根据权利要求14-17中任一项的装置，其中所述导电材料通过电沉积在所述微针上形成层或覆层。
19.根据权利要求14-18中任一项的装置，其中所述导电材料中含有至少一个纳米颗粒。
20.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒被递送到生物体，并且所述微针由生物相容性材料加工而成。
21.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针不可生物降解。
22.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针或每个微针是实心的。
23.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒是活性剂。
24.根据前述任一权利要求的装置，其中所述纳米颗粒是载体。
25.根据权利要求24的装置，其中所述纳米颗粒与活性剂相联合。
26.根据权利要求25的装置，其中所述活性剂通过共价或非共价键与所述纳米颗粒相联合。
27.根据权利要求25或26的装置，其中所述纳米颗粒封装所述活性剂。
28.根据权利要求25或26的装置，其中所述活性剂掺入所述纳米颗粒中。
29.根据权利要求26-29中任一项的装置，其中所述纳米颗粒由选自下组中的材料加工而成，所述组包括：金属、半导体、无机或有机聚合物、磁性胶体材料、或者其中两种或更多种的组合。
30.根据权利要求29的装置，其中所述金属选自包括下列的集合：金、银、镍、铜、钛、铂、钯及其氧化物或者其中两种或更多种的组合。
31.根据权利要求29的装置，其中所述聚合物选自包括下列的集合：导电聚合物；水凝胶；琼脂糖；聚乙醇酸/聚乳酸；聚己内酯；聚羟基丁酯戊酯；聚原酸酯；聚氧乙烯/聚对苯二酸丁二醇酯；聚氨酯；硅氧烷聚合物；聚对苯二酸乙二醇酯；聚胺加硫酸葡聚糖三层；高分子量聚-L-乳酸；纤维蛋白；甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)的共聚物；弹性聚(酯-酰胺)(co-PEA)聚合物；氰基丙烯酸正丁基酯；聚醚醚酮；(Peek-Optima)，聚苯乙烯或者其中两种或更多种的组合。
32.根据权利要求23-31的装置，其中所述活性剂是生物活性剂。
33.根据权利要求32的装置，其中所述生物活性剂是治疗剂和/或诊断剂。
34.根据权利要求33的装置，其中所述治疗剂选自包括下列的集合：肽、蛋白质、碳水化合物、核酸分子、寡核苷酸或者DNA或RNA片段、脂类、有机分子、生物活性无机分子或者其中两种或更多种的组合。
35.根据权利要求33的装置，其中所述治疗剂是疫苗。
36.根据权利要求35的装置，其中所述疫苗选自包括下列的集合：含有作为疫苗用于表达的核酸、寡核苷酸、基因的载体或者其中两种或更多种的组合。
37.根据权利要求35的装置，其中所述疫苗选自作为疾病疫苗的蛋白质或肽，所述疾病选自包括下列的集合：约内病、牛乳腺炎、脑膜炎球菌病或者其中两种或更多种的组合。
38.根据权利要求37的装置，其中所述疫苗包含约内病肽，所述肽选自包括下列的集合：
NVESQPGGQPNT        (SEQ ID No 1)；
QYTDHHSSLLGP        (SEQ ID No 2)；
LYRPSDSSLAGP        (SEQ ID No 3)；
和/或其变体。
39.根据权利要求37的装置，其中所述疫苗包含牛乳腺炎病肽，所述肽选自包括下列的集合：
MKKWFLILMLLGIFGCATQPSKVAAITGYDSDYYARYIDPDENKITFAINVDGF
VEGSNQEILIRGIHHVLTDQNQKIVTKAELLDAIRHQMVLLQLDYSYELVDFAP
DAQLLTQDRRLLFANQNFEESVSLEDTIQEYLLKGHVILRKRVEEPITHPTETAN
IEYKVQFATKDGEFHPLPIFVDYGEKHIGEKLTSDEFRKIAEEKLLQLYPDYMID
QKEYTIIKHNSLGQLPRYYSYQDHFSYEIQDRQRIMAKDPKSGKELGETQSIDN
VFEKYLITKKSYKP                        (SEQ ID No 4)；
ILIRGIHHVL                            (SEQ ID No 5)；
IRHQMVLLQL                            (SEQ ID No 6)；
和/或其变体。
40.根据权利要求33的装置，其中所述诊断剂是可检测剂。
41.根据权利要求40的装置，其中所述可检测剂用于测定中。
42.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针的外径在约1μm和约100μm之间。
43.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针的长度在约20μm和1mm之间。
44.根据权利要求43的装置，其中所述微针的长度在约20μm和250μm之间。
45.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针适于提供小于约100-150μm的插入深度。
46.根据前述任一权利要求的装置，其中所述微针尖端的形状可选自包括下列的集合：方形、圆形、椭圆形、十字形、三角形、人字形、锯齿人字形、半月形或菱形。
47.一种加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一个与微针至少一部分表面相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)用纳米颗粒涂敷微针阵列模具的至少一部分表面；
(ii)模塑所述微针；
其中脱模之后，所述纳米颗粒与所述微针的表面相联合。
48.一种加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一个与微针表面上的孔相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)在所述微针的至少一部分表面上诱导成孔；
(ii)将纳米颗粒与所述孔的至少一部分相联合。
49.根据权利要求48的方法，其中在微针表面上诱导成孔的步骤包括如下步骤：
(i)选择性浸出掺入微针表面的微米或纳米颗粒；
(ii)对微针表面进行物理、化学或电化学处理。
50.一种加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一个与微针结构材料的至少一部分相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
在纳米颗粒存在下模塑微针；
其中脱模之后，所述纳米颗粒与所述微针结构材料的至少一部分相联合。
51.一种加工用于递送纳米颗粒的装置的方法，所述装置包含微针阵列以及至少一种与微针外表面的至少一部分相联合的纳米颗粒，所述方法包括以下步骤：
(i)用官能团对微针外表面的至少一部分进行功能化；
(ii)将纳米颗粒与引入的官能团结合。
52.根据权利要求51的方法，其中所述功能化步骤选自包括下列的集合：氧化、还原、取代、交联、等离子、热处理或者其中两种或更多种的组合。
53.根据权利要求52的方法，其中所引入的官能团选自包括下列的集合：COOR、CONR2、NH2、SH和OH，其中R包括H或者有机或无机链。
54.根据权利要求47-53中任一项的方法，其还包括用导电材料涂敷微针的至少一部分的步骤。
55.根据权利要求54的方法，其中所述导电材料选自包括下列的集合：导电聚合物；导电复合材料；掺杂聚合物，导电金属材料或其复合材料。
56.根据权利要求55的方法，其中所述导电聚合物选自包括下列的取代或非取代聚合物：聚苯胺；聚吡咯；聚硅氧烷；聚(3，4-乙撑二氧噻吩)；掺杂金属纳米颗粒的聚合物；或者掺杂碳纳米管的聚合物。
57.根据权利要求54-56中任一项的方法，其中所述覆层的厚度在约20nm到约20μm之间。
58.根据权利要求55-57中任一项的方法，其中所述导电聚合物通过电沉积涂覆在所述微针上。
59.一种适于递送至少一种药剂的装置，所述装置包含由导电聚合物和/或导电聚合物复合材料加工而成的微针，所述微针具有与微针的至少一部分表面和/或微针的结构材料的至少一部分相联合的至少一种药剂。
60.根据权利要求59的装置，其中所述装置具有至少两个微针。
61.根据权利要求60的装置，其中所述微针排列成至少一个阵列。
62.根据权利要求59-61中任一项的装置，其中所述药剂与所述微针外表面的至少一部分相联合。
63.根据权利要求59-62中任一项的装置，其中所述药剂与所述微针表面上的孔相联合。
64.根据权利要求59-63中任一项的装置，其中所述药剂与所述微针结构材料的至少一部分相联合。
65.根据权利要求64的装置，其中所述药剂与所述微针结构材料中的内部孔相联合。
66.根据权利要求59-65中任一项的装置，其中所述联合包括共价或非共价键。
67.根据权利要求66的装置，其中所述联合是通过与所述微针上官能团之间的共价键。
68.根据权利要求67的装置，其中所述官能团选自包括下列的集合：COOR、CONR2、NH2、SH和OH，其中R包括H、有机或无机链。
69.根据权利要求49-68中任一项的装置，其中所述导电聚合物选自包括下列的取代或非取代聚合物：聚苯胺；聚吡咯；聚硅氧烷；聚(3，4-乙撑二氧噻吩)；掺杂碳纳米管的聚合物；掺杂金属纳米颗粒的聚合物，或者其中两种或更多种的组合。
70.根据权利要求49-68中任一项的装置，其中所述药剂选自包括生物活性剂、纳米颗粒的集合。
71.一种包含多个生物可降解纳米颗粒的微针，所述纳米颗粒是可除去的和/或可降解的纳米颗粒。
72.一种向受试者递送至少一个纳米颗粒的方法，所述方法包括以下步骤
使受试者的至少一个部位接触至少一个微针，所述微针与至少一种纳米颗粒相联合，其中至少一个纳米颗粒被递送给受试者。
73.根据权利要求72的方法，其中所述微针是根据权利要求1-45以及权利要求59-70中任一项所述的微针。
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