KR102284550B1 - 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법 - Google Patents

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히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

마이크로 니들 상에 코팅을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서, 생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜, 동결 건조 조성물을 얻는 공정 A 와, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하여, 코팅 조성물을 얻는 공정 B 와, 상기 코팅 조성물을 상기 마이크로 니들에 도포하고, 건조시키는 공정 C 를 포함하고, 상기 전구 조성물이 증점제를 추가로 함유하거나, 또는, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합할 때에 증점제를 추가하는, 방법.

Description

마이크로 니들 디바이스의 제조 방법
본 발명은, 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법에 관한 것이다.
마이크로 니들 디바이스는, 복수의 마이크로 니들을 구비하는 기판으로서, 당해 마이크로 니들의 선단 부근에, 생리 활성 물질을 함유하는 코팅층을 갖는다. 마이크로 니들 디바이스는, 마이크로 니들이 사용자의 피부에 접촉하도록 적용하는 외용 제제의 일종이며, 적용 후에 코팅층 중에 함유되는 생리 활성 물질이 피하 조직으로 확산됨으로써, 당해 생리 활성 물질의 약리 효과를 발휘한다.
마이크로 니들 디바이스는 통상적으로 마이크로 니들을 구비하는 기판을 준비하고, 마이크로 니들의 선단 부근에, 생리 활성 물질을 함유하는 코팅 조성물을 도포함으로써 제조된다 (예를 들어, 특허문헌 1).
그런데, 1 개의 마이크로 니들 디바이스에 도포되는 코팅 조성물의 양은 매우 적다. 그러나, 코팅 조성물 중의 용매의 양을 늘리면, 코팅층을 형성할 때에 마이크로 니들의 선단 부근에 유지되는 데에 충분한 점도를 확보할 수 없는 경우가 있다. 이와 같은 사정으로부터, 종래의 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법에서는, 필요량 이상의 양의 코팅 조성물을 조제하고, 잉여의 코팅 조성물을 폐기하는 방법이 채용되고 있다.
일본 공개특허공보 2013-177376호
코팅층은 사용자의 생체 내에 투여되는 것으로, 위생상의 관점에서 주사제 등과 마찬가지로, 코팅 조성물의 멸균 처리를 실시할 필요가 있다. 그 때문에, 종래의 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법에서는, 잉여의 코팅 조성물도 멸균 처리를 실시해야만 하여, 경제적인 부담이 있다.
한편, 조제되는 코팅 조성물의 양을 원하는 양까지 줄이기 위해서는, 생리 활성 물질을 보다 적은 양의 용매에 효율적으로 용해시킬 필요가 있다. 그러나, 미량이고 또한 고점도의 코팅 조성물을 균일하게 혼합하는 것은 매우 곤란하다.
그래서, 본 발명의 목적은, 효율적인 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 생리 활성 물질을 함유하는 조성물을 건조시켜 동결 건조 조성물을 조제하고, 얻어진 동결 건조 조성물을 용매와 혼합함으로써, 필요량의 코팅 조성물을 효율적으로 조제할 수 있다는 지견을 얻었다.
즉, 본 발명은, 마이크로 니들 상에 코팅층을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서, 생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜, 동결 건조 조성물을 얻는 공정 A 와, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하여, 코팅 조성물을 얻는 공정 B 와, 상기 코팅 조성물을 상기 마이크로 니들에 도포하고, 건조시키는 공정 C 를 포함하고, 상기 전구 조성물이 증점제를 추가로 함유하거나, 또는, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합할 때에 증점제를 추가하는, 방법을 제공한다.
생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜 얻어지는 동결 건조 조성물을 사용함으로써, 코팅 조성물을 조제할 때에 사용하는 제 2 용매량을 저감시킬 수 있다.
동결 건조 조성물의 벌크 체적이, 제 2 용매의 체적의 3 ∼ 110 배인 것이 바람직하다. 체적의 비율이 상기 범위임으로써, 고점도의 코팅 조성물이 얻어져, 마이크로 니들에 코팅할 때에, 원하는 두께로 제어하는 것이 가능하다.
코팅 조성물의 점도는 1000 ∼ 25000 cps 인 것이 바람직하다. 점도가 상기 범위임으로써, 마이크로 니들에 조성물을 코팅할 때에, 액 흘러내림을 최소한으로 그치게 할 수 있다.
동결 건조 조성물의 밀도가 6 ∼ 140 ㎎/㎖ 인 것이 바람직하다. 동결 건조 조성물의 밀도가 상기 범위이면, 제 2 용매와 혼합할 때에, 생리 활성 물질이 용해되기 쉬워, 보다 균일한 코팅 조성물을 얻는 것이 가능하다.
공정 B 에 있어서, 자전 공전 믹서를 사용하여, 동결 건조 조성물과 제 2 용매를 혼합하는 것이 바람직하다. 자전 공전 믹서를 사용하면, 보다 효율적으로 혼합할 수 있어, 얻어지는 코팅 조성물이 용기의 벽면에 부착되기 어렵다.
공정 C 는 침지 코팅인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 효율적으로 마이크로 니들 디바이스를 조제할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 의하면, 용매의 양이 미량이어도 효율적으로 생리 활성 물질을 용해시킬 수 있을 뿐만 아니라, 고점도의 코팅 조성물을 원하는 양에 따라 조제할 수 있어, 잉여인 코팅 조성물을 폐기할 필요가 없다.
도 1 은 마이크로 니들 디바이스의 일 실시형태를 나타내는 사시도이다.
도 2 는 도 1 에 있어서의 II-II 선 단면도이다.
이하, 도면을 참조하면서, 바람직한 실시형태를 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일 요소에는 동일 부호를 붙이고, 중복되는 설명을 생략한다. 또, 도면은 이해를 용이하게 하기 위해 일부를 과장하여 그리고 있고, 치수 비율은 설명한 것과는 반드시 일치하지 않는다.
마이크로 니들 디바이스에 대하여, 이하에 설명한다.
도 1 은, 마이크로 니들 디바이스의 일례를 나타내는 사시도이다. 도 1 에 나타내는 마이크로 니들 디바이스 (10) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 의 주면 상에 배치된 복수의 마이크로 니들 (4) 과, 마이크로 니들 (4) 상에 형성된 코팅층 (6) 을 구비한다. 코팅층 (6) 은, 생리 활성 물질 및 증점제를 함유한다. 본 명세서에 있어서는, 기판 (2) 상에 마이크로 니들 (4) 이 복수 형성된 구성을 마이크로 니들 어레이라고 한다. 마이크로 니들 어레이로는, 종래 알려진 마이크로 니들 어레이를 사용할 수 있다. 이하는, 마이크로 니들 어레이의 상세한 예이다.
기판 (2) 은, 마이크로 니들 (4) 을 지지하기 위한 토대이다. 기판 (2) 의 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 사각 형상 또는 원 형상이며, 또한, 평탄상 또는 곡면상이다. 기판 (2) 의 면적은, 0.5 ∼ 10 ㎠ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 ㎠, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3 ㎠ 이다. 이 기판 (2) 을 복수 개 연결함으로써 원하는 크기의 기판을 구성하도록 해도 된다.
마이크로 니들 (4) 은, 볼록상 구조물, 보다 구체적으로는, 넓은 의미에서의 바늘 형상, 또는 바늘 형상을 포함하는 구조물을 의미한다. 마이크로 니들 (4) 은, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상의 것에 한정되지 않고, 끝이 날카롭지 않은 형상의 것이어도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 형상은, 예를 들어, 사각추형 등의 다각추형 또는 원추형이다. 마이크로 니들 (4) 이 원추상 구조물인 경우에는, 그 기저에 있어서의 직경은 50 ∼ 200 ㎛ 정도인 것이 바람직하다. 마이크로 니들 (4) 은 미소 구조이며, 그 길이 (높이) (HM) 는, 바람직하게는 50 ∼ 600 ㎛ 이다. 마이크로 니들 (4) 의 길이 (HM) 를 50 ㎛ 이상으로 함으로써, 코팅층에 포함되는 생리 활성 물질의 투여가 보다 확실해진다. 또, 마이크로 니들 (4) 의 길이 (HM) 를 600 ㎛ 이하로 함으로써, 마이크로 니들 (4) 이 신경에 접촉하는 것을 회피하여, 통증을 일으킬 가능성을 감소시킴과 함께, 출혈의 가능성을 회피할 수 있게 된다. 또, 마이크로 니들 (4) 의 길이 (HM) 가 500 ㎛ 이하이면, 피 내에 들어가야 할 양의 생리 활성 물질을 효율적으로 투여할 수 있고, 기저막을 천공시키지 않고 투여하는 것도 가능하다. 마이크로 니들 (4) 의 길이 (HM) 는, 300 ∼ 500 ㎛ 인 것이 특히 바람직하다.
마이크로 니들 (4) 은, 예를 들어, 정방 격자상, 장방 격자상, 사방 (斜方) 격자상, 45°지그재그상, 60°지그재그상으로 배치된다. 코팅층 (6) 중의 생리 활성 물질을 효율적으로 피부 내에 도입하는 점에서, 기판 1 ㎠ 당의 마이크로 니들 (4) 의 개수는, 10 개 ∼ 10000 개여도 되고, 20 개 ∼ 5000 개가 바람직하고, 50 개 ∼ 500 개가 보다 바람직하다.
기판 (2) 또는 마이크로 니들 (4) 의 재질로는, 예를 들어, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속, 다당류 및 합성의 또는 천연의 수지 소재를 들 수 있다. 금속으로는, 스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리부텐, 크롬 및 코발트를 들 수 있다. 수지 소재로는, 폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리락트산-co-폴리글리콜리드, 풀루란, 카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리 무수물 등의 생분해성 폴리머나, 비분해성 폴리머인 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 폴리옥시메틸렌이 바람직하다. 또, 다당류인 히알루론산, 히알루론산나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린 또는 콘드로이틴황산 등도 바람직하다.
코팅층 (6) 은, 복수 존재하는 마이크로 니들 (4) 전부에 형성되어 있어도 되고, 일부의 마이크로 니들 (4) 에만 형성되어 있어도 된다. 코팅층 (6) 은, 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분에만 형성되어 있어도 되고, 마이크로 니들 (4) 전체를 덮도록 형성되어 있어도 된다. 코팅층 (6) 의 평균 두께는, 50 ㎛ 미만이어도 되고, 1 ㎛ ∼ 30 ㎛ 여도 된다.
기판 (2) 또는 마이크로 니들 (4) 의 제조 방법으로는, 실리콘 기판을 사용한 웨트 에칭 가공 또는 드라이 에칭 가공, 금속 혹은 수지를 사용한 정밀 기계 가공 (방전 가공, 레이저 가공, 다이싱 가공, 핫 엠보싱 가공, 사출 성형 가공 등), 기계 절삭 가공 등을 들 수 있다. 이들 가공법에 의해, 기판 (2) 과 마이크로 니들 (4) 은 일체로 성형된다. 마이크로 니들 (4) 을 중공으로 하는 방법으로는, 마이크로 니들 (4) 을 제작 후, 레이저 등으로 2 차 가공하는 방법을 들 수 있다.
도 2 는, 도 1 의 II-II 선을 따른 측면 단면도이다. 도 2 에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 의 주면 상에 형성된 마이크로 니들 (4) 과, 마이크로 니들 (4) 상에 형성된 코팅층 (6) 을 구비하고 있다. 마이크로 니들 상에 형성되어 있는 코팅층 (6) 은, 생리 활성 물질 및 증점제를 함유한다.
본 발명의 일 실시형태는, 마이크로 니들 상에 코팅층을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서, 생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜, 동결 건조 조성물을 얻는 공정 A 와, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하여, 코팅 조성물을 얻는 공정 B 와, 상기 코팅 조성물을 상기 마이크로 니들에 도포하고, 건조시키는 공정 C 를 포함하고, 상기 전구 조성물이 증점제를 추가로 함유하거나, 또는, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합할 때에 증점제를 추가하는, 방법이다.
본 실시형태의 공정 A 는, 생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜, 동결 건조 조성물을 얻는 공정이다.
본 명세서에 있어서의 생리 활성 물질은, 투여되는 대상에 대하여, 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 물질이다. 생리 활성 물질로는, 예를 들어, 펩티드, 단백질, DNA, RNA, 당, 핵산, 당 단백 등을 들 수 있다. 특히, 생리 활성 물질이 당 단백인 경우에는, 보다 효율적으로 코팅층을 형성할 수 있다.
생리 활성 물질의 구체예로는, 인터페론 α, 다발성 경화증을 위한 인터페론 β, 에리스로포이에틴, 폴리트로핀 β, 폴리트로핀 α, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모 성선자극 호르몬, 황체 형성 (leutinizing) 호르몬, 난포 자극 호르몬 (FSH), 살몬 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, LHRH (황체 호르몬 방출 호르몬), 인간 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬 (PTH), 필그라스팀, 헤파린, 저분자 헤파린, 소마트로핀, 인크레틴, GLP-1 아날로그 (예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 및 타스포글루타이드), 사독 (蛇毒) 펩티드 아날로그, γ 글로불린, 일본 뇌염 백신, 로타 바이러스 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥 경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 인플루엔자 백신, 유행성 이하선염 백신, 보툴리누스 백신, 헤르페스 바이러스 백신, 기타 DNA 백신, B 형 간염 백신, 일본 뇌염 백신을 들 수 있다.
제 1 용매는, 생리 활성 물질과 화학 반응을 일으키지 않고, 생리 활성 물질을 용해할 수 있는 것이면, 특별히 제한은 없다. 전구 조성물로부터 동결 건조 조성물을 조제할 때에, 제 1 용매를 건조시키는 관점에서, 비점이 150 ℃ 이하인 것이 바람직하고, 80 ∼ 120 ℃ 인 것이 보다 바람직하다. 비점이 120 ℃ 이하이면, 건조에 의해 제거하기 쉬워, 동결 건조 조성물의 조제가 보다 용이해진다. 또, 특히 생리 활성 물질이 단백질이나 핵산인 경우에는, 생리 활성 물질이 열분해를 일으키는 경우가 있다. 제 1 용매의 비점이 150 ℃ 이하이면, 건조시에 고온 또는 고감압도를 필요로 하지 않고, 생리 활성 물질의 분해도 억제하기 쉬워진다.
제 1 용매로는, 예를 들어, 물, 시클로헥산 및 아세트산을 들 수 있다.
전구 조성물에 포함되는 생리 활성 물질의 양은, 예를 들어, 전구 조성물 100 질량부에 대해 0.1 ∼ 30 질량부여도 되고, 0.2 ∼ 15 질량부인 것이 바람직하다. 또, 전구 조성물에 포함되는 제 1 용매의 양은, 전구 조성물 100 질량부에 대해 70 ∼ 99.9 질량부여도 되고, 80 ∼ 99.9 질량부인 것이 바람직하고, 90 ∼ 99.9 질량부인 것이 보다 바람직하다.
전구 조성물은, 생리 활성 물질 및 제 1 용매만으로 이루어져 있어도 되고, 증점제 또는 그 밖의 생리 불활성 성분을 추가로 함유해도 된다.
전구 조성물이 증점제를 함유하는 경우에는, 전구 조성물에 포함될 수 있는 증점제의 양은, 전구 조성물 100 질량부에 대해 0.1 ∼ 15 질량부여도 되고, 0.2 ∼ 10 질량부인 것이 바람직하고, 0.3 ∼ 5 질량부인 것이 보다 바람직하다.
증점제가 상온에서 고체의 화합물인 경우에는, 전구 조성물 중에 증점제를 첨가하는 것이 바람직하다. 전구 조성물에 증점제를 첨가함으로써, 동결 건조 조성물이 증점제를 포함하게 되어, 공정 B 에 있어서 증점제가 제 2 용매에 용해되기 쉬워진다. 또, 증점제가 동결 건조 조성물 전체에 분산되기 때문에, 코팅 조성물의 점도가 균일해지기 쉽다. 전구 조성물이 고체의 증점제를 함유하는 경우에는, 제 1 용매는 증점제를 용해할 수 있는 것인 것이 바람직하다. 그러한 제 1 용매로는, 예를 들어, 물, 시클로헥산 및 아세트산을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 상온은, 당업계에서 사용되는 상온의 정의와 동일하고, 통상적으로 15 ℃ ∼ 25 ℃ 를 의미한다.
고체의 증점제로는, 예를 들어, 염기성 아미노산 및 수용성 폴리머를 들 수 있다. 바람직한 염기성 아미노산은, 아르기닌, 히스티딘, 또는 리신이다. 바람직한 폴리머는, 콘드로이틴황산, 풀루란, 폴리비닐알코올, 덱스트란, 또는 폴리비닐피롤리돈이다.
증점제가 상온에서 액체의 화합물인 경우에는, 증점제의 양을 전구 조성물 100 질량부에 대해 0.3 ∼ 2 질량부로 하는 것이 바람직하다. 증점제의 양이 이와 같은 범위이면, 동결 건조 조성물의 성형성이 양호해진다. 전구 조성물이 액체의 증점제를 함유하는 경우에는, 제 1 용매는 증점제와의 상용성이 우수한 것인 것이 바람직하다.
액체의 증점제로는, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 락트산, 벤질알코올 및 부틸렌글리콜을 들 수 있다.
전구 조성물에 포함되는 생리 불활성 성분의 양은, 예를 들어, 전구 조성물 100 질량부에 대해 0.01 ∼ 5 질량부이다. 생리 불활성 성분으로는, 예를 들어, 기제, 안정화제, pH 조정제 및 그 밖의 성분 (혈중으로의 약물 이행을 촉진시키는 성분, 계면 활성제, 유지, 또는 무기물 등) 을 들 수 있다.
기제는, 코팅 조성물을 마이크로 니들에 유지하는 기능을 가짐으로써, 마이크로 니들에 도포하기 쉽게 하는 효과를 갖는다. 기제는, 예를 들어, 다당, 셀룰로오스 유도체, 생분해성 폴리에스테르, 생분해성 폴리아미노산, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 혹은 폴리비닐피롤리돈 등의 수용성의 고분자 또는 당, 당 알코올이다. 이들 기제는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 복수를 조합하여 사용해도 된다.
안정화제는, 각 성분의 산소 산화, 광 산화 등을 억제하여, 생리 활성 물질을 안정화시키는 작용을 갖는다. 안정화제로는, 예를 들어, L-시스테인, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아스코르브산, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 혹은 그 염, 또는 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT) 을 들 수 있다. 이들 안정화제는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 복수를 조합하여 사용해도 된다.
pH 조정제로는, 당업계에서 통상 사용될 수 있는 것을 사용할 수 있다. pH 조정제로는, 예를 들어, 무기산 혹은 유기산, 알칼리, 염, 아미노산 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 구체적인 pH 조정제는, 예를 들어, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산 등의 유기산；염산, 인산, 황산 등의 무기산；트로메타몰, 메글루민, 에탄올아민 등의 유기 염기；수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 무기 염기이다. 이들 pH 조정제는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 복수를 조합하여 사용해도 된다.
동결 건조 조성물은, 전구 조성물을 동결 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 동결 건조시킴으로써, 전구 조성물을 일단 동결시킨 후에, 제 1 용매를 승화시키기 때문에, 전구 조성물이 고온이 되는 것을 피할 수 있을 뿐만 아니라, 표면적이 보다 큰 스펀지상의 동결 건조 조성물을 조제할 수 있다. 동결 건조 조성물의 표면적이 크면, 공정 B 에 있어서 제 2 용매와의 접촉 면적이 커져, 동결 건조 조성물의 용해성이 더욱 향상된다.
본 명세서에 있어서의 동결 건조 조성물은, 단순히 건조 상태에 있는 괴상의 고체 조성물이 아니라, 동결 건조 조성물을 구성하는 각 성분이 결정 상태가 아닌 (비정질 상태인) 것이다.
동결 건조 조성물에 포함되는 생리 활성 물질의 양은, 동결 건조 조성물 100 질량부에 대해 1 ∼ 100 질량부인 것이 바람직하고, 5 ∼ 100 질량부인 것이 보다 바람직하다. 동결 건조 조성물이 증점제를 함유하는 경우에는, 동결 건조 조성물에 포함되는 증점제의 양은, 동결 건조 조성물 100 질량부에 대해 10 ∼ 80 질량부인 것이 바람직하고, 20 ∼ 70 질량부인 것이 보다 바람직하다.
동결 건조 조성물의 밀도는, 6 ∼ 140 ㎎/㎖ 인 것이 바람직하고, 7 ∼ 100 ㎎/㎖ 인 것이 보다 바람직하고, 8 ∼ 70 ㎎/㎖ 인 것이 특히 바람직하다. 동결 건조 조성물의 밀도가 6 ㎎/㎖ 미만이면, 동결 건조 조성물의 강도가 저하되어, 취급하기 어려워지는 경향이 있다. 동결 건조 조성물의 밀도가 140 ㎎/㎖ 를 초과하면, 동결 건조 조성물 중의 간극이 적어, 제 2 용매로의 용해성 및 용해 속도가 저하되는 경우가 있다.
본 실시형태의 공정 B 는, 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하여, 코팅 조성물을 얻는 공정이다.
동결 건조 조성물은, 상기 서술한 공정 A 에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 동결 건조 조성물은, 공정 B 에서 사용하기 전에 원하는 크기로 분쇄해도 된다.
제 2 용매는, 제 1 용매와 서로 동일해도 되고, 상이해도 된다. 제 2 용매로는, 예를 들어, 물, 글리세린, 프로필렌글리콜, 락트산, 벤질알코올, 부틸렌글리콜을 들 수 있다.
공정 B 에 있어서, 동결 건조 조성물의 벌크 체적이 제 2 용매의 체적의 3 ∼ 110 배가 되도록 혼합하는 것이 바람직하고, 5 ∼ 100 배가 되도록 혼합하는 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 100 배가 되도록 혼합하는 것이 특히 바람직하다. 동결 건조 조성물의 벌크 체적이 제 2 용매의 체적의 3 배 미만이면, 얻어지는 코팅 조성물의 점도가 저하되고, 마이크로 니들에 도포할 때에 액 흘러내림을 발생시키기 쉬워진다. 또, 마이크로 니들에 코팅층을 형성하는 데에 있어서, 코팅 조성물의 양이 잉여가 되기 쉬워진다. 한편, 동결 건조 조성물의 벌크 체적이 제 2 용매의 체적의 110 배를 초과하면, 생리 활성 물질이 용해되기 어려워진다.
동결 건조 조성물과 제 2 용매를 혼합할 때에, 증점제를 첨가해도 된다. 공정 B 에서 첨가할 수 있는 증점제는, 상기 공정 A 에서 정의한 증점제와 동일한 것을 사용할 수 있다. 증점제가 상온에서 액체의 화합물인 경우에는, 코팅 조성물의 조제시에 첨가하는 것이 바람직하다. 액체의 증점제를 코팅 조성물의 조제시에 첨가함으로써, 동결 건조 조성물의 성형성을 고려할 필요가 없고, 또 용이하게 제 2 용매에 혼화할 수 있다. 증점제가 상온에서 액체의 화합물인 경우에는, 제 2 용매는, 증점제와의 상용성이 우수한 것인 것이 바람직하다.
증점제는, 공정 A 에 있어서의 전구 조성물의 조제시, 공정 B 에 있어서의 코팅 조성물의 조제시, 또는 그 양방의 시점에서 첨가해도 된다. 예를 들어, 전구 조성물의 조제시에 고체의 증점제를 첨가하여 동결 건조 조성물을 조제한 후, 코팅 조성물의 조제시에 액체의 증점제를 첨가해도 된다.
코팅 조성물의 조제에 있어서, 동결 건조 조성물과 제 2 용매를 혼합 후, 교반기로 충분히 교반하는 것이 바람직하다. 교반기로는, 예를 들어, 볼텍스 믹서, 원심기, 진탕기, 교반 날개식 용해 장치, 3 축 유성 방식 믹서, 자전 공전 믹서를 들 수 있다. 바람직한 교반기는, 3 축 유성 방식 믹서 또는 자전 공전 믹서이고, 보다 바람직한 교반기는 자전 공전 믹서이다. 자전 공전 믹서란, 재료가 들어간 용기를 시계 방향으로 공전시킴과 동시에, 용기 자체를 반시계 방향으로 자전시키도록 동작하는 믹서이다. 3 축 유성 방식 믹서 또는 자전 공전 믹서로 교반하면, 동결 건조 조성물에 포함되는 생리 활성 물질이 제 2 용매에 용해되기 쉬워져, 보다 고점도이고 또한 적은 양의 코팅 조성물을 조제하기 쉽다.
코팅 조성물을 조제할 때, 감압하에서 교반하는 것이 바람직하다. 감압하에서 코팅 조성물을 혼합함으로써, 코팅 조성물 중의 기포를 없앨 수 있어, 마이크로 니들 디바이스의 코팅층에 결함 또는 공극을 발생시키기 어렵다. 코팅층에 결함 또는 공극이 있으면, 마이크로 니들 디바이스를 피부에 적용할 때에, 통증을 일으키는 경우가 있다. 코팅 조성물을 감압하에서 교반하는 경우, 그 압력은, 1 기압보다 작으면 된다.
코팅 조성물의 점도는, 동결 건조 조성물과 제 2 용매의 혼합비, 또는 증점제의 양에 의해 조정할 수 있다. 코팅 조성물의 점도가 1000 ∼ 25000 cps 가 되도록 조정하는 것이 바람직하고, 1500 ∼ 15000 cps 가 되도록 조정하는 것이 보다 바람직하다. 코팅 조성물의 점도가 1000 cps 미만이면, 마이크로 니들에 도포했을 때에 액 흘러내림을 일으키기 쉽다. 한편, 코팅 조성물의 점도가 25000 cps 를 초과하면, 코팅 조성물 중의 생리 활성 물질이 균일하게 분산되기 어려워진다.
본 실시형태의 공정 C 는, 코팅 조성물을 마이크로 니들에 도포하고, 건조시키는 공정이다.
공정 C 는, 마이크로 니들 1 개씩에 코팅 조성물을 도포해도 되고, 침지 코팅에 의해 한번에 코팅해도 된다. 침지 코팅을 실시하는 경우에는, 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들의 배치에 대응하도록, 패임부가 배치된 플레이트를 사용해도 된다. 플레이트에 배치된 패임부를 메우도록 코팅 조성물을 배치시킨 후, 마이크로 니들이 패임부에 끼이도록 마이크로 니들 어레이와 플레이트를 조합함으로써, 코팅할 수 있다. 침지 코팅에 의하면, 각 마이크로 니들 상의 코팅층의 두께가 균일해지기 쉬워, 마이크로 니들 디바이스 전체에 대하여, 생리 활성 물질이 균일하게 배치할 수 있다.
침지 코팅의 경우에는, 침지 후에 마이크로 니들 어레이와 코팅 조성물을 떼어 놓는 속도를 조절하는 것이 바람직하다. 떼어 놓는 속도는, 0.1 ∼ 200 ㎜/초인 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 100 ㎜/초인 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 10 ㎜/초인 것이 더욱 바람직하다. 떼어 놓는 속도가 0.1 ∼ 200 ㎜/초이면, 코팅층의 두께가 보다 균일해져, 마이크로 니들 어레이에 도포되는 코팅 조성물의 양이 일정해지기 쉽다. 떼어 놓는 속도를 조절하는 방법은, 예를 들어, 마이크로 니들 어레이 또는 코팅 조성물을 배치한 플레이트를, 모터 구동 장치 또는 베큠 장치에 의해 떼어 놓는 방법이다. 베큠 장치에 의해 떼어 놓는 경우에는, 감압도 및 마이크로 니들 어레이와 베큠 헤드의 거리를 적절히 변경함으로써 조절할 수 있다.
코팅 조성물을 마이크로 니들에 도포한 후, 제 2 용매를 건조시킴으로써, 마이크로 니들 상에 코팅층이 형성된다. 건조는, 제 2 용매를 제거할 수 있는 조건이면 된다. 바람직한 건조 조건은, 풍건이다. 풍건이면, 도포된 코팅 조성물의 점도가 저하되어, 액 흘러내림을 발생시킬 가능성이 보다 낮아진다.
실시예
시험예 1：용해성 시험 (1)
시험예 1 에서는, 생리 활성 물질로서 BSA (소 혈장 알부민), 증점제로서 풀루란을 사용하였다. 조제예 1 ∼ 4 에서는, 표 1 의 기재에 따라, 2 ㎖ 원심용 튜브에 BSA, 풀루란 및 물을 혼합하였다. 조제예 5 ∼ 8 에서는, 표 2 의 기재에 따라, 2 ㎖ 원심용 튜브에 BSA 및 풀루란을 물 1 ㎖ 에 용해시킨 후, 동결 건조기를 사용하여, 그 용액의 동결 건조를 실시하여, 동결 건조 조성물을 얻었다. 그 후, 얻어진 동결 건조 조성물을 물과 혼합하였다. 표 1 및 표 2 중, 수치는 특별히 기재하지 않는 한, 질량 (단위：㎎) 을 의미하고, 고형분 농도는 혼합물 전체에 대한 고형분 (BSA 및 풀루란) 의 농도 (단위：％) 를 의미한다.
Figure 112019082070540-pct00001
Figure 112019082070540-pct00002
얻어진 혼합물을, 자전 공전 믹서 (상품명：아와토리 렌타로 ARE500, 싱키사 제조) 를 사용하여, 60 분간 교반하였다. 교반 조건은, 공전 속도를 1500 rpm, 자전 속도를 47 rpm 으로 설정하였다. 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 불용물의 유무를 육안으로 확인하였다.
조제예 1 ∼ 4 의 혼합물에서는, 불용물이 관찰되었지만, 조제예 5 ∼ 8 의 혼합물에서는, 불용물이 관찰되지 않았다. 즉, 동결 건조 조성물을 형성한 후에 물에 용해시킴으로써, 생리 활성 물질 및 증점제의 용해성이 향상되었다.
시험예 2：용해성 시험 (2)
시험예 2 에서는, 생리 활성 물질로서 BSA (소 혈장 알부민), 증점제로서 풀루란을 사용하였다. 조제예 9 ∼ 14 에서는, 표 3 의 기재에 따라, 2 ㎖ 원심용 튜브에 BSA 및 풀루란을 물 1 ㎖ 에 용해시킨 후, 동결 건조기를 사용하여, 그 용액의 동결 건조를 실시하여, 동결 건조 조성물을 얻었다. 그 후, 얻어진 동결 건조 조성물을 물과 혼합하였다. 동결 건조 조성물은, BSA 및 풀루란의 양에 관계없이, 그 벌크 체적이 750 ㎕ 가 되도록 조제하였다. 표 3 중, 수치는 특별히 기재하지 않는 한, 질량 (단위：㎎) 을 의미한다. 체적비는, 동결 건조 조성물의 벌크 체적 (단위：㎕) 을 물의 체적 (단위：㎕) 으로 나눈 값이다.
Figure 112019082070540-pct00003
얻어진 혼합물을, 자전 공전 믹서 (상품명：아와토리 렌타로 ARE500, 싱키사 제조) 를 사용하여, 60 분간 교반하였다. 교반 조건은, 공전 속도를 1500 rpm, 자전 속도를 47 rpm 으로 설정하였다. 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 불용물의 유무를 육안으로 확인하였다.
조제예 9 ∼ 14 의 혼합물에서는, 모두 불용물이 관찰되지 않았다.
시험예 3：용해성 시험 (3)
조제예 15 및 16 에서는, 표 4 의 기재에 따라, 2 ㎖ 원심용 튜브에 생리 활성 물질을 물 10 ㎕ 에 용해시킨 후, 동결 건조기를 사용하여, 그 용액의 동결 건조를 실시하여, 동결 건조 조성물을 얻었다. 그 후, 얻어진 동결 건조 조성물에 증점제 B 및 물을 첨가하였다. 조제예 17 및 18 에서는, 표 4 의 기재에 따라, 2 ㎖ 원심용 튜브에 생리 활성 물질 및 증점제 A 를 물 10 ㎕ 에 용해시킨 후, 동결 건조기를 사용하여, 그 용액의 동결 건조를 실시하여, 동결 건조 조성물을 얻었다. 그 후, 얻어진 동결 건조 조성물에 물을 첨가하였다. 표 4 중, 수치는 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 각 성분의 함유율 (단위：질량％) 을 의미한다. 동결 건조 조성물의 벌크 체적은, 800 ㎕ 가 되도록 설정하였다.
Figure 112019082070540-pct00004
얻어진 혼합물을, 자전 공전 믹서 (상품명：아와토리 렌타로 ARE500, 싱키사 제조) 를 사용하여, 60 분간 교반하였다. 교반 조건은, 공전 속도를 1500 rpm, 자전 속도를 47 rpm 으로 설정하였다. 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 불용물의 유무를 육안으로 확인하였다.
조제예 15 ∼ 18 의 혼합물에서는, 모두 불용물이 관찰되지 않았다.
다음으로, 각 코팅 조성물의 점도를 미량 점도 측정기 (상품명：미량 샘플 점도계 VROC, RheoSense 사 제조) 를 사용하여 측정하였다. 조제예 15 ∼ 18 에서 얻어진 코팅 조성물의 점도는 각각, 3476 cps, 23974 cps, 4997 cps, 1266 cps 였다.
시험예 4：용해성 시험 (4)
조제예 19 에서는, 표 5 의 기재에 따라, 100 ㎖ 원심용 튜브에 생리 활성 물질 (인간 혈청 알부민) 450 ㎎ 을 물 90 ㎖ 에 용해시킨 후, 동결 건조기를 사용하여, 그 용액의 동결 건조를 실시하여, 동결 건조 조성물 (밀도：5 ㎎/㎖) 을 얻었다. 동결 건조 조성물의 벌크 체적은, 90 ㎖ 가 되도록 설정하였다. 얻어진 동결 건조 조성물에, 아르기닌 66 ㎎, 글리세린 529 ㎎ 및 시트르산 13 ㎎ 을 물 265 ㎎ 에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 표 5 중, 수치는 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 각 성분의 함유율 (단위：질량％) 을 의미한다.
Figure 112019082070540-pct00005
얻어진 혼합물을, 자전 공전 믹서 (상품명：아와토리 렌타로 ARE500, 싱키사 제조) 를 사용하여, 30 분간 교반하였다. 교반 조건은, 공전 속도를 2000 rpm, 자전 속도를 63 rpm 으로 설정하였다. 교반 후의 혼합물 (코팅 조성물) 에 있어서의 불용물의 유무를 육안으로 확인하였다.
조제예 19 의 혼합물에서는, 불용물이 관찰되지 않았다.
2 : 기판
4 : 마이크로 니들
6 : 코팅층
10 : 마이크로 니들 디바이스

Claims (6)

  1. 마이크로 니들 상에 코팅을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서,
    생리 활성 물질 및 제 1 용매를 함유하는 전구 조성물을 건조시켜, 동결 건조 조성물을 얻는 공정 A 와,
    상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하여, 코팅 조성물을 얻는 공정 B 와,
    상기 코팅 조성물을 상기 마이크로 니들에 도포하고, 건조시키는 공정 C 를 포함하고,
    상기 전구 조성물이 증점제를 추가로 함유하거나, 또는, 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합할 때에 증점제를 추가하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 동결 건조 조성물의 벌크 체적이, 제 2 용매의 체적의 3 ∼ 110 배인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 코팅 조성물의 점도가 1000 ∼ 25000 cps 인, 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 동결 건조 조성물의 밀도가 6 ∼ 140 ㎎/㎖ 인, 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 B 가, 자전 공전 믹서를 사용하여 상기 동결 건조 조성물 및 제 2 용매를 혼합하는 공정인, 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 C 가 침지 코팅인, 방법.
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