CN108601845B - 微针用涂敷液、微针涂敷物及微针矩阵 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在微针上涂敷药物时的最佳微针用涂敷液的组份。本发明的微针用涂敷液是以水溶性多糖类、单糖类及/或双糖类、表面活性剂为基剂的必要成份的水溶液，其特征在于，水溶性多糖类在基剂中的比率在2至60质量百分比之间，干燥后的涂敷物的硬度在10N以上。还可以含有水溶性多元醇，较佳地，基剂中的所述单糖类及/或双糖类在30至95质量百分比之间，所述表面活性剂在0.05至5质量百分比之间，且所述水溶性多元醇为10质量百分比以下。水溶性多糖类以羟丙基纤维素、玻尿酸或羧甲基纤维素为佳。

Description

微针用涂敷液、微针涂敷物及微针矩阵
技术领域
本发明与一种涂敷液以及一种涂敷物相关，所述涂敷液用来将药剂涂敷在微针上，而所述涂敷物是在微针尖端部干燥该涂敷液而成的。
背景技术
在药效成份经皮给药法中，皮肤角质层阻碍药物透过，因此简单地将药物成份涂敷于皮肤表面不能使药效成份充分透过。与涂敷法相比，用微小的针头、亦即微针在角质层穿孔的方法能显著提高药物成份的透过效率。微针矩阵便是在基板上集成众多此类微针而成的。此外还有一种便于使用的微针贴，其是在微针矩阵上设置粘接带或覆盖膜等制成的，其中前者用来使微针矩阵粘附于皮肤，后者则用来在使用前保持无菌状态。在这里，带是指在薄膜或布又或者纸上涂敷粘附剂而成者。
目前有两种在微针上保持药效成份的公知方法。一种方法是，事先在体内可溶解的微针原材料中混入药效成份，将该混合物固化成微针状作为含药效成份的微针。另一种方法是，在事先制造的微针上涂敷含药效成份的溶液，经干燥后用做附着有药效成份的微针。本发明申请与后一种方法相关，具体地，与将适当药效成份进行溶解以调配涂敷液的技术相关。
涂敷液是指涂敷到微针上的溶液，而涂敷物则是指涂敷并干燥后附着于微针成为微针的一部分的物质。
目前已知关于在兼用做电极的微针上涂敷药效成份(专利文献1)、及在金属制的微针上涂敷药效成份(专利文献2)的报告。并且已经公开了关于在微针上定量涂敷药效成份的装置(专利文献3)。然而，在这些涂敷药效成份诸多努力中，采用涂敷方法难以保持药效成份定量，而且当将涂敷有药效成份的微针刺入皮肤时存在药效成份被剥落的问题。鉴于上述现实，目前已经公开了在药效成份溶液中溶解与微针相同原材料的水溶性高分子，使涂敷的药效成份与微针成为一体以尝试提高剥落难度的报告(专利文献4)。
通常，作为微针原材料，以在体内溶解消失的无害水溶性或者生物降解性高分子为佳。已经公开了适合在以聚乳酸(生物降解性高分子)为原材料的微针上涂敷药效成份时的较佳药效成份溶液组份的研究(专利文献5)，但是尚未有关于将药效成份涂敷到微针尖端时的最佳涂敷液组份的研究。
参考文献
[专利文献]
[专利文献1]日本特表2002－535100号公报
[专利文献2]日本特表2004－538048号公报
[专利文献3]日本特再表WO08/139648号公报
[专利文献4]日本特开2011－224308号公报
[专利文献5]日本特再表WO10/143689号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题是，提供在微针上涂敷药效成份时的最佳微针用涂敷液的组份。
解决课题的手段
本发明的微针用涂敷液的特征在于，其是以水溶性多糖类、单糖类及/或双糖类、表面活性剂作为基剂的必要成份的水溶液，该水溶性多糖类在基剂中的比率在5至60质量百分比之间。
涂敷液中包含基剂和药效成份。基剂是指：涂敷液中的水溶性多糖类、单糖类及/或双糖类、表面活性剂、以及水溶性多元醇，底材中还包含除上述和药效成份外的辅助添加剂。另外，基剂中的一些成份有时也作为药效成份发挥作用。
涂敷液基本上以水作为溶剂，但在基剂及药效成份不沉淀的范围内也可以使用混合溶剂，所述混合溶剂中含有将乙醇、甲醇、丙酮等能够与水混和的有机溶剂。故，本说明书中的水溶液，除溶剂为水的情形外，还包括含有在基剂或药效成份不沉淀的范围内的有机溶剂的混合溶剂。
在本发明中，将涂敷液敷涂在微针尖端后干燥，将所取得的尖端涂敷有药效成份的微针进行经皮给药。此时，如果涂敷物太柔软则在经皮给药时发生涂敷物局部或全部被剥落后附着到角质层的现象。故涂敷物必须具有在经皮给药时不会在角质层被剥落而能够通过角质层所需要的硬度。
涂敷物由基剂和药效成份所组成。
基剂中的水溶性多糖类在干燥后形成坚韧的皮膜以提高机械强度。故为了封闭药效成份形成硬涂敷物，水溶性多糖类是必须的。
另外，水溶性多糖类溶解于水溶液后会使水溶液粘度上升，而在将微针尖端浸入涂敷液以使涂敷液附着微针尖端时，涂敷液的粘度和附着量之间存在重要的关系。如果涂敷液的粘度适当，则在微针尖端涂敷大量涂敷液。如果涂敷液的粘度低，将微针尖端部浸入涂敷液中不会涂敷足量的涂敷液。而如果涂敷液的粘性极高，则在微针上的附着性反而恶化导致涂敷量减少。通常基剂中的水溶性多糖类的比率以2至60质量百分比范围为佳。
市售的水溶性多糖类有各种不同分子量的商品。可以混合不同分子量的水溶性多糖类，使涂敷液的物理性质最优化。另外，在水溶性多糖类中添加例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性高分子对改善微针涂敷物的硬度也有效。如果进一步添加聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等的水溶性高分子，则基剂中水溶性多糖类和水溶性高分子的比率以2至60质量百分比为佳。
基剂中的单糖类及/或双糖类具有加快药效成份自涂敷物扩散到皮肤的效果。另外，其对涂敷液的粘度也有重要贡献。如果单糖类及/或双糖类在基剂中的比率低且水溶性多糖类的比率高，则涂敷物在皮肤中溶解的时间长，导致药效成份在皮肤内释放所需时间长，故不理想。所以，单糖类及/或双糖类在基剂中的比率以30至95质量百分比为佳。
基剂中的表面活性剂具有稳定药效成份的效果。通常蛋白质药物不太稳定。本发明发现，添加表面活性剂对于稳定药效成份(流感灭活疫苗抗原)极为有效。目前还不明确表面活性剂稳定蛋白质药物的机制，但我们推测，表面活性剂在溶液状态下包围蛋白质的周围，而该表面活性剂即使在水挥散的状态下仍然包围蛋白质进行保护，从而防止因蛋白质之间接触产生纠缠及凝集等所致。表面活性剂在基剂中的比率以0.05至5％质量百分比为佳。如果比率过低则表面活性剂的效果不彰，而如果比率过高则涂敷后的涂敷物变软，机械强度和硬度不够，刺入时容易被剥落。
基剂中的液状多元醇并非必要成份，其作用是通过使涂敷物可塑化使其变软以缩短微针的溶解时间。但如果液状多元醇的添加量过多则涂敷物太软，在插入皮肤时涂敷物在皮肤表面受到破坏从而妨碍药效成份被插入到皮肤内。液状多元醇在基剂中的含量以10质量百分比以下为佳。涂敷物的硬度方面，通过定量测量各种试样发现，其针对压缩的硬度需要在10N以上。
本发明的微针用涂敷液的多糖类可以较佳地使用羟丙基纤维素、玻尿酸、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、海藻酸或右旋糖酐等。
本发明的微针用涂敷液的单糖类可以较佳地使用葡萄糖，双糖类则可以较佳地使用蔗糖或海藻糖。
本发明的微针用涂敷液的表面活性剂可以较佳地使用聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(POP)或上述物质的混合物。另外，聚山梨酯是“聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯”的简称。
液状多元醇可以较佳地使用丙三醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘露醇、或分子量500以下的聚乙二醇，或上述物质的混合物。
涂敷液必须采用在涂敷液中药效成份稳定性卓越的物质。药效成份浓度低会只会降低药效，但浓度并没有下限。涂敷液中的完全不挥发成份(基剂+药效成份)以20至40％为佳。如果涂敷液中的完全不挥发成份在20％以下则对大量涂敷药效成份不利，但是如果超过40％，则因为粘度增大同样使涂敷量减少。
本说明书中的药效成份包括作用于皮肤或者透过皮肤产生某种有益作用的所有化合物。药效成份也可以不具有水溶性。也可以是在涂敷液中以悬浊状态分散的药效成份。
适合本发明目的的药效成份的例子有，生理活性肽类及其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原蛋白、细菌、病毒片断，或者由低分子化合物组成的药物中在形成微针后发挥上述特征的物质也能成为本发明的对象。上述生理活性肽类及其衍生物可举：降钙素、促肾上腺皮质激素、副甲状腺素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、生长激素、生长激素释放素、缓激肽、P物质、强啡肽、促甲状腺激素、催乳素、干扰素、白细胞介素、G－CSF、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、生长调节素、内皮素、以及上述物质的盐等。抗原蛋白可举：流感抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等。
因本发明的微针用涂敷液粘度过低或过高都可能使涂敷物量减少，故以100mPa·s至2500mPa·s左右为佳。
用涂敷法将涂敷液附着到微针尖端。涂敷后，以涂敷状态包装发货。所以，涂敷复合物中药效成份的保管稳定性极为重要。
涂敷物在刺入皮肤后必须在皮肤内溶解。如果溶解时间过长则患者负担大，故不理想。
本发明人等将在微针尖端部涂敷药剂的微针矩阵实际适用于动物，用胶带剥离法测量适用部皮肤的角质，发现部分药剂残留在皮肤角质层。因此，即使将药剂定量涂敷到微针尖端部，实际作为经皮吸收制剂使用时药剂会残留在角质层，故存在可能无法定量给药的问题。构成采用本发明微针用涂敷液的微针矩阵的微针，以具有以下形状为佳。
为了可靠地实现药物经皮吸收的目的，构成微针矩阵的微针的针长以350μm以上900μm以下为佳，以400至800μm更佳，以400至600μm尤其佳。
为了进一步容易刺入皮肤以及进一步减少残留在皮肤的药物量，针的尖端部顶点的直径以20μm以上100μm以下为佳，以30μm以上60μm以下为佳。
每根微针呈底面为圆的圆柱状或圆锥状，或者底面为椭圆的椭圆柱状或椭圆锥状。在表示椭圆尺寸时，将长径表示为直径，只要能形成椭圆，短径要尽可能比长径短。也可以在上述形状的微针上设梯差。
本发明的微针矩阵在针尖端部具有本发明的微针涂敷物。当微针的尖端朝上时，涂敷物的下端距离针的根部以大于200μm为佳。只要涂敷物的下端距离针的根部大于200μm，上端的高度可根据涂敷物的量任意设定。上端为微针的尖端，但更佳地，涂敷物未必需要涂到该尖端。典型地，涂敷部的长度为100μm以上800μm以下，而以150μm以上600μm以下为佳。
发明效果
本发明的微针用涂敷液在涂敷到微针时具有适当的粘度、适当的附着强度、适当的皮肤内溶解性，且药效成份的保管稳定性好。本微针用涂敷液最适合给药蛋白质系药物。
[附图说明]
[图1]图1是表示本实施例中使用的微针矩阵全图的显微镜照片。
具体实施方式
下面，根据实施例对本发明的实施方式进行说明。但本发明并非受实施例的内容的限定。
下面的实施例中采用了以聚乙醇酸为原材料的非水溶性微针矩阵(PGA－MN)和以玻尿酸为原材料的水溶性微针。在将药效成份涂敷到微针时，将微针尖端浸渍到涂敷液中，提起后进行5秒钟风干。反复进行5次浸渍和风干后，在干燥箱(室温下，湿度1至2％的环境)中干燥12小时后，作为试验用试样(干燥试样)。
实施例
在下面的实施例中，使用反复涂敷5次的微针矩阵进行5种测量，将结果整理在表1及表2中。针对涂敷物的量即涂敷量、涂敷物附着于微针的强度即附着强度、附着于微针矩阵的涂敷物刺入皮肤后在皮肤内的溶解时间、涂敷液的粘度、被涂敷的药效成份的稳定性以及涂敷物的硬度进行了测量。
下面说明表1及表2的试剂及其缩写。
多糖类使用了羟丙基纤维素(HPC－SSL(分子量4万)、(HPC－SL(分子量10万)、HPC－L(分子量14万)、HPC－M(分子量62万)，均为日本曹达(株式会社)生产)，羧甲基纤维素钠(CMC)(和光纯药(株式会社)试剂)，或者玻尿酸(FCH－80，分子量80万)，(FCH－200，分子量200万)(龟甲万生物化学(株式会社))。其他水溶性高分子使用了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(K－90，(株式会社)日本触媒)。
单糖类·双糖类使用了蔗糖(suc)或海藻糖(tre)。
多元醇使用了丙三醇(gly)或丙二醇(pg)、甘露醇(man)，表面活性剂则使用了聚山梨酯80(p80)或聚山梨酯20(p20)。
另外，在实施例1至10以及比较例1至5中，作为药效成份使用了流感抗原(大阪大学微生物病研究所制造)。在实施例14、15、16、17中使用了牛血清白蛋白(半井(株式会社))。
表1及表2中各试剂组份的数值单位为基剂中所占的质量百分比。药效成份的数值单位为以基剂为100质量份的质量份。基剂在涂敷液中的浓度调节为30％。故，例如在实施例1中，涂敷液中的完全不挥发成份的浓度为30+20.2×0.3＝36.3％。
(制备微针)
1.非水溶性微针矩阵
用聚乙醇酸并采用注射模塑成形法制备后，在实施例1至13、16、17，比较例1至4、6、7中使用。在直径10mm的圆形基板上配备480根针长400μm的微针。详细的制备方法参见专利5852280号的内容。
2.水溶性微针矩阵
用玻尿酸(FCH－80、FCH－200)、羧甲基纤维素并采用铸型成形法制备后，在实施例14、15、比较例5中使用。在直径10mm的圆形基板上配备280根针长800μm、针底部直径250μm、针间隔600μm的圆锥型微针。
(在微针尖端上涂敷基剂及药效成份)
将微针尖端浸渍到涂敷液中，0.1秒后提起并干燥5秒钟。反复进行5次该浸渍操作后进行干燥以制备尖端涂敷有药效成份的微针。
(评价法以及评价标准)
1.涂敷量(药效成份和基剂的总重量)
将浸渍前和浸渍后的微针矩阵进行干燥后，分别比较质量。从后者的质量减去前者的质量求得涂敷物的质量(mg)。当涂敷物的质量在1.0mg以上时记为◎、当0.5－1.0mg时记为○、而当0.5mg以下时则记为×。
2.附着强度
将经过涂敷干燥后的微针矩阵刺入PARAFILM(厚1mm)，拔出后观察微针的显微镜照片。用此方法了解药效成份在微针矩阵的附着强度。涂敷物未剥落时记为○，涂敷物被部分剥落时则记为×。
3.皮肤内溶解时间
将经过5次涂敷干燥后的微针矩阵对剃过毛的威斯特鼠(雄性，4周龄)的腹部给药，20分钟后或40分钟后取出。对取出的微针贴进行显微镜观察，确认微针上涂敷物的残留量。
在表1及表2的溶解时间栏中，如果涂敷到微针上的涂敷物在20分以内全部溶解则记为◎，20分以内未全部溶解但在40分以内全部溶解则记为○，而在40分钟后仍未全部溶解时则记为×。本试验中，在实施例14、15、比较例5中使用了由玻尿酸组成的微针，观察到不仅涂敷物而且微针均全部被溶解。
4.粘度
用音叉型振动式粘度计(SV－10，A&D(株式会社))测量了涂敷液的粘度。测量温度为25℃，试样量为10mL，测量时间为15秒。
在表1及表2的粘度栏中，当粘度在2500mPa·s以上时因粘度过高在制备溶液后难以涂敷，故记为×。当粘度为100至2500mPa·s时容易涂敷且涂敷量也足够，故记为○。粘度在100mPa·s以下时虽然容易涂敷但涂敷量少，故记为××。
5.药效成份稳定性试验
使用流感疫苗蛋白质作为药效成份的例子，进行了微针涂敷后的药效成份稳定性试验。考虑蛋白质的定量，使用了微量BCA蛋白定量试剂盒(thermofisher公司)。在微针矩阵上用水溶解0.5ml流感疫苗蛋白质，测量了流感疫苗蛋白质的质量。对于刚刚涂敷后的蛋白质质量以及在35℃下保管3个月后的蛋白质质量进行了比较。在实施例14、15、16、17中，针对牛血清白蛋白，用同样的蛋白定量法进行了评价。
在表1及表2的稳定性栏中，保管3个月后的量/刚刚制备后的量在0.9以上则记为○，如该比率在0.9以下则记为×。
6.涂敷物的硬度
制备厚1mm的涂敷物膜，在膜上用小型卓面试验机EZTestEZSX(岛津制作所(株式会社))用直径1.5mm的不锈钢圆柱棒垂直按压进行压迫。按压速度为0.5mm/min。在所取得的应力－变形曲线的直线部分计算斜率，求出陷入距离0.1mm下的压缩应力以将涂敷物硬度(单位N)定量化。
[表1]
微针涂敷液组份和测量结果
Figure BDA0001752182120000091
[表2]
微针涂敷液组份和测量结果
Figure BDA0001752182120000101
7.药剂在不同涂敷部位置的角质残留量
用(1)不同针高、(2)不同针涂敷部直径的涂敷FITC的PGA－MN进行实验，考察了FITC在角质上的残留量。
在PGA制造微针(以下PGA－MN)的针尖端涂敷了添加荧光色素FITC的涂敷液，用于进行老鼠适用实验。将涂敷FITC的PGA－MN适用于老鼠并取下后用胶带剥离取得角质，用溶剂以该胶带进行萃取后测量了荧光强度。
实验方法
1.试验材料
图1表示用于老鼠适用实验的PGA－MN的全图。在图1中，PGA－MN基板为长径14mm、短径12mm、厚1.0mm的椭圆形，其上部具有厚1.0mm、直径10mm的圆盘状平台部。针具有两段结构。表3表示用于实验的不同针高的两种PGA－MN的尺寸。
[表3]
针尺寸
Figure BDA0001752182120000102
用于涂敷的材料如下。
羟丙基纤维素(HPC－L)日本曹达株式会社生产。
Fluorescein－4－isothiocyanate株式会社同仁化学研究所生产。
2.涂敷PGA－MN制剂的方法
1)将用0.1mol/L的NaOH溶解的FITC和(HPC－L50％+SUC49％+p801％)的水溶液进行混合，调制了涂敷液。
2)将PGA－MN尖端浸渍到装进容器的涂敷液中，使针尖端附着涂敷液。
3)在干燥器中干燥1晚。
3.将PGA－MN制剂适用于老鼠
1)用剃须刀将Wistar/ST雄性老鼠8周龄的腹部剃毛，使其腹部朝上并固定手脚后用戊巴比妥钠进行麻醉。
2)将涂敷FITC的PGA－MN以针刺方式贴到腹部皮肤，用胶带压紧固定。
3)将贴上PGA－MN的老鼠放进固定器固定，使其不能动弹。
4)5分钟后或1小时后取出PGA－MN。
5)放置10分钟后将所适用皮肤的表面进行干燥。
4.胶带剥离法和萃取·测量方法
1)在适用了涂敷FITC的PGA－MN的皮肤上贴直径12mm的圆形的胶带后剥离。反复进行15次上述操作以取得皮肤表面的角质。
2)将15枚胶带分别以5枚为一组分组放入6wellplate，用1ml的0.01mol/L的NaOH水溶液进行萃取。
3)用同样方法对同批次的适用前涂敷FITC的PGA－MN进行萃取。
4)将萃取液放入96wellplate，在激励波长485nm、测量波长535nm下测量了荧光强度。测量装置使用了tecanJapan株式会社生产的读板仪SpectraFluor。
5)以适用前MN的荧光强度为100，算出15枚剥离角质的胶带萃取液的荧光强度的占比，作为角质上的残留量。
实验结果整理如下。
[表4]
涂敷FITC的PGA-MN的老鼠适用实验整理
Figure BDA0001752182120000121
5.考察
从实验结果得知，适用后角质上的残留量少的是(1)针的高度高，(2)涂敷部直径细的MN。如果600μmPGA-MN且涂敷部的直径在70μm以下，则角质上的残留量大约10％以下，故推测能够得到足以实用的微针制剂。

Claims (11)

1.一种由水溶液组成的微针用涂敷液，所述水溶液以水溶性多糖类、单糖类及/或双糖类、表面活性剂以及水溶性多元醇作为基剂的必要成份，所述涂敷液干燥后的涂敷物的硬度为10N以上，
基剂中的所述水溶性多糖类占2质量百分比至60质量百分比，所述单糖类及/或双糖类占30质量百分比至95质量百分比，所述表面活性剂占0.05质量百分比至5质量百分比，且所述水溶性多元醇占10质量百分比以下，
所述水溶性多糖类为选自由羟丙基纤维素、玻尿酸以及羧甲基纤维素所组成的组中的至少其中一种化合物，
所述单糖类为葡萄糖，所述双糖类为蔗糖或海藻糖，
所述表面活性剂为选自由聚山梨酯80、聚山梨酯20以及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所组成的组中的至少其中一种化合物，
所述水溶性多元醇为选自由丙三醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘露醇以及分子量500以下的聚乙二醇所组成的组中的至少其中一种化合物。
2.如权利要求1所述的微针用涂敷液，其特征在于，干燥后的涂敷物的硬度为12N～65N。
3.如权利要求1或2所述的微针用涂敷液，其特征在于，25℃时的溶液粘度在100mPa·s以上2500mPa·s以下。
4.如权利要求1或2所述的微针用涂敷液，其中，相对于100重量份的微针用涂敷液的基剂，最多含40重量份的药效成份。
5.如权利要求1或2所述的微针用涂敷液，基剂进一步包括聚乙烯吡咯烷酮。
6.如权利要求5所述的微针用涂敷液，其特征在于，基剂中的所述水溶性多糖类和聚乙烯吡咯烷酮的合计占2质量百分比至60质量百分比。
7.一种微针涂敷物，其是在微针上涂敷并干燥权利要求1至6中的任意一项所述的微针用涂敷液得到的。
8.如权利要求7所述的微针涂敷物，其具有如下的基剂的组份：水溶性多糖类2质量百分比至60质量百分比，单糖类及/或双糖类30质量百分比至95质量百分比，表面活性剂0.05质量百分比至5质量百分比且水溶性多元醇大于0质量百分比且为10质量百分比以下。
9.如权利要求7或8所述的微针涂敷物，其特征在于，所述水溶性多糖类为选自由羟丙基纤维素、玻尿酸以及羧甲基纤维素所组成的组中的至少其中一种化合物，
所述单糖类为葡萄糖，所述双糖类为蔗糖或海藻糖，
所述表面活性剂为选自由聚山梨酯80、聚山梨酯20以及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇所组成的组中的至少其中一种化合物，
所述水溶性多元醇为选自由丙三醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘露醇以及分子量500以下的聚乙二醇所组成的组中的至少其中一种化合物。
10.如权利要求7或8所述的微针涂敷物，其特征在于，基剂进一步包括聚乙烯吡咯烷酮，基剂中的水溶性多糖类和聚乙烯吡咯烷酮的总量为2质量百分比至60质量百分比。
11.一种微针矩阵，其特征在于，其针长在350μm以上900μm以下，针尖端部顶点的直径为20μm以上100μm以下，针尖端部具有权利要求7至10中的任意一项所述的微针涂敷物，该涂敷物下端距离针的根部200μm以上。
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