KR20150052092A - 약제 조성물이 도포된 마이크로 니들 어레이 - Google Patents

Abstract

약제를 정량적으로 정확하게 피부 내로 삽입할 수 있는 마이크로 니들 어레이를 제공한다. 약제와 첨가제를 함유하는 약제 조성물의 비커스 경도가 약 3 이상의 것을 마이크로 니들 어레이에 도포하는 것에 의해, 약제의 탈락을 회피할 수 있고, 마이크로 니들 어레이와 함께 확실하게 피부 내로 약제를 삽입할 수 있다는 것을 발견했다. 그 결과, 본 발명의 약제 조성물로 도포한 마이크로 니들 어레이는 저함량이라도 정량성이 높은 투약이 요구되는 분야, 예를 들면 백신 투여에 대한 적용이 가능하게 되어 마이크로 니들 어레이의 적용 범위가 확대되었다.

Description

약제 조성물이 도포된 마이크로 니들 어레이{MICRONEEDLE ARRAY COATED WITH DRUG COMPOSITION}

본 발명은 코팅된 마이크로 니들 어레이에 관한 것이다. 특히, 백신 등의 저함량의 약제를 피부내에 정확하게 삽입할 수 있는 마이크로 니들 어레이에 관한 것이다.

최근, 약제의 경피 투여방법의 하나로서, 마이크로 니들 어레이를 사용하는 방법이 활발하게 시도되게 되었다. 이에 따라, 약제를 마이크로 니들 어레이에 유지시키게 하기 위해서 여러 가지의 연구가 시도되고 있지만, 일반적으로는 약제를 용매에 용해해서 마이크로 니들 어레이에 도포하는 것이 이루어지고 있다. 그러나, 생분해성의 폴리락트산 수지(PLA)나 폴리글리콜산 수지(PGA)로부터 제작된 마이크로 니들 어레이에 약제용액(예를 들면, 수용액)을 도포하는 경우에는, 마이크로 니들 어레이 표면에 약제를 정착시키기 위해서 첨가제(고분자 점착성 부여제)의 존재가 불가결하다. 예를 들면, 특허문헌 1에서는 약제와 상용성을 가지는 다당류(풀루란 또는 하이드록시프로필셀룰로오스)를 코팅 담체로 하는 것이 보고되어 있다. 게다가, 특허문헌 2에는 PLA제의 마이크로 니들 어레이에 대해서, 약제를 담지시키기 위한 담체로서 풀루란이나 카복시비닐폴리머 등이 바람직하다고 보고되어 있다.

또, 특허문헌 3에서는 PLA제의 마이크로 니들 어레이에 난포자극 호르몬 등을 도포하기 위한 담체로서는 풀루란이나 수크로오스가 상용성(균일하게 뒤섞이는 성질)을 가져서 바람직하다고 보고되어 있다.

마이크로 니들 어레이의 도포를 위해 사용할 수 있는 담체(첨가제)의 구체예에 대해서는, 주사 수용액 제제와 동일한 안전성을 담보할 필요가 있기 때문에, 사용할 수 있는 첨가제는 상당히 한정되게 된다. 그 때문에 많은 예에서는 상기의 특허문헌 1∼3에 나타나 있는 바와 같은 다당류가 사용되고 있다. 또 사용하는 첨가제의 성질에 따라, 약액의 점도가 상위하기 때문에, 약제의 담지량이 다르다. 또, 도포회수를 거듭하면, 마이크로 니들 어레이의 니들 끝에 부착된 약제에 의해, 니들 끝이 둔화되어, 천자성이 불량해진다.

이와 같이, 첨가제의 선택을 적절하게 하는 것이, 마이크로 니들 어레이의 천자성을 유지하는 동시에, 저함량의 약제를 확실하게 피내로 주입하기 위해서 필요하게 되고 있다. 그러나, 마이크로 니들 어레이의 천자성을 유지하고, 백신과 같은 저함량의 약제를 효율적으로 피내로 삽입하는 것에 대해서는, 여러 가지 검토가 이루어지고 있지만, 아직 충분한 해결책은 발견되어 있지 않은 상황이다.

일본 재공표 2009-051147호 국제공개 2010/143689호 팸플릿 일본 재공표 2010-074239호

본원 발명은 마이크로 니들 어레이에 약제를 도포해도, 천자성이 저하되지 않고, 추가로 마이크로 니들 어레이의 천자 시에도, 도포된 코팅 약제가 제거되지 않고, 피내로 삽입할 수 있는 마이크로 니들 어레이를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 마이크로 니들 어레이에 도포하기 위한 코팅 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 지금까지, 천자성이 양호한 마이크로 니들 어레이(WO2012/057345 등을 참조)를 약제용액에 침지시켜서 건조시키고, 약제를 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들에 도포시키는 것을 검토했다(WO2012/057602를 참조). 약제를 마이크로 니들 어레이에 도포하고, 부착시키기 위해서는 약제만으로는 불충분해서, 약제용액에 일정한 점성을 제공하는 첨가제가 필요하다. 그러나, 마이크로 니들 어레이에 담지시키는 약제의 양이 증가하면, 그것에 맞추어서 첨가제의 양도 증가하기 때문에, 천자성이 양호한 마이크로 니들 어레이라고 해도 약제용액을 도포하면, 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들의 선단부가 둔화되거나, 마이크로 니들에 도포된 약제가 박리되는 현상도 발생했다.

그래서, 본 발명자들은 50∼250㎍/마이크로 니들(100개)의 범위의 도포량이라면, 마이크로 니들의 형상의 변화가 크지 않으므로, 마이크로 니들의 선단부의 둔화가 크지 않고, 마이크로 니들에 도포된 약제가 박리되기 어려울 것으로 생각했다. 이 도포량의 범위에서, 마이크로 니들 어레이로부터 탈락되기 어려운 약제 조성물의 검토를 실시했다. 그 결과, 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 조성물의 경도(비커스 경도)가 약 3 이상인 경우에, 마이크로 니들 어레이로부터 약제 조성물의 탈락이 적어지고, 양호하게 피부 내로 천자, 삽입된다는 것을 알아냈다. 즉, 본 발명자들은 비커스 경도를 지표로 해서 도포된 약제 조성물의 경도를 계측함으로써, 약제 조성물이 도포된 마이크로 니들 어레이의 천자성과 약제의 피부 내로의 삽입성을 평가할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

또, 본 발명자들은 첨가제가 동일하더라도 사용하는 약제의 종류에 따라서 도 1과 같이, 도포된 약제 조성물의 비커스 경도가 변화된다는 것을 알아냈다. 한편, 도 9에 나타나 있는 바와 같이, 약제가 동일하면(도 1의 OVA의 경우와 대비하면), 첨가제의 종류가 달라도, 도포된 약제 조성물의 비커스 경도는 그다지 영향을 받지 않고, 약제의 영향을 받기 쉽다는 것이 분명하게 되었다.

또, 비커스 경도에 의한 첨가제의 분류(접착제적 역할과 경도 부여제적 역할)가 가능하게 되었으므로, 이 분류에 의한 2종의 첨가제를 조합시키는 것에 의해, 소망하는 경도를 제작할 수 있다는 것을 알았다. 이에 따라 약제의 첨가에 의한 경도의 저하를 회복할 수 있게 되어, 약제 조성물의 비커스 경도를 약 3 이상으로 조절할 수 있게 되었다. 이러한 조절이 비커스 경도를 사용해서 가능하게 되었기 때문에, 약제의 여하에 관계 없이, 약물 조성물이 담지된 마이크로 니들 어레이의 천자성이 양호하게 유지될 수 있게 되어, 약제를 피부 내로 효율적으로 삽입할 수 있다는 것을 발견했다.

본 발명자들은 상기의 지견에 의거해서 본 발명을 완성했다.

본 발명의 요지는 아래와 같다.

(1) 약제와 첨가제를 함유하는 약제 조성물로 도포된 마이크로 니들 어레이로서,

도포ㆍ건조 후의 약제 조성물의 비커스 경도가 3 이상이고, 약제 조성물의 담지량이 50∼250㎍/(100개의 마이크로 니들당)인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(2) 상기 (1)에서, 상기 비커스 경도가 10 이상인 마이크로 니들 어레이.

(3) 상기 (1)에서, 상기 비커스 경도가 12이상인 마이크로 니들 어레이.

(4) 상기 (1)에서, 상기 첨가제가 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)이거나, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(5) 상기 (1)에서, 상기 첨가물이 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)와, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제의 혼합 첨가제인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(6) 상기 (4) 또는 (5)에서, 상기 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제가 카복시메틸셀룰로오스나트륨인 마이크로 니들 어레이.

(7) 상기 (1)에서, 상기 첨가제가 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제(접착제적인 첨가제)와 10 이상의 비커스 경도의 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)의 혼합 첨가제, 혹은 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제와 3∼10의 비커스 경도의 첨가제의 혼합 첨가제인 마이크로 니들 어레이.

(8) 상기 (7)에서, 상기 비커스 경도가 3보다 낮은 첨가제(접착제적인 첨가제)가 하이드록시프로필셀룰로오스, 솔비톨, 트레할로오스 중에서 하나 이상이 선택되는 마이크로 니들 어레이.

(9) 상기 (4) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 상기 비커스 경도가 10 이상인 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)가 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 중에서 하나 이상이 선택되는 마이크로 니들 어레이.

(10) 상기 (1)에서, 상기 첨가제가 당류 및 그 유도체, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 중에서 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(11) 상기 (10)에서, 상기 당류 및 그 유도체가 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 히알루론산, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 솔비톨, 풀루란, 덱스트란 중에서 하나 이상이 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에서, 상기 약제가 펩티드, 단백질, 핵산, RNA인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 상기 약제가 백신인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 상기 약제의 함량이 25w/w% 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 상기 혼합 첨가제로서, 접착제적인 첨가제가 혼합 첨가제전체의 5∼20w/w%인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

(16) 약제와 첨가제를 함유하는 약제 조성물의 용액을 마이크로 니들 어레이에 도포하고, 건조하는 것을 특징으로 하는 도포ㆍ건조 후의 약제 조성물의 담지량이 50∼250㎍/(100개의 마이크로 니들당)이고, 약제 조성물의 비커스 경도가 3 이상인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(17) 상기 (16)에서, 상기 비커스 경도가 10 이상인 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(18) 성가 (16)에서, 상기 비커스 경도가 12이상인 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(19) 상기 (16)에서, 상기 첨가제가 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)이거나, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(20) 상기 (16)에서, 상기 첨가물이 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)와, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제의 혼합 첨가제인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(21) 상기 (19) 또는 (20)에서, 상기3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제가 카복시메틸셀룰로오스나트륨인 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(22) 상기 (16)에서, 상기 첨가제가 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제(접착제적인 첨가제)와 비커스 경도가 10 이상인 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)의 혼합 첨가제, 혹은 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제와 3∼10의 비커스 경도의 첨가제의 혼합 첨가제인 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(23) 상기 (22)에서, 상기 비커스 경도가 3보다 낮은 첨가제(접착제적인 첨가제)가 하이드록시프로필셀룰로오스, 솔비톨, 트레할로오스 중에서 하나 이상이 선택되는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(24) 상기 (19) 내지 (23) 중 어느 하나에서, 상기 비커스 경도가 10 이상인 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)가 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 중에서 하나 이상이 선택되는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(25) 상기 (16)에서, 상기 첨가제가 당류 및 그 유도체, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 중에서 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(26) 상기 (25)에서, 상기 당류 및 그 유도체가 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 히알루론산, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 솔비톨, 풀루란, 덱스트란 중에서 하나 이상이 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(27) 상기 (16) 내지 (26) 중 어느 하나에서, 상기 용액이 수용액인 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(28) 상기 (16) 내지 (27) 중 어느 하나에서, 상기 건조가 30℃ 이하의 온도인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(29) 상기 (16) 내지 (28) 중 어느 하나에서, 상기 약제가 펩티드, 단백질, 핵산, RNA인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(30) 상기 (16) 내지 (29) 중 어느 하나에서, 상기 약제가 백신인 것을 특징으로 하는 약제 담지 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(31) 이하의 공정으로 이루어지는 소망의 비커스 경도를 가진 약제 조성물을 담지시킨 마이크로 니들 어레이의 제조방법으로써,

1) 경도 부여제적인 첨가제와 접착제적인 첨가제를 조합시키고, 접착제적인 첨가제가 20w/w% 이하의 혼합 첨가제의 용액을 제조하고,

2) 이 혼합 첨가제의 수용액에 전체량으로서 25w/w% 이하의 약제를 첨가하고, 약제 조성물의 수용액을 제작하고,

3) 상기 약제 조성물의 용액을 도포 건조시켜서 약제 조성물의 비커스 경도를 측정하고,

4) 상기 비커스 경도가 소망하는 경도라면, 그 약제 조성물 용액을 마이크로 니들 어레이에 도포하고, 건조하는, 것을 특징으로 하는 약제 조성물을 담지시킨 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(32) 상기 (31)에서, 상기 접착제적인 첨가제의 함량이 혼합 첨가제의 5∼20w/w%인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(33) 상기 (31) 또는 (32)에서, 상기 접착제적인 첨가제가 하이드록시프로필셀룰로오스, 트레할로오스, 솔비톨 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

(34) 상기 (31) 내지 (33) 중 어느 하나에서, 상기 경도 부여제적인 첨가제가 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 히알루론산, 젤라틴, 콜라겐, 덱스트란 중에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이의 제조방법.

본 발명의 약제 담지 마이크로 니들 어레이는 약제 조성물의 비커스 경도가 약 3 이상이고, 마이크로 니들 어레이 상에 약제 조성물을 견고하게 담지할 수 있다. 그 때문에 약제 조성물은 피부 천자 시의 마찰에 견딜 수 있어 마이크로 니들 어레이와 함께 피부 내로 정확하게 삽입된다. 이에 따라 약제를 정확하게 필요량의 약제를 피부 내로 주입할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 약제 조성물로 도포한 마이크로 니들 어레이는 저함량이라도 정량성이 높은 투약이 요구되는 분야, 예를 들면 백신투여에 대한 적용이 가능하게 되어 마이크로 니들 어레이의 적용범위를 확대할 수 있다.

또, 비커스 경도에 의한 첨가제의 분류(접착제적 역할과 경도 부여제적 역할)이 가능하게 되었으므로, 이 2종의 첨가제를 조합시키는 것에 의해, 소망하는 경도를 유지하고, 약제의 첨가에 의한 경도의 저하를 보정할 수 있게 되었다. 이와 같이, 약제의 종류에 관계 없이, 첨가제의 조합을 검토하는 것에 의해, 약제 조성물의 비커스 경도를 호적한 것으로 설정할 수 있게 되었다. 이에 따라 본 발명의 약제가 도포된 마이크로 니들 어레이에 대해서는 약제에 관계 없이, 항상 천자성을 양호하게 조정할 수 있게 되었다.

도 1은 약제 조성물의 비커스 경도가 약제의 종류와 첨가제의 조합에 의해서 영향을 받게 되는 것을 나타낸 도면이다. 저분자 화합물(염산 리도카인, 메토클로프라마이드)과 고분자 화합물의 난백 알부민(OVA, 분자량 약 4만5000)과의 사이에서, 비커스 경도의 변화는 크게 서로 다르다는 것이 나타나 있다. 또, 같은 저분자 화합물 사이에서도 메토클로프라마이드 쪽이 비커스 경도의 저하를 일으키기 쉽다는 것이 나타나 있다.
도 2는 본 발명(실시예 2)의 약제 조성물 중의 OVA함량과 비커스 경도(경도)의 상관관계를 나타내는 도면인다. OVA의 함량이 증가함에 따라, 비커스 경도가 상승하고, OVA자체의 비커스 경도에 수속(converge)한다는 것이 나타나 있다.
도 3은 본 발명(실시예 2)의 약제 조성물의 비커스 경도(경도)와 마이크로 니들 어레이의 천차율(puncture rate)의 상관관계를 나타내는 도면인다. 천자율(puncture rate)이 90% 이상이 되기 위해서는 비커스 경도가 3 이상이라면 좋다는 것이 나타나 있다.
도 4는 약제(염산 리도카인) 조성물의 비커스 경도가 약제와 각종 첨가제의 조합에 의해 영향을 받는 것을 나타낸 도면이다. PVP(K-90, K-30, K-25)와 카복시메틸셀룰로오스 Na(P-815c)와 비교하면, 카복시메틸셀룰로오스 Na쪽이 비커스 경도가 낮은 약제 조성물을 제작하기 쉬울 것으로 생각된다.
도 5는 본 발명의 약제 조성물을 도포한 마이크로 니들 어레이의 제조에 사용하는 장치의 개략도이다.
도 7은 본 발명(실시예 2)에서 수득된 약제 조성물을 담지한 마이크로 니들 어레이의 측면도(현미경 사진)이다.
도 7은 본 발명(실시예 5)에서 수득된 약제 조성물을 담지한 마이크로 니들 어레이의 측면도(현미경 사진)이다.
도 8은 실시예 5에서 수득된 데스모프레신 아세테이트 도포의 마이크로 니들 어레이를 사용해서, 랫트의 복부피부를 천자하고, 30분간 부착해서 마이크로 니들 어레이를 유치했다. 이 마이크로 니들 어레이의 부착투여에 의해, 도포된 데스모프레신 아세테이트의 99%가 피부 내로 투여되고 있다. 그 때의 랫트 혈중농도의 추이를 나타낸 것이 도 8이다. 이 혈중농도의 변화로부터 나타내는 바와 같이, 피부 내로 투여된 데스모프레신 아세테이트가 혈중에 신속하게 이행하고 있음이 나타나 있다.
도 9는 실시예 1의 표 1의 결과를 도시한 것이다. 약제로서 OVA를 사용하고, 약제의 함량에 의해서, 도포 건조 후의 약제 조성물의 비커스 경도가 첨가제의 종류에 따라, 어떻게 변화되는지를 검토했다. 또, 단순화하기 위해서, 약제와 첨가제의 2성분계에서의 비커스 경도를 측정했다.

(본 발명의 제1 형태)

본 발명의 제1 형태란 약제와 첨가제 등을 함유하는 약제 조성물로 피복된 마이크로 니들 어레이에 관한 발명이다.

본 발명의 「마이크로 니들 어레이」이란 높이가 300∼1000㎛의 마이크로 니들이 50∼200개/㎠ 설치되어 있는 마이크로 니들 어레이다. 마이크로 니들 어레이의 소재는 수지, 세라믹스, 금속 등으로 이루어지는 것을 사용할 수 있다. 게다가 열가소성 수지로 이루어지는 것을 사용하는 것이 좋고, 생분해성의 열가소성 수지로 이루어지는 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 그러한 것이라면, 용이하게 대량생산이 가능하며, 또, 사용시의 안전성을 더욱 담보할 수 있다고 생각되기 때문이다.

본 발명에 있어서, 약제가 도포되는 마이크로 니들 어레이의 부분은 가능한 한 선단부에 가까운 부분으로 하는 것이 바람직하지만, 최선단부의 첨예함을 손상하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 그러한 상태에서 도포를 실시하기 위해서는, 예를 들면, 약액을 충만시킨 홈에 마이크로 니들 어레이를 침지시키는 방법(WO2010/056702) 등을 채용할 수 있다. 침지시키는 깊이(마이크로 니들 어레이에 도포하는 거리)를 조절함으로써, 약제의 담지량 및 도포의 위치를 적당하게 조정할 수 있다. 예를 들면, 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들의 선단부로부터 400㎛의 범위까지를 도포할 수 있으면 바람직하다. 약제의 담지량이 소량으로 좋은 경우에는 선단부로부터 100㎛의 범위까지가 도포될 수도 있다.

또, 본 발명의 마이크로 니들 어레이는 공지의 제조방법을 준용해서 제조할 수 있다. 예를 들면, WO2012/057345 공보에 준해서 본 발명의 마이크로 니들 어레이를 제작할 수 있다.

본 발명의 「비커스 경도」란 일본공업규격(JIS B7225, Z2244)에 정해져 있는 것으로, 대면각이 136°의 다이아몬드 정사각추의 누름자를 시험편에 밀어 넣고, 압흔을 부여했을 때의 압입하중과 대각선길이로부터 산출된 표면적으로부터 산출되는 것을 의미한다. 또, 본 발명에서는 마이크로 비커스 시험기(Akashi Seisakusho, Ltd.의 MVK-G2500)를 사용해서 비커스 경도를 측정했다. 그 결과, 도 3에 나타나 있는 바와 같이, 약제 조성물의 비커스 경도가 약 3 이상인 경우에, 마이크로 니들 어레이의 약 90%에 있어서, 약제 조성물이 마이크로 니들 어레이로부터 탈락하지 않고, 피부 내로 삽입된다는 것이 나타났다. 또, 비커스 경도가 약 10 이상이면, 마이크로 니들 어레이의 약 95%에 있어서, 약제 조성물이 탈락하지 않고, 피부 내로 삽입할 수 있다. 또, 비커스 경도가 약 12 이상이 되면, 거의 약제 조성물이 마이크로 니들 어레이로부터 탈락하지 않고 피부로 삽입된다는 것을 알았다.

본 발명의 「약제」란 의약품으로서 사용되고, 그대로, 혹은 친수성의 용매 등을 첨가하고, 수용액으로 할 수 있는 약제라면 특별히 한정되는 것은 아니다. 특히, 저함량으로 약효를 나타내는 생리활성성분이 바람직하다. 예를 들면 펩티드, 단백질, 핵산, RNA 등이 생각된다. 예를 들면 데스모프레신, 인터페론, 에리트로포이에틴, 폴리트로핀, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모성선자극호르몬, 황체형성호르몬, 카르시트닌, 글루카곤, 인슐린, 인간 성장호르몬 등의 단백질을 들 수 있다. 또, 일본 뇌염 백신, 로타바이러스 백신, 디프테리아 백신, 백일해 백신, 폐렴쌍구균 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 헤르페스바이러스 백신 혹은 DNA 백신 등을 들 수 있다.

추가로, 약제가 저분자 화합물이라도 수용성이 높은 염기성 약물의 염산염, 카복시산이나 인산, 설폰산의 알칼리 금속염을 가지는 저분자 화합물을 사용할 수 있다. 특히 염기성 약물로서 수용성이 높으면 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 염산 리도카인, 염산 모르핀, 염산 메토클로프라미드 등을 들 수 있다. 또, 카복시산이나 인산, 설폰산의 알칼리 금속염을 가지는 저분자 화합물로서는 예를 들면 카복시산을 가지는 화합물로서 인도메타신이나 디클로페낙 등의 비스테로이드성 소염진통제, 예를 들면 백신 등의 올리고펩티드, 단백을 들 수 있다. 인산을 가지는 화합물로서는 예를 들면 핵산, 올리고뉴클레오타이드, RNA 등을 들 수 있다. 설폰산을 가지는 화합물로서는 예를 들면 카르바조크롬 설폰산 등을 들 수 있다.

약제의 함량은 약제별로 적당하게 설정된다. 예를 들면, 약제의 함량은 약제 조성물의 25w/w% 이하, 예를 들면, 1∼25w/w%, 1∼20w/w% 또는 1∼10w/w%일 수도 있다. 또, 약제의 함량은 예를 들면, 마이크로 니들 어레이의 100개의 마이크로 니들당 0.01∼10000㎍, 0.1∼1000㎍, 0.1∼100㎍ 또는 0.1∼10㎍일 수도 있다.

본 발명의 「첨가제」란 천연계 첨가제로서, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스계 첨가제, 예를 들면 알부민, 카세인, 젤라틴, 콜라겐 등의 단백질계 첨가제, 알긴산, 한천, 전분, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 히알루론산, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 솔비톨, 풀루란, 덱스트란 등의 당류 또는 그 유도체를 하나 이상 선택해서 사용할 수 있다. 또, 합성계 첨가제로서 예를 들면 폴리비닐알코올계 화합물, 폴리아크릴산계 화합물, 폴리글리콜산계 화합물, 폴리아미드계 화합물, 폴리에스테르계 화합물, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등의 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 첨가제는 생체와의 친화성이 높고, 또, 피부자극성 등이 적은 것이 바람직기 때문에, 천연계 첨가제의 사용이 특히 바람직하다. 천연계 첨가제 중에서 바람직한 것으로서는, 단백질계 첨가제로서는 예를 들면, 콜라겐, 젤라틴을 들 수 있다. 당류 및 그 유도체로서는 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 트레할로오스, 수크로오스, 락토오스, 과당, 갈락토오스, 만노스, 말토오스, 포도당, 만니톨, 풀루란을 들 수 있다. 더 바람직한 것으로서는 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 풀루란을 들 수 있다. 특히 바람직한 첨가제로서는 고분자량의 카복시메틸셀룰로오스나트륨과 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈에, 다른 당류 및 그 유도체를 첨가해서 복수의 첨가제의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 소망의 특성을 실현시키기 위해서, 첨가제의 조합, 및 약제와의 조합에 대해서, 비커스 경도를 지표로 하는 것에 의해서, 그 조합의 내용과 량비의 범위를 조정하고, 호적한 조성물을 제작할 수 있다. 예를 들면, 도 1과 도 4에 나타내는 바와 같이, 사용하는 약제와 첨가제의 종류의 조합에 의해, 약제 조성물의 비커스 경도가 크게 변화된다. 또, 고분자량도 수용성의 약제를 사용하면, 약제 조성물의 비커스 경도는 비교적 그 량비에 관계하지 않고 높게 유지되는 경향이 있기 때문에, 약제의 담지량을 올릴 수 있다. 또, 사용하는 약제가 같으면, 도 9에 나타내는 바와 같이, 첨가제의 종류에 관계 없이, 약제 조성물에 있어서는 거의 같은 비커스 경도의 변화를 나타내는 경향이 인정되었다. 또 복수의 첨가제를 조합시켜서, 약제 조성물의 비커스 경도를 조정할 수 있다는 것도 알아냈다.

또, 추가의 기준으로서는 약제의 분자량과 분배계수(logP)를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 고분자량이며, 또 수용성의 약제의 경우이라면, 분자량으로서 800보다도 크고, 더 바람직하게는 1000보다도 크고, 또, 그 분배계수가 -2.5보다도 작은 것은 소망하는 특성의 마이크로 니들 어레이를 제공하는데 있어서 바람직하게 사용할 수 있다. 예를 들면 저분자량이며, 또 수용성의 약제의 경우이라면, 분자량으로서 500보다 작은 것이라면, 분배계수에 관계없이 사용할 수 있다.

또, 첨가제의 조합을 조정하고, 소망의 비커스 경도를 가지는 약제 조성물을 제작하기 위해서는, 예를 들면, 약제 조성물의 수용액의 일부를 글래스판에 도포 건조해서 수득되는 약제 조성물에 대해서, 비커스 경도를 측정한다. 그 경도가 낮은 경우에는 경도를 올리기 위해서, 경도가 더 높은 첨가제를 추가해 조정할 수 있다. 예를 들면, 첨가제로서 콜라겐, 젤라틴 혹은 덱스트란 등 중에서 하나 이상의 첨가제를 첨가한다. 첨가제 첨가 후의 약제 조성물 수용액의 일부를 글래스판에 도포하고, 건조시켜서, 비커스 경도를 재차 측정한다. 이와 같이 비커스 경도를 측정하면서, 경도가 더 높은 첨가제의 첨가량을 조정하고, 소망하는 비커스 경도의 약제 조성물을 제작할 수 있다.

또, 본원 발명에서는 첨가제 자체의 비커스 경도를 측정하는 것에 의해, 첨가제의 역할이 2가지로 분류되는 것을 알아냈다. 즉, 약제 조성물을 마이크로 니들 어레이에 접착시키기 위한 접착제적인 역할을 하는 첨가제와, 약제 조성물에 경도를 부여하는 첨가제로 분류되는 것임을 알았다. 예를 들면, 점착제 자체의 비커스 경도가 3보다 낮을 경우에는 접착제적인 역할을 하는 첨가제이고, 비커스 경도가 3∼10인 경우에는 접착제와 경도 부여제의 양쪽의 역할을 하고, 비커스 경도가 10 이상인 경우에는 경도 부여제적인 역할을 하는 첨가제가 된다는 것을 알았다. 접착제적인 첨가제로서는 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로오스, 솔비톨, 트레할로오스를 들 수 있다. 경도 부여제적인 첨가제로서는 예를 들면 젤라틴, 덱스트란, PVP, 콜라겐, 히알루론산 등을 들 수 있다. 접착제와 경도 부여제적인 성질을 함께 구비하는 것과 같은 첨가제로서는 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa)을 들 수 있다. 따라서 이들 첨가제를 전술한 바와 같이 적시, 단독 또는 혼합해서 소망의 비커스 경도의 약제 조성물을 조정할 수 있다.

본 발명에서는 추가로 경도를 조정하기 위해서 다른 첨가제를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 경도를 저하시킬 필요가 있는 경우에는, 경도낮 더 낮은 첨가제(예를 들면 스테아린산 등)를 혼합할 수 있다. 또, 경도를 올리고 싶은 경우에는, 경도가 더 높은 첨가제를 혼합할 수 있다. 이상과 같이, 본 발명에서는 비커스 경도를 지표로 해서, 약제와 첨가제의 적절한 조합을 설계할 수 있다. 그 결과, 어떠한 종류의 약제라도 비커스 경도가 3 이상의 약제 조성물을 제작할 수 있고, 피부 내로 확실하게 약제를 삽입할 수 있는 마이크로 니들 어레이를 제작할 수 있다.

(본 발명의 제2 형태)

본 발명의 제2 형태란 약제와 첨가제 등을 함유하는 약제 조성물에서 피복된 마이크로 니들 어레이의 제조방법에 관한 발명이다. 특히, 비커스 경도를 지표로 해서, 경도 부여제적인 첨가제와 접착제적인 첨가제를 조합시키고, 혼합 첨가제를 제작하고, 추가로 약제나 산화방지제 등의 다른 첨가제를 첨가 혼합하고, 소망의 비커스 경도를 가지는 약제 조성물의 용액을 제작하고, 이것을 마이크로 니들 어레이에 도포하는 것이 본 발명의 제조방법이다. 요약하면, 본 발명은 비커스 경도를 지표로 해서, 약제 조성물의 경도를 제어하고, 천자성의 높은 약제가 담지된 마이크로 니들 어레이를 제조하는 방법이다.

본 발명의 「용액」이란 본 발명에서 사용하는 약제와 첨가제를 용해하는 것이라면 특별하게 한정은 없지만, 상온에서 휘발하기 쉬운 것이 바람직하다. 예를 들면, 물 또는 친수성 용매, 혹은 그것들의 혼합 용액을 들 수 있다. 친수성 용매로서는, 예를 들면 에틸알코올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, 게다가, 혼화할 수 있는 양의 유기용매, 예를 들면 에테르, THF 등의 에테르류, 예를 들면 에틸아세테이트 등의 에스테르류, 게다가, 그것들의 혼합 용매를 첨가할 수 있다. 바람직하게는 물이나, 물과 친수성 용매와의 혼합 용매를 들 수 있다. 또, 이것들의 용액에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 추가로 pH조절제, 항산화제, 방부제 등의 첨가물을 포함할 수도 있다. 이것들의 첨가제에는 시판하는 시약을 적당하게 목적에 따라 사용할 수 있다.

pH 조정제로서는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 푸마르산, 말산 등의 유기산과 그것들의 알칼리 금속염으로 이루어지는 완충제나 예를 들면, 인산 등의 무기산과 그것들의 알칼리 금속염의 완충제를 들 수 있다.

항산화제로서는 아스코르브산, BHT, 아황산 수소 나트륨, 아황산 나트륨, 에리소르빈산, 아세트산 토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 피로아황산 나트륨, 부틸하이드록시아니솔, 갈릭산 프로필등 을 들 수 있다.

방부제로서는 예를 들면 벤조산, 벤조산 나트륨, 소르빈, 소르브산 나트륨, 데하이드로아세트산 나트륨, 파라옥시벤조산, 파라옥시벤조산 나트륨, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필(프로필파라벤), 파라옥시벤조산 부틸, 파라옥시벤조산 이소프로필, 파라옥시벤조산 이소부틸, 프로피온산, 프로피온산 나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 「도포」란 상기의 코팅 조성물을 함유하는 용액에 마이크로 니들 어레이의 니들 끝을 침지시키는 방법으로 도포하는 것을 말한다. 도포방법은 공지의 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, WO2012/056702공보에 기재된 방법을 사용해서 실시할 수 있다.

또, 본 형태에서 사용하는 용어에서, 본 발명의 제1 형태와 공통되는 용어는 제1 형태와 같은 의미를 나타내는 것이다.

실시예

이하, 실시예를 나타내서 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 전혀 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) 도포된 약제 조성물의 경도의 평가

(1) 첨가제를 일정하게 해서, 경도에 대한 약제의 기여를 평가한다

이하의 약제 조성물의 수용액을 제작하고, 글래스판에 도포하고, 건조후의 약제 조성물의 경도(비커스 경도)를 마이크로 비커스 시험기(Akashi Seisakusho, Ltd.의 MVK-G2500)를 사용해서 측정했다.

a) 시제(약제 조성물의 수용액):

첨가제: 폴리비닐피롤리돈(PVP)K-90

약제: 리도카인(분배계수: 2.7), 메토클로프라마이드(분배계수: 2.0), 난백 알부민(OVA)

물: 약제농도가 0w/w%, 25w/w%, 50w/w%, 75w/w%, 100w/w%가 되도록 조정했다.

b) 결과:

각 약제 조성물의 비커스 경도를 측정하면, 도 1에 나타내는 결과가 수득되었다. 즉, 같은 첨가제를 사용해도 함유하는 약제의 종류와 함량에 따라서 약제 조성물의 경도는 크게 영향을 받는다는 것이 나타났다. 이것으로 첨가제와 약제의 조합만으로는 약제 조성물의 경도는 명확하게는 예측을 할 수 없고, 구체적으로 비커스 경도를 측정하지 않지 않고서는 소정의 경도를 담보 가능하지 않다는 것이 분명하게 되었다.

(2) 약제를 일정하게 해서, 경도에 대한 첨가제의 기여를 평가한다

약제를 난백 알부민(OVA)에 고정하고, 첨가제로서 솔비톨, 트레할로오스, 덱스트란, 하이드록시프로필셀룰로오스H(HPC-H), 카복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa), 젤라틴을 사용해서, 첨가제의 함량이 0w/w%, 25w/w%, 50w/w%, 75w/w%, 100w/w%의 약제 조성물을 제작하고, 상기 (1)과 동일하게 해서, 건조후의 약제 조성물의 비커스 경도를 측정했다. 그 결과를 첨가제 100%인 경우의 비커스 경도에 대해서, 비커스 경도가 딱딱해지는 순으로 늘어놓고, 이하의 표 1과 도 9에 나타낸다.

[주기]

-: 샘플의 경도가 부드러워, 적절한 경도의 측정이 곤란.

상기 표 1과 도 9에 나타내는 바와 같이, OVA의 함량이 0∼25w/w%의 범위에서는 약제 조성물의 비커스 경도가 그다지 변화되지 않는다는 것이 나타났다. 또, 도 1의 첨가제가 폴리비닐피롤리돈의 결과와 합쳐서 생각하면, 약제가 동일하면, 첨가제의 종류가 변화되어도, 약제의 함량이 0∼25w/w%의 범위에서는 약제 조성물의 비커스 경도가 첨가제 100%의 경우의 비커스 경도로부터 그다지 크게 변화되지 않는다는 것이 나타났다.

또, 이것들의 첨가제는 첨가제 100w/w%의 경우의 비커스 경도의 측정 결과로부터, 약제 조성물 중에서, 2종의 역할을 하고 있다는 것을 알았다. 즉, 약제 조성물을 마이크로 니들 어레이에 접착시키기 위한 접착제적인 역할을 하는 첨가제와, 약제 조성물에 경도를 부여하는 첨가제로 분류된다. 예를 들면, 첨가제자체의 비커스 경도가 3보다 낮은 경우에는 접착제적인 역할을 하는 첨가제이고, 비커스 경도가 3∼10의 경우에는 접착제와 경도 부여제의 양쪽의 역할을 하고, 비커스 경도가 10 이상의 경우에는 경도 부여제적인 역할을 하는 첨가제가 된다는 것을 알았다.

(3) 첨가제의 조합에 의한 경도변화를 평가한다

상기 (2)에서 첨가제가 2종류(접착제와 경도 부여제)의 용도로 구별됨을 알 수 있었기 때문에, 접착제적인 첨가제(예를 들면, 솔비톨, HPC-H, 트레할로오스)와 경도 부여제적인 첨가제(예를 들면, 젤라틴, 덱스트란)의 조합에 의한 약제 도포 조성물의 비커스 경도의 변화를 평가하기 위해서, 이하의 표 2와 표3의 조성에 의한 비커스 경도를 측정했다.

[주기]

-: 샘플의 경도가 부드러워, 적절한 경도의 측정이 곤란.

상기 표 2에 나타내는 바와 같이, 접착제적인 첨가제와 경도 부여제적인 첨가제를 조합시키면, 접착제적인 첨가제의 양이 20w/w%가 될 때까지는 혼합 첨가제의 비커스 경도는 크게 변화되지 않는다는 것이 밝혀졌다. 즉, 비커스 경도의 높은, 딱딱한 약제 조성물을 제작하는 경우에는 경도 부여제적인 첨가제를 주로 사용하고, 접착제적인 첨가제를 20w/w% 이하의 범위에서 첨가하면, 약제 조성물의 경도의 저하를 회피할 수 있고, 마이크로 니들 어레이의 도포용 조성물로서 바람직하다는 것이 나타났다.

또, 접착제적인 첨가제가 20∼40w/w%로 증가하면, 비커스 경도가 급격하게 저하된다는 (연화하는)것이 나타났다. 이것으로, 접착제적인 첨가제를 20∼40w/w%의 범위에서, 경도 부여제적인 첨가제에 첨가하면, 적당하게, 소망하는 경도의 혼합 첨가제를 제작할 수 있는 것임을 알았다.

또, 접착제적인 첨가제 상호간의 조합에서는 비커스 경도가 낮은 상태임이 나타났다.

(4) 경도 부여제적인 첨가제에 대한 약제 첨가량의 영향

상기 (1)에서는, 도 1에서 나타내는 바와 같이, 첨가제 PVP(비커스 경도 약 12)를 사용했을 경우, 저분자 화합물의 첨가량의 증가에 의해, 약제 조성물의 비커스 경도가 저하된다는 것이 나타나 있다. 그래서, 첨가제로서, 비커스 경도가 유사한 젤라틴(비커스 경도 11.6)을 사용해서, 저분자 화합물 리도카인의 첨가에 의해 약제 조성물의 경도가 어떻게 변화되는지를 평가했다. 즉, 첨가제 자체의 비커스 경도가 동일하여도 첨가제의 종류의 상위에 의해, 어떤 변화가 일어날지를 검토했다. 그 결과를 이하의 표 4에 나타낸다.

[주기]

-: 샘플의 경도가 부드러워, 적절한 경도의 측정이 곤란.

상기 표 4에 나타내는 바와 같이, 염산 리도카인이 첨가되면, 약제 조성물의 비커스 경도는 저하되는 것임을 알았다. 이 결과는 도 1의 결과와 마찬가지이고, 첨가제의 종류에는 의하지 않고, 첨가제의 비커스 경도가 동일한 레벨의 것이라면, 약제의 첨가에 의거해서 동일한 비커스 경도의 변화를 나타내는 것이 분명하게 되었다. 즉, 동일한 것 같은 비커스 경도의 첨가제라면, 첨가제의 종류에는 의존하지 않고, 첨가하는 약제의 종류와 첨가량에 의존해서 약제 조성물의 비커스 경도가 결정된다는 것이 나타났다.

이상으로부터, 이하의 수법에 의해, 소망하는 비커스 경도의 약제 조성물이 담지된 마이크로 니들 어레이를 제작할 수 있다는 것이 분명하게 되었다.

1) 경도 부여제적인 첨가제와, 20w/w% 이하의 접착제적인 첨가제를 조합시키고, 경도가 유지된 첨가제 혼합물을 제작한다.

2) 이 혼합 첨가제 조성물에 약제의 일정량을 첨가하고, 그 약제 조성물의 도포건조 조성물의 비커스 경도를 측정한다.

3) 상기 비커스 경도가 소망의 경도이면, 그 약제 조성물 용액을 마이크로 니들 어레이에 도포를 한다.

4) 또, 상기 비커스 경도가 높으면, 접착제적인 첨가제를 추가로 첨가하고, 20w/w%보다 높은 함량으로 하는 것에 의해서, 소망하는 경도로 조정한다.

(실시예 2) 약제 조성물의 경도와 마이크로 니들 어레이의 천자율(puncture rate)과의 상관성

약제 조성물의 경도와 마이크로 니들 어레이의 천자율의 상관성을 평가하기 위해서, 약 1㎠에 97개의 마이크로 니들 어레이(니들의 길이 약 600㎛)를 가지는 어레이를 공지 방법(WO2012/057345)에 준해서 제작하고, 이것을 사용해서 이하의 약제 조성액을 도포하고, 사용했다.

(1) 약제 조성물

이하의 표 5의 조성으로 코팅 조성물 수용액을 조제하고, 마이크로 니들 어레이에 도포했다. 도포후, 마이크로 니들 어레이를 적출 랫트 피부에 천자하고, 직후에 마이크로 니들 어레이를 뽑았다. 천자 후의 마이크로 니들 어레이의 상태를 현미경(KEYENCE CORPORATION.의 디지털 마이크로스코프 VHX-2000)을 사용해서 관찰했다. 도포된 약제 조성물이 탈락하지 않고 천자한 것을 카운트해서 천자율로 했다. 각 약제 조성물 수용액밖에 대해, N=3으로 실시했다.

[주기]

OVA: 난백 알부민(혈청 알부민의 분배계수 -0.4)

PVPK-90: 폴리비닐피롤리돈 K-90

(2) 도포방법

도 5에 기재된 도포기(약제수용액량: 4㎖)을 사용했다.

마이크로 니들 어레이의 침지 깊이: 약 300㎛,

상기 마이크로 니들 어레이에 도포후, 실온 하(20∼25℃)에서 60초간 건조했다. 도포ㆍ건조를 합계 5회 반복하고, 도 6에 나타나는 마이크로 니들 어레이를 얻었다.

(3) 결과

이들 결과, 도 2에 나타내는 바와 같이, OVA의 함량이 높아지면, 비커스 경도가 상승한다는(딱딱해짐) 것을 알았다. 이 결과는 실시예 1의 결과를 더욱 서포트하는 결과가 되고 있으며, OVA와 같은 단백질은 약제 조성물의 경도를 향상시킨다는 것이 나타났다.

또, 비커스 경도와 약제 조성물의 천자율의 상관관계는 도 3에 나타내는 경향이 있는 것을 알았다. 즉, 비커스 경도가 3 이상이 되면 약 90%의 천자율을 나타내고, 10 이상이 되면 약 95% 이상의 천자율을 나타냈다. 또 비커스 경도가 12 이상이 되면 거의 약제 조성물의 탈락이 발생하지 않는다는 것이 나타났다.

(실시예 3) 첨가제의 종류(분자량의 상위)과 비커스 경도의 상관성

(1) 시제

약제: 염산 리도카인

첨가제: PVP(K-90), PVP(K-30), PVP(K-25),

CMCNa(Serogen P-815c)

(2) 방법

약제로서 염산 리도카인을 사용하고, 하기 표 6과 같은 조성으로 코팅 조성물 수용액을 조제했다. 조제한 코팅 조성물 수용액을 프레파레이트에 얇게 도포하고, 실온에서 건조했다. 건조 후의 프레파레이트는 실리카겔 존재 하에서 보존했다. 건조후의 코팅 조성물의 경도를 마이크로 비커스 시험기(Akashi Seisakusho, Ltd.의 MVK-G2500)를 사용해서 측정했다.

[주기]

PVP: 폴리비닐피롤리돈(비커스 경도: 약 12)

CMCNa: 카복시메틸셀룰로오스나트륨(비커스 경도: 약 7)

(3) 결과

측정한 비커스 경도는, 도 4에 도시된다. PVP의 경우, 분자량이 작아질 수록(K-90>K-30>K-25), 비커스 경도가 작아지는 경향이 인정되었다. 또, PVP보다도 CMCNa쪽이 비커스 경도가 낮으므로(부드러운), 도포된 약제 조성물의 가소성이 높아지고, 피부에 천자할 때는, 마이크로 니들 어레이로부터 탈락되기 쉬워진다는 것이 나타났다.

(실시예 4) 메토클로프라마이드를 함유하는 조성물로 도포된 마이크로 니들 어레이

(1) 시제

a) 10% 메토클로프라마이드의 히알루론산 조성물의 용액으로서 메토클로프라마이드: 10w/w%, 히알루론산: 2w/w%, 물: 88w/w%의 수용액을 제작한다.

b) 10% 메토클로프라마이드의 콜라겐 조성물의 용액으로서 메토클로프라마이드: 10w/w%, 히알루론산: 2w/w%, 물: 88w/w%의 수용액을 제작한다.

(2) 도포ㆍ평가방법

a) 실시예 1에 준해서, 글래스판에 상기 a)∼b)의 메토클로프라마이드 용액을 도포하고, 건조 후, 비커스 경도를 측정한다.

b) 실시예 2에 준해서, 마이크로 니들 어레이에 상기 a)∼b)의 메토클로프라마이드 용액을 도포하고, 마이크로 니들 어레이의 천자성과 랫트 혈중농도의 경시적 변화를 평가한다. 랫트 혈중농도는 Wistar 랫트(웅성) 6주령의 복부에 상기 2종의 마이크로 니들 어레이를 각 2개 사용해서 천자한다. 테이프로 마이크로 니들 어레이를 복부에 고정 부착한 채 0.5, 1, 2 및 3 및 5시간째에 채혈하고, 메토클로프라마이드의 혈장 중의 농도를 측정한다.

5 시간째의 채혈 후, 마이크로 니들 어레이를 회수하고, 피부표면을 닦아낸 킴와이프 및 회수 마이크로 니들 어레이로부터 회수되는 잔존 메토클로프라마이드량을 측정한다.

(3) 결과

메토클로프라마이드의 히알루론산 조성물과 콜라겐 조성물은 양호한 비커스 경도와 천자성을 가지는 동시에, 피부 내에 메토클로프라마이드를 효과적으로 삽입할 수 있다.

(실시예 5) 약제 담지량과 경피 흡수량의 평가 검토

약 1㎠에 97개의 마이크로 니들 어레이(니들의 길이 약 600㎛)를 가지는 어레이를 공지방법(WO2012/057345)에 준해서 제작하고, 이것을 사용해서 이하의 약제 담지량과 경피 흡수량의 평가시험을 했다.

(1) 시제(코팅 조성물의 수용액)

첨가제: 카복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa) F1400MC 0.5w/w% + 하이드록시프로필셀룰로오스 1000-5000mPa·s 0.75w/w%

약제: 데스모프레신 아세테이트(분배계수 -3.18) 1w/w%

물: 97.75w/w%

(2) 도포방법

도 5에 기재된 도포기(약제 수용액량: 4㎖)를 사용했다.

마이크로 니들 어레이의 침지 깊이: 약 300㎛,

상기 마이크로 니들 어레이에, 도포 후, 실온하(20∼25℃)에서 60초간 건조했다. 도포ㆍ건조를 합계 5회 반복하고, 도 7에 나타내는 마이크로 니들 어레이를 얻었다.

(3) 천자 방법

9주령의 SD랫트(웅성)의 복부의 털을 이발기 및 셰이버로 제모했다.

도 7의 마이크로 니들 어레이를 랫트의 피부에 손가락으로 가압하고 테이프로 고정했다. 1시간 후에 마이크로 니들 어레이를 떼어냈다.

데스모프레신 아세테이트의 잔존량(피부표면의 잔존량과 마이크로 니들 어레이의 부착량)을 평가하기 위해서, 다음과 같이 데스모프레신 아세테이트의 회수처리를 실시했다.

a) 피부표면의 데스모프레신 아세테이트의 잔존량

에탄올을 함침시킨 킴와이프로 피부표면을 닦아내고, 피부로부터 회수된 약물량을 HPLC로 측정했다.

b) 마이크로 니들 어레이 표면의 데스모프레신 아세테이트의 잔존량

회수된 마이크로 니들 어레이를 75% 메탄올에 침지시키고, 회수한 약물량을 HPLC로 측정했다.

(4) 결과

피부표면이나 마이크로 니들 어레이의 표면에 부착되어 잔존하는 데스모프레신 아세테이트의 잔존량(㎍)을 측정했다. 표 7에 결과를 나타낸다.

(단위 ㎍)

상기 표 7에 나타내는 바와 같이, 데스모프레신 아세테이트 함유 코팅 조성물은 약제 잔존량으로부터, 매우 높은 이용율로 피부 하로 투여할 수 있다는 것을 알았다.

(실시예 6) 마이크로 니들 어레이에 의한 약제투여 효과의 비교 평가

실시예 5에 있어서, 데스모프레신 아세테이트의 이용율을 데스모프레신의 혈중 농도측정을 실시해서 확인했다.

시제

데스모프레신 아세테이트 도포의 마이크로 니들 어레이: 실시예 4의 방법에 준해서 도포ㆍ건조를 하고, 데스모프레신 아세테이트가 약 5㎍ 담지된 마이크로 니들 어레이를 제작했다.

(2) 방법

9주령의 SD랫트(웅성)의 복부의 털을 이발기 및 셰이버로 제모했다. 마이크로 니들 어레이 투여군은 데스모프레신 아세테이트를 도포한 마이크로 니들 어레이를 랫트의 피부에 손가락으로 가압해서 천자하고, 보호 테이프로 상태를 유지시켰다. 약물투여 후, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간에 채혈을 실시하고, 랫트 혈장 중의 데스모프레신 아세테이트 농도를 HPLC로 측정했다. 투여 30분 후의 채혈 후에 마이크로 니들 어레이 투여군은 마이크로 니들 어레이를 박리하고, 에탄올을 함침시킨 킴와이프로 피부표면을 닦아내고, 피부로부터 회수된 약물량을 HPLC로 측정했다. 또, 투여후의 마이크로 니들 어레이를 75% 메탄올에 침지시키고, 회수한 약물량을 HPLC로 측정했다.

(3) 결과

데스모프레신 아세테이트의 마이크로 니들 어레이 투여에 의한 랫트 혈중농도의 추이는 도 8에 나타낸다. 또, 마이크로 니들 어레이 등의 표면의 데스모프레신 아세테이트의 잔존량을 보정하면, 아래와 같이 정리할 수 있고, AUC를 정리해서 이하의 표 8에 나타냈다.

상기 표 8에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들 어레이를 피부에 부착 후 30분간에, 마이크로 니들 어레이에 도포된 데스모프레신 아세테이트의 약 99%가 피부 내로 투여되어 있다. 더구나, 도 8에 나타나 있는 바와 같이, 데스모프레신 아세테이트가 혈중으로 조속히 이행하고 있다. 이와 같이, 마이크로 니들 어레이를 사용해서 효율적인 피하투여가 가능하다는 것이 나타났다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 약제 조성물이 도포된 마이크로 니들 어레이는 약제 조성물의 탈락이 거의 없고, 정확하게 피부 내로 약제를 삽입할 수 있는 것이 되어 있다. 그 때문에, 저농도이더라도 소정의 투여량을 확실하게 피내로 투여하는 것이 필요한 백신 등의 약제의 투여에, 본 발명의 마이크로 니들 어레이를 사용할 수 있다. 그 결과, 지금까지의 피하주사의 투여형식이 일반적이었던 단백이나 백신의 투여를 대신해서, 본 발명의 마이크로 니들 어레이를 사용하는, 통증의 거의 없는 약제투여가 실시 가능하게 되었다.

Claims (15)

1. 약제와 첨가제를 함유하는 약제 조성물로 도포된 침봉형(pin frog shape) 마이크로 니들 어레이로서,
   도포ㆍ건조 후의 약제 조성물의 비커스 경도가 3 이상이고, 약제 조성물의 담지량이 50∼250㎍/(100개의 마이크로 니들당)인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
2. 제 1 항에 있어서, 비커스 경도가 10 이상인 마이크로 니들 어레이.
3. 제 1 항에 있어서, 비커스 경도가 12 이상인 마이크로 니들 어레이.
4. 제 1 항에 있어서, 첨가제가 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)이거나, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
5. 제 1 항에 있어서, 첨가물이 10 이상의 비커스 경도를 가지는 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)와, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제의 혼합 첨가제인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 3∼10의 비커스 경도를 가지는 첨가제가 카복시메틸셀룰로오스나트륨인 마이크로 니들 어레이.
7. 제 1 항에 있어서, 첨가제가 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제(접착제적인 첨가제)와 10 이상의 비커스 경도의 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)의 혼합 첨가제, 혹은 3보다 낮은 비커스 경도의 첨가제와 3∼10의 비커스 경도의 첨가제의 혼합 첨가제인 마이크로 니들 어레이.
8. 제 7 항에 있어서, 비커스 경도가 3보다 낮은 첨가제(접착제적인 첨가제)가 하이드록시프로필셀룰로오스, 솔비톨, 트레할로오스 중에서 하나 이상이 선택되는 마이크로 니들 어레이.
9. 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 비커스 경도가 10 이상인 첨가제(경도 부여제적인 첨가제)가 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 중에서 하나 이상이 선택되는 마이크로 니들 어레이.
10. 제 1 항에 있어서, 첨가제가 당류 및 그 유도체, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 중에서 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
11. 제 10 항에 있어서, 당류 및 그 유도체가 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 히알루론산, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 솔비톨, 풀루란, 덱스트란 중에서 하나 이상이 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 펩티드, 단백질, 핵산, RNA인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 백신인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 함량이 25w/w% 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 첨가제로서 접착제적인 첨가제가 혼합 첨가제 전체의 5∼20w/w%인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 어레이.

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