MX2015002205A - Arreglo de microagujas recubiertas con composicion de farmaco. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un arreglo de microagujas que hace que sea posible cuantitativamente y con precisión inyectar un medicamento en la piel. Los presentes inventores han encontrado que cuando un arreglo de microagujas se recubre con una composición de fármaco que comprende un fármaco y un aditivo que tiene una dureza Vickers de aproximadamente 3 o más, la eliminación del fármaco se puede evitar, y el fármaco puede ser insertado de forma segura en la piel junto con el arreglo de microagujas. Como resultado, el arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención se puede utilizar en los ámbitos en los que se requiere que el fármaco sea administrado con un alto rendimiento cuantitativo incluso cuando el fármaco está contenido en pequeñas cantidades, por ejemplo, la administración de una vacuna y el alcance de aplicación del arreglo de microagujas puede ser ampliado.

Description

ARREGLO DE MICROAGUJAS RECUBIERTAS CON COMPOSICIÓN DE FÁRMACO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un arreglo de microagujas recubiertas. En particular, la presente invención se refiere a un arreglo de microagujas que puede inyectar con precisión una pequeña cantidad de un fármaco tal como una vacuna en la piel.

Antecedentes de la Invención Recientemente, un arreglo de microagujas ha sido frecuentemente tratado para ser utilizada como uno de los métodos de administración transdérmica de un fármaco. Junto con la popularización de un arreglo de microagujas, se han hecho varios intentos para fijar un fármaco en un arreglo de microagujas. En general, un arreglo de microagujas que soporta un medicamento se prepara disolviendo un fármaco en un solvente y recubriendo un arreglo de microagujas con la solución de fármaco. Sin embargo, cuando un arreglo de microagujas hecho de una resina de ácido poliláctico biodegradable (PLA) o resina de ácido poliglicólico (PGA) se recubre con una solución de fármaco (por ejemplo, una solución acuosa), es esencial añadir un aditivo que actúa como un agente adherente polimérico a la solución para fijar el fármaco sobre la superficie del arreglo de microagujas. Por ejemplo, el Documento de Patente 1 describe que los Ref.: 254392 polisacáridos que son compatibles con un medicamento (tal como pululano e hidroxipropilcelulosa) se pueden utilizar como un portador para recubrimiento . Además , el Documento de Patente 2 describe que los ej emplos preferidos de un portador para la carga de un fármaco en un arreglo de microaguj as hecho de PLA incluyen pululano, carboxivinilo y similares .

Además , el Documento de Patente 3 describe que ej emplos preferidos de un portador para cargar hormonas estimulantes de folículo y similares en un arreglo de microagujas hecho de PLA incluyen pululano y sucrosa que son compatibles (en este caso, uniformemente solubles) .

Se requiere un portador (en este caso, un aditivo) que se utiliza para recubrir un arreglo de microagujas para asegurar la seguridad del mismo como el de una preparación acuosa para inyección, y por lo tanto un aditivo disponible aquí está muy restringido. En muchos casos, los polisacáridos como se muestra en los documentos de patente 1-3 anteriores se utilizan como el portador . Además , la viscosidad de una solución de fármaco varía dependiendo de la propiedad del aditivo utilizado, y por lo tanto la cantidad de fármaco cargado se debe ajustar en función de la diferente viscosidad . Tambien, al volver a recubrir una solución de fármaco en un arreglo de microagujas, el fármaco se une en la punta de la aguja, lo que puede provocar el desfilado de la punta de la aguja de un arreglo de microagujas, y por lo tanto la capacidad de punción del arreglo de microaguj as se supone que es menor .

Por lo tanto, con el fin de inyectar con precisión una pequeña cantidad de un fármaco en la piel junto con el mantenimiento de la capacidad de punción de un arreglo de microagujas, se requiere seleccionar un aditivo adecuado. Aunque una variedad de medios para mantener la capacidad de punción de un arreglo de microagujas y la inyección eficaz de una pequeña cantidad de un fármaco tal como una vacuna en la piel han sido estudiados, cualquier solución útil no se han encontrado todavía.

Documentos del Arte Previo Documento de Patente 1: WO 2009/051147 Documento de Patente 2: WO 2010/143689 Documento de Patente 3: WO 2010/074239 Sumario de la Invención (Problema a resolver por la invención) Un objeto de la presente invención es proporcionar un arreglo de microagujas que puede ser insertado en la piel sin reducir la capacidad de punción del arreglo de microagujas incluso cuando el arreglo de microagujas está recubierto con un fármaco, y sin retirar el fármaco cargado cuando el arreglo de microagujas se inserta en la piel. Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para el recubrimiento del arreglo de microagujas. Medios para resolver los problemas Hasta ahora, los presentes inventores han estudiado el método que un arreglo de microagujas que tiene una excelente capacidad de punción (cf. WO 2012/057345, etc.) se sumerge en una solución de fármaco y se seca, y después las microagujas del arreglo de microagujas están recubiertas con la solución de fármaco (ver el documento WO 2012/057602). Con el fin de cargar y fijar un fármaco en un arreglo de microagujas, se requiere utilizar no sólo un fármaco, sino también un aditivo para proporcionar una solución de fármaco con una viscosidad dada. Sin embargo, la cantidad de un aditivo debe aumentar con el aumento de la cantidad de un fármaco cargado en un arreglo de microagujas. Así, aunque un arreglo de microagujas tenga una excelente capacidad de punción, ha habido algunos problemas, por ejemplo, un fármaco cargado en el arreglo de microagujas puede causar desafilado de la parte de la punta de las microagujas, y el fármaco cargado en el arreglo de microagujas puede ser eliminado.

Con respecto a este tipo de problemas, los presentes inventores supusieron que, cuando la cantidad de un fármaco a ser cargado era de 50 a 250 mg por 100 microagujas, la parte de la punta de las microagujas podría ser menos afilada porque no hay gran cambio en la forma de las microagujas debido al recubrimiento, y también un fármaco cargado en las microagujas podría ser difícilmente extraíble. Los presentes inventores han llevado a cabo diversos estudios sobre una composición de fármaco que es difícilmente separable de un arreglo de microagujas en el intervalo de tal cantidad de recubrimiento. Como resultado, como se muestra en la Fig.2, se ha encontrado que, cuando la dureza (la dureza Vickers) de una composición de fármaco es de aproximadamente 3 o más, la cantidad de la composición de fármaco eliminada del arreglo de microagujas es más pequeña, y por lo tanto excelente punción e inserción en la piel puede lograrse. Específicamente, los presentes inventores han encontrado que la capacidad de punción del arreglo de microagujas recubiertas con una composición de fármaco y la capacidad de inserción de un fármaco en la piel se pueden evaluar mediante la medición de la dureza de la composición cargada con fármaco utilizando la dureza Vickers como un índice.

Además, los presentes inventores han encontrado que la dureza Vickers de la composición de fármaco cargado varía dependiendo del tipo de fármaco utilizado, incluso cuando se utiliza el mismo aditivo, como se muestra en la Fig.1. Por otro lado, la fig. 9 muestra que la dureza Vickers de la composición del fármaco cargado es menos afectada por el tipo de aditivo cuando se utiliza el mismo medicamento (en comparación con la dureza Vickers de OVA en la Fig.1) por lo tanto se ha aclarado que la dureza Vickers es más afectada por el tipo de medicamento.

A través del hallazgo anterior, se ha hecho posible clasificar un aditivo (en este caso, un aditivo como un aditivo adhesivo o como un aditivo que imparte dureza) mediante la evaluación de la dureza Vickers. De este modo, los presentes inventores han encontrado que es posible ajustar una dureza deseada mediante la combinación de cualquiera de los dos tipos de aditivos. Como resultado, la disminución en la dureza mediante la adición de un fármaco puede ser mejorada, y la dureza Vickers de una composición de fármaco se puede ajustar a aproximadamente 3 o más. Basándose en el hallazgo de que tal control sobre un arreglo de microagujas se puede hacer mediante el uso de la dureza Vickers, los presentes inventores han encontrado que la capacidad de punción de un arreglo de microagujas recubiertas con una composición de fármaco puede ser bien fijada independientemente del tipo de medicamento, y por tanto, el fármaco se puede inyectar eficazmente en la piel.

Los presentes inventores han completado la presente invención sobre la base de las conclusiones anteriores.

Las materias objeto de la presente invención son como sigue. (1) Un arreglo de microagujas recubiertas con una composición de fármaco que comprende un fármaco y aditivo, en donde la composición de fármaco despues de haber sido cargada y secada tiene una dureza Vickers de 3 o más, y la cantidad de la composición de fármaco cargado es 50 a 250 pg por 100 microagujas . (2 ) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde la dureza Vickers es 10 o más. (3) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde la dureza Vickers es 12 o más. (4) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el aditivo es un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza o un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (5) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el aditivo es un aditivo de mezcla de un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (6) El arreglo de microagujas de acuerdo con los puntos anteriores (4) o (5), en donde el aditivo tiene una dureza Vickers de 3 a 10 es carboximetilcelulosa de sodio. (7) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el aditivo es una mezcla de un aditivo que tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más que actúa como un aditivo que imparte dureza, o un aditivo de mezcla de un aditivo que tiene una dureza Vickers de menos de 3 y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (8) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (7), en donde el aditivo que tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, sorbitol, y trehalosa. (9) El arreglo de microagujas de acuerdo con una cualquiera de los puntos anteriores (4) a (8), en donde el aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de dextrano, gelatina, colágeno y ácido hialurónico. (10) El arreglo de microagujas de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el aditivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de azúcar o un derivado del mismo, colágeno, gelatina, y polivinilpirrolidona. (11) El arreglo de microagujas de acuerdo con el anterior punto (10), en donde el azúcar o un derivado del mismo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, pululano, y dextrano. (12) El arreglo de microagujas de acuerdo una cualquiera de los puntos anteriores (1) a (11), en donde el fármaco es un péptido, una proteína, un ácido nucleico, o ARN. (13) El arreglo de microagujas de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (12), en donde el fármaco es una vacuna. (14) El arreglo de microagujas de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (13), en donde la cantidad del fármaco es 25 % en peso/peso o menos. (15) El arreglo de microagujas de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (14), en donde la cantidad de aditivo que actúa como un aditivo adhesivo es de 5 a 20 % en peso/peso respecto a la cantidad total de la mezcla de aditivo. (16) Un método de preparación de un arreglo de microagujas cargado con fármaco, que comprende el recubrimiento de un arreglo de microagujas con una solución de una composición de fármaco que comprende un fármaco y un aditivo y secado, en donde la cantidad de la composición de fármaco cargada después de haber sido cargada y secada es de 50 a 250 mg por 100 microagujas, y la composición de fármaco cargada y secada tiene una dureza Vickers de 3 o más. (17) El método de acuerdo con el punto anterior (16), en donde la dureza Vickers es 10 o más. (18) El método de acuerdo con el punto anterior (16), en donde la dureza Vickers es 12 o más. (19) El método de acuerdo con el punto anterior (16), en donde el aditivo es un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza o un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (20) El método de acuerdo con el punto anterior (16), en donde el aditivo es un aditivo de mezcla de un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (21) El método de acuerdo con los puntos anteriores (19) o (20), en donde el aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10 es carboximetilcelulosa de sodio. (22) El método de acuerdo con el punto anterior (16), el aditivo es una mezcla de aditivo de un aditivo tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más que actúa como un aditivo que imparte dureza, o una mezcla de aditivo de un aditivo que tiene una dureza Vickers de menos de 3 y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10. (23) El método de acuerdo con el punto anterior (22), en donde el aditivo tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, sorbitol, y treha^osa. (24) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (19) a (23), en donde el aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más que actúa como un aditivo que imparte dureza es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de dextrano, gelatina, colágeno y ácido hialurónico. (25) El método de acuerdo con el punto anterior (16), en donde el aditivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de azúcar o un derivado del mismo, colágeno, gelatina, y polivinilpirrolidona. (26) El método de acuerdo con el punto anterior (25), en donde el azúcar o un derivado del mismo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, pululano, y dextrano. (27) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (16) a (26), en donde la solución es una solución acuosa. (28) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (16) a (27), en donde el paso de secado se realiza a una temperatura de 30°C o menos. (29) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (16) a (28), en donde el fármaco es un péptido, una proteína, un ácido nucleico, o ARN. (30) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (16) a (29) en donde el fármaco es una vacuna. (31) Un método de preparación de un arreglo de microagujas en donde una composición de fármaco que tiene una dureza Vickers deseada es cargada, que comprende los pasos de: 1) combinar un aditivo que actúa como un aditivo que imparte dureza y un aditivo que actúa como un aditivo adhesivo para preparar una solución acuosa de una mezcla de aditivos en donde el aditivo que actúa como un aditivo adhesivo es 20 % peso/peso o menos; 2) agregar un fármaco en la cantidad total de 25 % peso/peso o menos en la solución acuosa de la mezcla de aditivo para preparar una solución acuosa de una composición de fármaco; 3) cargar y secar la solución de composición de fármaco en una pieza de prueba, y medir la dureza Vickers de la composición del fármaco; y 4) recubrir el arreglo de.microagujas con la solución de la composición de fármaco y secarlo, si la dureza Vickers es una dureza deseada. (32) El método de acuerdo con el punto anterior (31), en donde la cantidad del aditivo que actúa como un aditivo adhesivo es de 5 a 20 % peso/peso respecto a la cantidad total de la mezcla de aditivo. (33) El método de acuerdo con los puntos anteriores (31) o (32), en donde el aditivo que actúa como un aditivo adhesivo es seleccionado de hidroxipropilcelulosa, trehalosa, o sorbitol. (34) El método de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (31) a (33), en donde el aditivo que actúa como un aditivo que imparte dureza es por lo menos uno seleccionado de carboximetilcelulosa de sodio, ácido hialurónico, gelatina, colágeno y dextrano.

EFECTOS DE LA INVENCION El arreglo de microagujas cargado con fármaco de la presente invención se refiere a un arreglo de microagujas en donde una composición de fármaco tiene una dureza Vickers de aproximadamente 3 o más, y está fuertemente cargada en un arreglo de microagujas. La composición de fármaco puede soportar la fricción en la punción en la piel para ser insertada con precisión en la piel con el arreglo de microagujas, y por lo tanto la cantidad de un fármaco que se requiere se puede inyectar con precisión en la piel. Como resultado, el arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención se puede utilizar en los ámbitos en los que se requiere el fármaco a ser administrado con un alto rendimiento cuantitativo incluso cuando el fármaco está contenido en pequeñas cantidades, por ejemplo, la administración de una vacuna, y el alcance de aplicación del arreglo de microagujas pueden ser extendidos.

Además, se ha hecho posible clasificar un aditivo (en este caso, un aditivo como aditivo adhesivo o como un aditivo que imparte dureza) mediante la evaluación de la dureza Vickers. Así, una dureza deseada puede ser mantenida mediante la combinación de cualquiera de los dos tipos de aditivos, y la disminución en la dureza mediante la adición de un fármaco puede ser corregida. Es decir, la dureza Vickers de la composición de fármaco se puede ajustar a una dureza apropiada mediante el acondicionamiento de una combinación de aditivos, independientemente del tipo de medicamento. Como resultado, la capacidad de punción del arreglo de microagujas recubiertas con un fármaco de .la presente invención puede ser siempre ajustado a estar en buenas condiciones, independientemente del tipo de medicamento.

Breve Descripción de las Figuras La Fig. 1 es un diagrama que muestra que la dureza Vickers de la composición del fármaco se ve afectada por el tipo de fármaco en combinación con un aditivo. La figura 1 muestra que la variación de la dureza Vickers difiere en gran medida entre pequeños compuestos moleculares (hidrocloruro de lidocaína y metoclopramida) y ovoalbúmina que es un compuesto de alto peso molecular (OVA, un peso molecular de aproximadamente 45,000). Además, la Fig.1 muestra que para los mismos compuestos moleculares pequeños, la dureza Vickers en caso de metoclopramida puede ser disminuida más fácilmente.

La Fig. 2 es un diagrama que muestra la correlación entre la cantidad de OVA en la composición de fármaco de la presente invención (Ejemplo 2) y la dureza Vickers (la dureza) de la misma. La figura 2 muestra que la dureza vickers puede aumentar con el aumento en la cantidad de OVA, y converge a la dureza Vickers de OVA por sí misma.

La Fig. 3 es un diagrama que muestra la correlación entre la dureza Vickers (la dureza) de la composición de fármaco de la presente invención (Ejemplo 2) y el índice de punción del arreglo de microagujas. La figura 3 muestra que un índice de punción de 90% o más se puede conseguir mediante una dureza Vickers de 3 o más.

La Fig. 4 es un diagrama que muestra que la dureza Vickers de la composición de fármaco (hidrocloruro de lidocaína) se ve afectada por las combinaciones del fármaco y algunos tipos de aditivos. La comparación de PVP (K-90, K-30 y K-25) y carboximetilcelulosa de sodio (P-815C), se espera que la composición de fármaco que tiene baja dureza Vickers se puede preparar fácilmente mediante el uso de carboximetilcelulosa de sodio.

La Fig.5 es un diagrama esquemático que representa un dispositivo utilizado para preparar el arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención.

La Fig.6 es una vista lateral (micrografía) del arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención (Ejemplo 2).

La Fig.7 es una vista lateral (micrografía) del arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención (Ejemplo 5).

Fig. 8: la piel abdominal de rata se punza con el arreglo de microagujas recubiertas con acetato de desmopresina del Ejemplo 5, y después el arreglo de microagujas fue adherido a la piel y se mantuvo sobre la piel durante 30 minutos.99 % del acetato de desmopresina cargado se inyecta en la piel mediante la administración transdérmica del arreglo de microagujas. La Fig.8 muestra el cambio en los niveles de sangre de rata en el momento. El cambio en los niveles en sangre sugiere que el acetato de desmopresina inyectado en la piel es transferido rápidamente en la sangre.

La Fig. 9 es un diagrama que muestra los resultados de la Tabla 1 en el Ejemplo 1. Los presentes inventores han estudiado cómo la dureza Vickers de la composición de fármaco que comprende OVA como un fármaco después de los procesos de recubrimiento y secado varía dependiendo de la cantidad de fármaco y el tipo de aditivo. Para simplicidad, se midió la dureza Vickers en el sistema de dos componentes de un fármaco y un aditivo.

Descripción Detallada de la Invención Primera modalidad de la presente invención La primera modalidad de la presente invención se refiere a un arreglo de microagujas recubiertas con una composición de fármaco que comprende un fármaco y un aditivo.

El término "arreglo de microagujas" en la presente invención significa un arreglo de microagujas que tiene de 50 a 200 microagujas con una altura de 300 a 1000 mm por cm2. El arreglo de microagujas usado en este documento puede estar hecho de un material que comprende una resina, una cerámica, y un metal. Además, el material del arreglo de microagujas es preferiblemente un material que comprende una resina termoplástica, y más preferiblemente un material que comprende una resina termoplástica biodegradable. Se espera que tal material se puede producir fácilmente a gran escala, y puede asegurar adecuadamente la seguridad en uso.

En la presente invención, la porción preferido del arreglo de microagujas para cargar un fármaco está más cerca de la punta de las microagujas. Además, es preferible que un fármaco se cargue en un arreglo de microagujas de manera que no carece de una finura de la parte de la punta de microagujas. Con el fin de revestir un arreglo de microagujas con un fármaco en tal condición, por ejemplo, se puede utilizar un método de inmersión de un arreglo de microagujas en las ranuras llenas con una solución de fármaco (WO 2010/056702). La cantidad de fármaco cargado y la posición del recubrimiento se puede regular adecuadamente mediante el control de la profundidad de inmersión (el intervalo cubierto de un arreglo de microagujas). Por ejemplo, las microagujas en un arreglo de microagujas están recubiertas preferiblemente desde la parte superior a 400 mm de las mismas. Cuando la cantidad del fármaco cargado es pequeña, es suficiente para cubrir las microagujas desde la punta hasta 100 mm de las mismas.

El arreglo de microagujas de la presente invención se puede preparar de acuerdo con métodos de preparación conocidos. Por ejemplo, el arreglo de microagujas de la presente invención puede prepararse de acuerdo con el documento WO 2012/057345.

El término "dureza Vickers" en la presente invención se define por Estándares Industriales Japoneses (JI8 87225, 22244), y significa la dureza calculada de la carga de indentación en proporcionar una indentación generada presionando una pieza de prueba con un indentador hecho de diamante cuadrilátero con un ángulo de 136° entre las caras opuestas, y el área superficial obtenida de una la longitud de la línea diagonal. En la presente invención, la dureza Vickers se midió con un microprobador Vickers (MVK-G2500 fabricado por Akashi Seisakusho, Ltd.). Como resultado mostrado en la Fig. 3, cuando la dureza Vickers de una composición de fármaco es aproximadamente 3 o más, aproximadamente 90% de la composición de fármaco cargada en el arreglo de microagujas puede ser inyectada en la piel sin ser retirada del arreglo de microagujas. Además, cuando la dureza Vickers de una composición de fármaco es aproximadamente 10 o más, aproximadamente 95% de la composición de fármaco cargada en el arreglo de microagujas puede ser inyectada en la piel sin ser retirada del arreglo de microagujas. Además, cuando la dureza Vickers de una composición de fármaco es aproximadamente 12 o más, la mayor parte de la composición de fármaco cargada se puede inyectar en la piel sin ser retirada del arreglo de microagujas.

El término "fármaco" en la presente invención no está especialmente limitado, siempre y cuando se utilice como un medicamento que es un fármaco líquido o puede ser una solución acuosa con un solvente tal como un solvente hidrofílico Particularmente, el fármaco preferido es un ingrediente fisiológicamente activo que logra un efecto farmacéutico en pequeñas cantidades. Ejemplos del fármaco incluyen un péptido, una proteína, un ácido nucleico, y ARN. Ejemplos del fármaco incluyen proteínas tales como desmopresina, interferón, eritropoyetina, folitropina, G-CSF, GM-CSF, gonadotropina coriónica humana, hormona luteinizante, calcitonina, glucagón, insulina y hormona de crecimiento humano. Además, el fármaco incluye la vacuna de encefalitis japonesa, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la difteria, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra Diplococcus pneumoniae, vacuna contra la tuberculosis, vacuna contra la rubéola, vacuna contra el sarampión, vacuna contra el virus del herpes, y vacuna de ADN.

Además, cuando un fármaco es un compuesto molecular pequeño, un compuesto molecular pequeño se puede utilizar como una sal de hidrocloruro de un fármaco básico o una sal de metal alcalino de ácido carboxílico, ácido fosfórico, fármaco de ácido sulfónico, que tiene alta solubilidad en agua. Particularmente, el fármaco básico no está limitado, siempre y cuando tenga alta solubilidad en agua. Ejemplos del fármaco básico incluyen hidrocloruro de lidocaína, hidrocloruro de morfina e hidrocloruro de metoclopramida. Además, entre los ejemplos del compuesto molecular pequeño que tiene una sal de metal alcalino de ácido carboxílico, ácido fosfórico, o ácido sulfónico, por ejemplo, el compuesto que tiene ácido carboxílico incluye analgésicos antiinflamatorios no esteroideos como indometacina y diclofenaco, oligopéptidos tales como una vacuna y proteínas. El compuesto que tiene ácido fosfórico incluye un ácido nucleico, un oligonucleótido, y ARN. El compuesto que tiene ácido sulfónico incluye carbazocromo ácido sulfónico.

La cantidad apropiada del fármaco se define en cada fármaco.

Por ejemplo, la cantidad de fármaco puede ser 25 % peso/peso o menos, por ejemplo, 1-25 % peso/peso, 1-20 % peso/peso o 1-10 % peso/peso, en relación a la cantidad de la composición de fármaco. Además, la cantidad de fármaco puede ser, por ejemplo, 0.01 hasta 10000 mg, 0.1 hasta 1000 pg, 0.1 hasta 100 mg o 0.1 hasta 10 pg, por 100 icroagujas del arreglo de microagujas.

En el "aditivo" de la presente invención, uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de aditivos de tipo celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, y carboximetilcelulosa de sodio; aditivos de tipo proteína tales como albúmina, caseína, gelatina y colágeno; ácido algínico: agar; almidón; y el azúcar o un derivado del mismo tal coo hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, pululano, y dextrano se pueden utilizar como un aditivo natural. También, aditivos, tales como compuestos de polivinilalchol, compuestos de ácido poliacrílico, compuestos de ácido poliglicólico, compuestos de poliamida, compuestos de poliéster, y polivinilpirrolidona (PVP) se pueden utilizar como un aditivo sintético.

El aditivo preferido de la presente invención es un aditivo que tiene una alta afinidad con un cuerpo biológico y la propiedad deseable tal como menos irritación dérmica. Así, el uso de un aditivo natural es particularmente preferible. Los ejemplos preferidos del aditivo natural incluyen aditivos de tipo proteína, tales como colágeno y gelatina. Ejemplos del azúcar y un derivado del mismo incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, trehalosa, sacarosa, lactosa, fructosa, galactosa, mañosa, maltosa, glucosa, manitol, y pululano, y más preferiblemente trehalosa, lactosa, sacarosa, y pululano. Como el aditivo particularmente preferido, una mezcla de aditivos que consiste de diversos aditivos preparados mediante la combinación de carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa que tienen un peso molecular alto, y polivinilpirrolidona can otro azúcar o un derivado del mismo pueden ser utilizados.

Con el fin de obtener la propiedad deseable en la composición de fármaco de la presente invención, una combinación de aditivos y una combinación de un aditivo y un fármaco, así como la cantidad de cada ingrediente se puede ajustar con la dureza Vickers como un índice para preparar la composición de fármaco apropiada. Por ejemplo, como se muestra en las Fig. 1 y Fig. 4, la dureza Vickers de la composición de fármaco en gran medida varía en función de una combinación del fármaco y el aditivo a utilizar. Cuando se utiliza un fármaco de alto peso molecular con una solubilidad en agua, la dureza Vickers de una composición de fármaco tiene una tendencia a ser relativamente altamente conservada independientemente de la cantidad de un fármaco, y por lo tanto la cantidad de fármaco cargado puede ser aumentada. También, como se muestra en la Fig.9, la dureza Vickers de la composición de fármaco tiene una tendencia a mostrar casi el mismo cambio independientemente del tipo de aditivo siempre y cuando el fármaco utilizado sea el mismo. Además, los presentes inventores han encontrado que la dureza Vickers de una composición de fármaco también se puede ajustar mediante la combinación de diversos aditivos.

Además, el peso molecular y el coeficiente de distribución (logP) de un fármaco se puede utilizar como un índice adicional de la presente invención. Cuando se utiliza un fármaco de alto peso molecular con solubilidad en agua, por ejemplo, un fármaco que tiene un peso molecular de más de 800, preferiblemente más de 1,000 y un coeficiente de distribución de menos de -2.5, un arreglo de microagujas que tiene una propiedad deseable puede ser proporcionado. En cuanto a un fármaco de bajo peso molecular con solubilidad en agua, por ejemplo, un fármaco que tiene un peso molecular de menos de 500 se puede utilizar en la presente invención independientemente del coeficiente de distribución.

Con el fin de preparar una composición de fármaco que tiene la dureza Vickers deseada mediante la experimentación en diversas combinaciones de aditivos, por ejemplo, la dureza Vickers de una composición de fármaco obtenida mediante el recubrimiento de una placa de vidrio con una parte de una solución acuosa de una composición de fármaco y secándola es medida. Cuando una composición de fármaco tiene una baja dureza Vickers, la dureza de la composición de fármaco se puede ajustar mediante la adición de un aditivo que tiene una dureza más alta para aumentar la dureza. Por ejemplo, uno o más de los aditivos seleccionados del grupo que consiste de colágeno, gelatina, dextrano y similares se añaden como el aditivo. Una parte de una solución acuosa de una composición de fármaco después de la adición del aditivo se cargó en una placa de vidrio y se secó para medir la dureza Vickers de la composición de fármaco otra vez. Por lo tanto, la composición de fármaco que tiene una dureza Vickers deseada se puede preparar mediante el ajuste de la cantidad de un aditivo que tiene mayor dureza que se añade durante la medición de la dureza Vickers.

Además, los presentes inventores han encontrado que un aditivo se puede clasificar en dos papeles de aditivos mediante la medición de la dureza Vickers del propio aditivo. Específicamente, los presentes inventores han encontrado que un aditivo se clasifica en un aditivo adhesivo para fijar una composición de fármaco a un arreglo de microagujas, y un aditivo para proporcionar dureza a una composición de fármaco. Por ejemplo, los presentes inventores han encontrado que un aditivo actúa como un aditivo adhesivo cuando la dureza Vickers del propio aditivo es menor que 3, un aditivo actúa tanto como un aditivo adhesivo y un aditivo que imparte dureza cuando la dureza Vickers es de 3 a 10, y un aditivo actúa como un aditivo que imparte dureza cuando la dureza Vickers es 10 o más. Ejemplos del aditivo adhesivo incluyen hidroxipropilcelulosa, sorbitol, y trehalosa. Ejemplos del aditivo que imparte dureza incluyen gelatina, dextrano, PVP, colágeno y ácido hialurónico. Ejemplos del aditivo que tiene tanto la propiedad de adhesivo y propiedad que imparte dureza incluyen carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa). Por lo tanto, la dureza Vickers deseada de una composición de fármaco se puede ajustar mediante el uso de estos aditivos solos o en combinación como se describió anteriormente.

En la presente invención, otros aditivos se pueden usar para ajustar adicionalmente la dureza de una composición de fármaco. Por ejemplo, un aditivo que tiene una dureza inferior (por ejemplo, ácido esteárico) se puede añadir para disminuir la dureza de una composición de fármaco. Además, un aditivo que tiene una mayor dureza puede ser añadido para aumentar la dureza de una composición de fármaco. Como se describió anteriormente, en la presente invención, la combinación adecuada de un fármaco y un aditivo se pueden producir usando la dureza Vickers como un índice. Por lo tanto, a pesar de que cualquier tipo de fármaco es utilizado, una composición de fármaco que tiene una dureza Vickers de 3 o más puede ser preparada, y por lo tanto un arreglo de microagujas que sin duda puede insertar el fármaco en la piel puede ser preparada.

Segunda Modalidad de la presente invención La segunda modalidad de la presente invención se refiere a un método de preparación de un arreglo de microagujas recubierto con una composición de fármaco que comprende un fármaco y un aditivo. Específicamente, el método de preparación de la presente invención comprende los pasos de preparar una mezcla de aditivo mediante la combinación de un aditivo que imparte dureza y un aditivo adhesivo usando la dureza Vickers como un índice, preparar una solución de una composición de fármaco que tiene una dureza Vickers deseada mediante la adición de un fármaco y otros aditivos tales como un antioxidante a la misma y se mezclan, y el recubrimiento de un arreglo de microagujas con la solución. En resumen, el método de preparación de la presente invención es un método de preparación de un arreglo de microagujas cargado con fármaco que tiene una alta capacidad de punción mediante el control de la dureza de una composición de fármaco utilizando la dureza Vickers como un índice.

El término "solución" en la presente invención no está especialmente limitado siempre que se disuelva el fármaco y el aditivo usado en el presente documento. Preferiblemente, la solución es fácilmente volatilizable a temperatura ambiente. Ejemplos de la solución incluyen agua, un solvente hidrofílico, y un solvente mezclado de los mismos. Como el solvente hidrofílico, pueden añadirse alcoholes tales como alcohol etílico y alcohol isopropílico, una cantidad miscible de solvente orgánico, por ejemplo éteres tales como éter y THF y ásteres tales como acetato de etilo, y un solvente mezclado de los mismos. Los ejemplos preferidos de la solución incluyen agua, y una mezcla de agua y un solvente hidrofílico. La solución puede comprender además aditivos tales como un ajustador de pH, un antioxidante, y un conservador, siempre y cuando los efectos de la presente invención no estén bloqueados. Como los anteriores aditivos apropiados, reactivos disponibles en el mercado se pueden usar para cualquier propósito.

Ejemplos del ajustador de pH incluyen un agente amortiguador que consiste de un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fumárico y ácido málico y una sal de metal alcalino del mismo, y un agente de solución amortiguadora que consiste de un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico ácido y una sal de metal alcalino del mismo.

Ejemplos del antioxidante incluyen ácido ascórbico, BHT, sulfito de hidrógeno de sodio, sulfito de sodio, ácido eritórbico, acetato de tocoferol, dibutilhidroxitolueno, tocoferol, pirosulfito de sodio, butilhidroxianisol,y galato de propilo.

Ejemplos del conservador incluyen ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbina, sorbato de sodio, deshidroacetato de sodio, ácido paraoxibenzoico, paraoxibenzoato de sodio, paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de propilo (propilparabeno), paraoxibenzoato de butilo, paraoxibenzoato de isopropilo, paraoxibenzoato de isobutilo, ácido propiónico y propionato de sodio.

El término "carga (recubrimiento) " en la presente invención significa que una composición de fármaco se carga de acuerdo a un método de inmersión de las puntas de agujas de un arreglo de microagujas en una solución que contiene la composición para recubrimiento. El método de carga/recubrimiento puede realizarse de acuerdo con el método conocido, por ejemplo, el método descrito en el documento WO 2012/056702.

Los términos en esta modalidad en común con la primera modalidad de la presente invención son como se definen en la primera modalidad.

Ejemplos En lo sucesivo, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está prevista para ser limitada a ellos por cualquier medio.

Ejemplo 1 Evaluación sobre la dureza de la composición de fármaco cargado (1) Evaluación de la contribución del fármaco a la dureza mientras se mantiene la constante de aditivo La siguiente solución acuosa de cada composición de fármaco fue preparada y se cargó sobre una placa de vidrio y se secó. Entonces, la dureza (la dureza Vickers) de la composición de fármaco se midió con un Microprobador Viekers (MVK-G2500 fabricado por Akashi Seisakusho, Ltd.). a) Reactivo (solución acuosa de la composición de fármaco) Aditivo: polivinilpirrolidona (PVP) K-90 Fármaco: Lidocaína (Coeficiente de Distribución: 2.7), Metoclopramida (Coeficiente de distribución: 2.0) u Ovoalbúmina (OVA) Se añadió agua para ajustar la concentración del fármaco a 0 % peso/peso, 25 % peso/peso, 50 % peso/peso, 75 % peso/peso, o 100 % peso/peso:Agua. b) Resultado: El resultado de la medición de dureza Vickers de cada composición de fármaco se muestra en la Fig. 1. Específicamente, el resultado mostró que la dureza de una composición de fármaco se ve muy afectada por el tipo y la cantidad de un fármaco para ser contenida a pesar de que se utilizó el mismo aditivo. Así, se aclaró que la dureza de una composición de fármaco no se podía predecir claramente de solamente una combinación de un aditivo y un fármaco, y la medición de la dureza Vickers era necesaria para una dureza dada. (2) Evaluación acerca de la contribución del aditivo a la dureza mientras se mantiene la constante de fármaco La ovoalbúmina (OVA) se utilizó como un fármaco, y sorbitol, trehalosa, dextrano, hidroxipropilcelulosa H (HPC-H), carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa), o gelatina se utilizaron como un aditivo. Composiciones de fármacos en donde la cantidad de aditivo fue 0 % en peso/peso, 25 % en peso/peso, 50 % en peso/peso, 75 % en peso/peso, o 100 % en peso/peso se prepararon, y después, la dureza Vickers de las composiciones de fármaco después de ser secadas se midió de la misma manera que el punto anterior (1). El resultado aparece en la lista con el fin de que la mayor dureza Vickers en los aditivos al 100% es la más baja, y se muestra en la Tabla 1 a continuación y en la Fig.9.

Tabla 1 NOTA: La dureza de la muestra es suave, y por lo tanto es difícil hacer la medición de la dureza apropiada.

Como se muestra en la anterior Tabla 1 y Fig.9, hubo poco cambio en la dureza Vickers de las composiciones de fármacos en donde la cantidad de OVA es 0 a 25 % en peso/peso. Además, teniendo en cuenta el resultado de polivinilpirrolidona como se muestra en la Fig.1, la dureza Vickers de las composiciones de fármacos en donde la cantidad de fármaco fue 0 a 25 en % peso/peso fue cambiado poco de la dureza Vickers en el aditivo al 100%, independientemente del tipo de aditivo siempre y cuando el fármaco sea el mismo.

Además, del resultado de la dureza Vickers medida en el 100 % peso/peso de aditivo, se ha encontrado que estos aditivos desempeñan dos funciones en la composición del fármaco. Específicamente, el aditivo se puede clasificar en un aditivo adhesivo para fijar una composición de fármaco a un arreglo de microagujas, y un aditivo para proporcionar dureza a una composición de fármaco. Por ejemplo, el aditivo actúa como un aditivo adhesivo cuando la dureza Vickers del propio aditivo es inferior a 3, el aditivo actúa tanto como un adhesivo y un aditivo que imparten dureza cuando la dureza Vickers es de 3 a 10, y el aditivo actúa como un aditivo que imparte dureza cuando la dureza Vickers es 10 o más. (3) Evaluación del cambio de dureza por la combinación de aditivos Como se observa en el punto anterior (2), los aditivos utilizados en el presente documento se pueden clasificar en dos tipos en uso (en este caso, uno es un uso de adhesivo y el otro es un uso que imparte dureza). Con el fin de evaluar el cambio en la dureza Vickers de la composición de fármaco por una combinación de un aditivo adhesivo (por ejemplo, sorbitol, HPC-H, y trehalosa) y un aditivo que imparte dureza (por ejemplo, gelatina y dextrano), la dureza Vickers de las composiciones en las tablas 2 y 3 a continuación fue medida. Tabla 2 Tabla 3 NOTA: - La dureza de la muestra es suave, y por lo tanto es difícil hacer la medición de la dureza apropiada.

Como se muestra en la Tabla 2 anterior, se aclaró que cuando el aditivo adhesivo y el aditivo que imparte dureza se combinaron y la cantidad de aditivo adhesivo era 20 % en peso/peso o menos por la mezcla, no hubo gran cambio en la dureza Vickers de la mezcla de aditivo. En concreto, el resultado muestra que cuando el aditivo que imparte dureza es principalmente usado y el aditivo adhesivo se añade en una cantidad de 20 % en peso/peso o menos para preparar una composición de fármaco duro que tiene una alta dureza vickers, la composición de fármaco puede evitar una disminución en la dureza, y por lo tanto es apropiada como una composición para recubrir un arreglo de microagujas.

Además, se observó que cuando se aumentó la cantidad de aditivo adhesivo a 20 a 40 % en peso/peso, la dureza vickers disminuyó (en este caso, ablandada) bruscamente. A partir de este resultado, se ha encontrado que un aditivo de mezcla apropiado que tiene una dureza deseada se puede preparar mediante la adición de un aditivo adhesivo en un intervalo de 20 a 40 % en peso/peso a un aditivo que imparte dureza.

Por otra parte, la dureza Vickers en una combinación de aditivos de adhesivo se mantuvo baja. (4) Efecto de la cantidad de fármaco que se añade al aditivo que imparte dureza Como se muestra en la Fig. 1, el punto anterior (1) muestra que cuando PVP (que tiene una dureza Vickers de aproximadamente 12) se usa como el aditivo, la dureza Vickers de las composiciones del fármaco disminuye dependiendo del aumento en la cantidad de cada compuesto molecular pequeño que será agregado. El uso de gelatina que tiene la dureza Vickers similar a la de PVP (la dureza Vickers es de 11.6) como el aditivo, se preparó una composición de fármaco que comprende lidocaína como un compuesto molecular pequeño, y después se evaluó el cambio en la dureza de la composición de fármaco. Específicamente, los presentes inventores estudiaron el cambio en la dureza Vickers causado por la diferencia en el tipo de aditivo cuando la dureza Vickers del propio aditivo era el mismo. El resultado se muestra en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4 NOTA: - La dureza de la muestra es suave, y por lo tanto es difícil hacer la medición de la dureza apropiada.

Como se muestra en la Tabla anterior 4, la adición de hidrocloruro de lidocaína condujo a la disminución de la dureza Vickers de la composición de fármaco. Este resultado es similar al de la Fig. 1, en este caso, parece que la dureza Vickers se puede cambiar con base en la cantidad de un medicamento como el resultado de la Fig.1, siempre y cuando el aditivo tenga el mismo nivel de la dureza Vickers, independientemente del tipo de aditivo. Específicamente, el resultado muestra que cuando se utiliza aditivo que tiene una dureza Vickers similar, la dureza Vickers de la composición de fármaco se puede determinar no dependiendo del tipo de aditivo, sino del tipo y la cantidad del medicamento que se añade.

Como es visto de lo anterior, el arreglo de microagujas revestidas con la composición de fármaco que tiene una dureza Vickers deseada puede prepararse de acuerdo con los siguientes pasos de: 1) combinar un aditivo que imparte dureza y 20 % en peso/peso o menos de un aditivo adhesivo para preparar una mezcla de aditivo que mantiene la dureza; 2) añadir una cierta cantidad de un fármaco a la mezcla de aditivo, y medir la dureza Vickers de la composición de fármaco después de haber sido cargada y secada; 3) si la dureza Vickers es una dureza deseada, recubrir el arreglo de microagujas con la solución de composición de fármaco; y 4) si la dureza Vickers es alta, ajustar la dureza Vickers a la dureza deseada mediante la adición de aditivo adhesivo adicional, en este caso, aumentar la cantidad de aditivo adhesivo a más de 20 % en peso/peso.

Ejemplo 2 Correlación entre la dureza de la composición de fármaco y el índice de punción del arreglo de microagujas Con el fin de evaluar la correlación entre la dureza de una composición de fármaco y el índice de punción de un arreglo de microagujas, un arreglo de microagujas que tiene 97 microagujas (la longitud de la aguja es aproximadamente 600 pm) por aproximadamente 1 cm2 se preparó de acuerdo con el método conocido (el documento WO 2012/057345), y el arreglo de microagujas preparado se recubrió con la siguiente composición de fármaco y se usan en el presente documento. (1) Composición de fármaco La solución acuosa de cada composición para recubrimiento se preparó de acuerdo con la composición de la Tabla 5 a continuación y, después se cargó en un arreglo de microagujas. La piel de la rata aislada se punza con el arreglo de microagujas recubierto, y el arreglo de microagujas fue sacado inmediatamente. El arreglo de microagujas después de la punción y retirado se observó con un microscopio (Digital Microscope VHX-2000 fabricado por Keyence Corporation). El número de microagujas que fueron pinchadas y sacadas sin caer fuera de la composición de fármaco cargada fue contado, y se expresó como un índice de punción. Para la solución acuosa de cada composición de fármaco, la medición se realizó en N = 3.

Tabla 5 NOTA OVA: ovoalbúmina (coeficiente de distribución de albúmina de suero -0.4) PVP K-90: polivinilpirrolidona K-90 (2) Método de recubrimiento El revestidor mostrado en la Fig.5 (el volumen de una solución acuosa de fármaco: 4 mi) fue utilizado.

Profundidad de inmersión del arreglo de microagujas: aproximadamente 300 mm Después de revestir el arreglo de microagujas con la solución, el arreglo de microagujas se secó a temperatura ambiente (20-25°C) durante 60 segundos. El paso del recubrimiento y el secado se repitió 5 veces en total para proporcionar el arreglo de microagujas mostrado en la Fig.6. (3) Resultado Como se muestra en la Fig.2, estos resultados sugieren que la dureza Vickers de la composición de fármaco puede aumentar (se endurece) con el aumento de la cantidad de OVA. Este resultado apoya adicionalmente el resultado del Ejemplo 1, y muestra que la dureza de una composición de fármaco se puede mejorar mediante el uso de proteínas tales como OVA.

Además, se observó que la correlación entre la dureza Vickers y el índice de punción de una composición de fármaco tenía una tendencia, como se muestra en la Fig. 3.

Específicamente, una dureza Vickers de 3 o más produce un índice de punción de aproximadamente 90%, y una dureza Vickers de 10 o más produce un índice de punción de aproximadamente 95% o más. Por otra parte, cuando la dureza Vickers fue de 12 o más, la mayoría de composiciones de fármacos no fueron eliminadas.

Ejemplo 3 Correlación entre el tipo de aditivo (diferencia en peso molecular) y dureza Vickers (1) Reactivo Fármaco: Hidrocloruro de lidocaína Aditivo: PVP (K-9U) PVP (K-30), PVP (K-25), o CMCNa (Serogen P-815C) (2) Método Hidrocloruro de lidocaína se utiliza como un fármaco, y cada solución acuosa que comprende una .composición para recubrimiento se preparó de acuerdo con la composición de la Tabla 6 a continuación. La solución acuosa preparada que comprende cada composición para recubrimiento se cargó en un portaobjetos de preparación en una capa fina, y después se secó a temperatura ambiente. El portaobjetos de preparación después de haber sido secado se almacena en la presencia de geles de sílice. La dureza de la composición después de ser secada se midió con un micro-probador Vickers (MVK-G2500 fabricado por Akashi Seisakusho, Ltd.).

Tabla 6 NOTA PVP: polivinilpirrolidona (dureza Vickers: aproximadamente 12) CMCNa: carboximetilcelulosa de sodio (dureza Vickers: aproximadamente 7) (3) Resultado La dureza Vickers medida se muestra en la Fig.4.

Con respecto a PVP, la dureza Vickers tiende a disminuir a medida que el peso molecular se hace más pequeño (K-90> K-30> K-25). También, puesto que la dureza Vickers de CMCNa es menor (más suave) que la de PVP, la plasticidad de la composición de fármaco cargado se hace mayor. Así, se ha sugerido que la composición de fármaco que comprende CMCNa se puede quitar fácilmente del arreglo de microagujas cuando el arreglo de microagujas se pincha en la piel.

Ejemplo 4 Arreglo de microagujas recubiertas con la composición que comprende metoclopramida (1) Reactivo a) Como una solución de una composición de ácido hialurónico que comprende 10% de metoclopramida, una solución acuosa que consiste de 10 % en peso/peso de metoclopramida, 2 % en peso/peso de ácido hialurónico y 88% % en peso/peso de agua es preparada. b) Como una solución de una composición de colágeno que comprende 10% de metoclopramida, una solución acuosa que consiste de 10 % en peso/peso de metoclopramida, 2 % en peso/peso de ácido hialurónico, y 88 % en peso/peso de agua es preparada. (2) Método de recubrimiento y método de evaluación a) De acuerdo con el Ejemplo 1, cada solución de metoclopramida en los anteriores a) a b) se carga en una placa de vidrio por separado y se seca, y después se mide la dureza Vickers de cada solución. b) De acuerdo con el Ejemplo 2, cada solución de metoclopramida en los anteriores a) a b) se carga en un arreglo de microagujas separado, y se evalúa un cambio dependiente del tiempo entre la capacidad de punción de los arreglos de microagujas y los niveles en sangre de metoclopramida en una rata. Con el fin de medir los niveles de sangre de la rata, el abdomen de rata Wistar macho de seis semanas de edad se pincha con dos piezas para cada arreglo de microagujas recubiertas con dos tipos de soluciones. Las muestras de sangre se realizan a 0.5 1, 2, 3 y 5 horas después de la punción, manteniendo cada arreglo de microagujas en el abdomen con cinta adhesiva, y se miden los niveles en sangre de la metoclopramida.

Después de realizar la toma de muestras de sangre a las 5 horas, las arreglos de microagujas se recolectan, y después las cantidades de metoclopramida residual obtenida de Kimwipes® con la que se limpia la superficie de la piel y se miden las arreglos de microagujas recolectadas. (3) Resultado La composición de ácido hialurónico y la composición de colágeno que comprenden metoclopramida tienen excelentes dureza Vickers y capacidad de punción, y también permiten que la metoclopramida se inyecte eficazmente en la piel.

Ejemplo 5 Evaluación sobre la cantidad de fármaco cargado y la cantidad de absorción transdérmica Un arreglo de microagujas que tiene 97 microagujas (la longitud de la aguja es de aproximadamente 600 mm) por aproximadamente 1 cm fue preparado, de acuerdo con el método bien conocido (WO 2012/057345) y después se realizó la siguiente prueba de evaluación de la cantidad del fármaco cargada y la cantidad de absorción transdérmica con el arreglo de microaguja. (1) Reactivo (solución acuosa de la composición para el recubrimiento) Aditivo: 0.5 % en peso/peso de carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa) F1400MC + 0.75 % en peso/peso de hidroxipropilcelulosa 1000-5000 mPa Fármaco: 1 % en peso/peso de acetato de desmopresina (Coeficiente de Distribución -3.18) Agua: 97.75 % en peso/peso (2) Método de recubrimiento El aparato de recubrimiento se muestra en la Fig.5 (el volumen de una solución acuosa e fármaco: 4 mi) fue utilizado.

Profundidad de inmersión de arreglo de microagujas: aproximadamente 300 mm Después de recubrir el arreglo de microagujas con la solución, el arreglo de microagujas se secó a temperatura ambiente (20-25°C) durante 60 segundos. El paso del recubrimiento y el secado se repitió 5 veces en total para proporcionar el arreglo de microagujas como se muestra en la Fig.7. (3) Método de Punción El pelo del abdomen de ratas SD de macho nueve semanas de edad se retiró con una cortadora de cabello y una máquina de afeitar.

El arreglo de microagujas de la fig.7 fue presionado sobre la piel de la rata con un dedo, y se fijó con cinta adhesiva. Después de una hora, se retiró el arreglo de microagujas.

Con el fin de evaluar la cantidad de acetato de desmopresina residual (la cantidad se mantuvo en la superficie de la piel y la cantidad unida a el arreglo de microagujas), desmopresina de etilo fue recolectada como sigue. a) La cantidad de acetato desmapresina residual sobre la superficie de la piel La superficie de la piel se limpió con Kimwipes® impregnado con etanol, y la cantidad de fármaco recolectada de la piel se investigó mediante la medición del fármaco en el Kimwipes® con una HPLC. b) La cantidad de acetato de desmopresina residual en la superficie del arreglo de microagujas El arreglo de microagujas recolectado se sumerge en 75% de metanol, y la cantidad de fármaco recolectada se midió con una HPLC. (4) Resultado Se midieron las cantidades (pg) de acetato de desmopresina que se unen y permanecen en la superficie de la piel y la superficie del arreglo de microagujas. El resultado se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7 (unidad: pg) La cantidad de fármaco residual en la Tabla anterior 7 sugiere que la composición para recubrimiento que comprende acetato de desmopresina puede administrarse bajo la piel a una velocidad extremadamente alta.

Ejemplo 6 Evaluación comparativa de los efectos del fármaco en administración con arreglo de microagujas El índice de acetato de desmopresina para ser utilizado internamente en el Ejemplo 5 se confirmó por separado mediante la medición de los niveles sanguíneos de desmopresina. (1) Reactivo El arreglo de microagujas recubierto con acetato de desmopresina: De acuerdo con el método del Ejemplo 4, se realizó el paso del recubrimiento y el secado para preparar el arreglo de microagujas en el que se cargaron aproximadamente 5 g de acetato de desmopresina. (2) Método El pelo del abdomen de rata SD macho de nueve semanas de edad fue retirado con una cortadora de cabello y una máquina de afeitar . En el grupo de administración con arreglo de microagujas, el arreglo de microagujas recubiertas con acetato de desmopresina se presionó sobre la piel de la rata con un dedo, y se fijó con cinta protectora. La toma de muestras de sangre se realizó a los 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas después de la administración de fármaco, y los niveles de acetato de desmopresina en plasma de rata se midieron con una HPLC . Para el grupo de administración con el arreglo de microaguj as, después de realizar la toma de muestras de sangre a los 30 minutos después de la administración, se retiró el arreglo de microaguj as , la superficie de la piel se limpió con Kimwipes® impregnado con etanol , y la cantidad de fármaco recolectada de la piel se investigó mediante la medición de fármaco en el Kimwipes® con una HPLC . Además , el arreglo de microaguj as después de la administración fue sumergido en 75% de metanol , y la cantidad de fármaco recolectada se midió con una HPLC . (3) Resultado La Fig.8 muestra el cambio en los niveles en sangre de la rata de acetato de desmopresina después de la administración con el arreglo de microagujas. Además, mediante la corrección de cada parámetro con las cantidades de acetato de desmopresina residual en la superficie del arreglo de microagujas y similares, cada parámetro puede ser organizado como sigue. El valor AUC también se muestra en la figura 8 a continuación.

Tabla 8 Como se muestra en la Tabla anterior 8, aproximadamente 99% de acetato de desmopresina cargado en el arreglo de microagujas se inyectaron en la piel 30 minutos después de adherir el arreglo de microagujas a la piel. Además, como se muestra en la Fig.8, acetato de desmopresina es transferido rápidamente en la sangre. Por lo tanto, el resultado muestra que una administración subcutánea eficaz se puede lograr mediante el uso del arreglo de microagujas.

Aplicabilidad Industrial El arreglo de microagujas recubiertas con la composición de fármaco de la presente invención puede se insertar con precisión el fármaco en la piel con poca eliminación de la composición de fármaco. Por lo tanto, a pesar de que el fármaco está presente en una concentración baja, el arreglo de microagujas de la presente invención se puede utilizar para la administración de un fármaco tal como una vacuna necesaria para administrar ciertamente una cantidad dada del fármaco en la piel. Como resultado, la administración de fármaco con muy poco dolor se puede lograr mediante el uso del arreglo de microagujas de la presente invención en lugar de los métodos convencionales conocidos de inyección subcutánea como la administración de una proteína o una vacuna.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un arreglo de microagujas en una forma de base con agujas caracterizado porque se recubre con una composición de fármaco que comprende un fármaco y aditivo, en donde la composición de fármaco después de haber sido cargada y secada tiene una dureza Vickers de 3 o más, y la cantidad de la composición de fármaco cargada es de 50 a 250 mg por 100 microagujas.

2. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dureza Vickers es 10 o más.

3. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dureza Vickers es 12 o más.

4. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza o un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10.

5. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es una mezcla de aditivo de un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10.

6. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque el aditivo tiene una dureza Vickers de 3 a 10 es carboximetilcelulosa de sodio.

7. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es una mezcla de aditivo de un aditivo que tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más que actúa como un aditivo que imparte dureza, o una mezcla de aditivo de un aditivo que tiene una dureza Vickers de menos de 3 y un aditivo que tiene una dureza Vickers de 3 a 10.

8. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el aditivo tiene una dureza Vickers inferior a 3 que actúa como un aditivo adhesivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, sorbitol, y trehalosa.

9. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el aditivo que tiene una dureza Vickers de 10 o más, que actúa como un aditivo que imparte dureza es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de dextrano, gelatina, colágeno, y ácido hialurónico.

10. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de azúcar o un derivado de la misma, colágeno, gelatina, y polivinilpirrolidona.

11. El arreglo de microagujas de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el azúcar o un derivado del mismo es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, sacarosa, sorbitol, pululano y dextrano.

12. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el fármaco es un péptido, una proteína, un ácido nucleico, o ARN.

13. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el fármaco es una vacuna.

14. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la cantidad del fármaco es 25 % peso/peso o menos.

15. El arreglo de microagujas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la cantidad de aditivo que actúa como un aditivo adhesivo es 5 a 20 % peso/peso respecto a la cantidad total de la mezcla de aditivo .