KR101634838B1

KR101634838B1 - 마이크로 니들 디바이스

Info

Publication number: KR101634838B1
Application number: KR1020117016137A
Authority: KR
Inventors: 데츠지 구와하라; 세이지 도쿠모토; 도시유키 마츠도
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2009-01-30
Filing date: 2010-01-25
Publication date: 2016-06-29
Also published as: CN102300601A; EP2392378A4; JP5709530B2; KR20110118627A; JPWO2010087300A1; EP2392378A1; WO2010087300A1; EP2392378B1; US20120004626A1; SG173160A1

Abstract

코팅제 중에 고분자 활성 성분을 실질적으로 균일하게 함유시키는 것을 목적으로 한다. 그러기 위해 마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 마이크로 니들 기판 (2) 과, 마이크로 니들 기판 (2) 에 형성된 피부를 천공할 수 있는 마이크로 니들 (3) 을 구비하고, 마이크로 니들 (3) 의 표면 상 및/또는 마이크로 니들 기판 (2) 상의 적어도 일부에는, 고분자 활성 성분과 수용성 고분자를 함유하는 코팅제가 코팅되어 있고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량이 0.1 ∼ 30 중량％ 이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자와 고분자 활성 성분의 함량의 비가 5 : 1 ∼ 1 : 100 이다.

Description

마이크로 니들 디바이스{MICRONEEDLE DEVICE}

본 발명은, 피부를 통하여 약물을 투여하기 위한, 기판 상에 피부를 천공할 수 있는 복수의 마이크로 니들을 구비한 마이크로 니들 디바이스에 관한 것이다.

종래부터 약제의 경피 흡수를 향상시키기 위한 디바이스로서 마이크로 니들 디바이스가 알려져 있다. 마이크로 니들 디바이스에 형성되는 마이크로 니들은, 피부 최외층인 각질층을 천자 (穿刺) 하는 것을 목적으로 하여 다양한 사이즈나 형상이 제안되어 있고, 비침습적인 투여 방법으로서 기대되고 있다 (특허문헌 1 참조).

또, 마이크로 니들 디바이스를 이용한 경우의 약제의 적용 방법에 대해서도 다양한 방법이 제안되어 있다. 특허문헌 2 에는, 약제를 마이크로 니들 표면에 코팅하는 것, 마이크로 니들에 약제 혹은 생체 성분을 투과시키기 위한 홈 또는 중공 부분을 형성하는 것, 마이크로 니들 자신에 약제를 혼합하는 것 등이 기재되어 있다. 또, 특허문헌 2 에는, 리저버 매체는 당류를 함유하는 것이 바람직하고, 특히 유리 (비정질의 고체 물질) 를 형성하는 락토오스, 라피노오스, 트레할로오스 혹은 수크로오스와 같은 안정화용 당류를 함유하는 것도 기재되어 있다.

특허문헌 3 에는, 인플루엔자 백신의 경피 투여를 위한 장치가 개시되어 있다. 이 특허문헌 3 에는, 미소 돌기 어레이에 대한 코팅 조합물 (調合物) 의 일례로서, 폴리(비닐알코올), 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐피롤리돈), 및 폴리에틸렌글리콜이 기재되어 있다. 또 특허문헌 3 에는, 원하는 코팅의 두께가, 필요한 복용량을 투여하는데 필요한 두께, 단위 면적의 시트당 미세 돌기의 밀도, 코팅 조합물의 점도 및 조성, 그리고 선택되는 코팅 방법 등의 다양한 인자에 의존한다는 내용도 기재되어 있다.

일본 공표특허공보 2001-506904호 일본 공표특허공보 2004-504120호 일본 공표특허공보 2007-530680호

그런데, 마이크로 니들의 바늘 선단부에 원하는 양의 생리 활성 성분 (저분자 화합물이나, 펩티드, 단백 등의 고분자 성분) 을 코팅하기 위해서는, 코팅액에 담체 (증점제) 를 첨가하는 것이 효과적인 것으로 보고되어 있다. 실제로, PVA 등의 수용성 폴리머가 약물의 효율적인 송달을 가능하게 하는 것이 보고되어 있다 (국제공개 제2007/091608호 팜플렛).

그러나, 활성 성분을 펩티드나 단백 등의 고분자 생리 활성 성분에 한정한 경우, 담체로서 사용되는 수용성 고분자의 대부분은, 고분자 활성 성분 (펩티드나 단백 등) 과의 혼합에 의해 응집 현상이나 상 분리 현상이 발생하여, 균일한 코팅액을 얻기 곤란하다. 이것을 해결하기 위해, 계면 활성제를 첨가하여 균일한 코팅액을 얻는 것도 생각할 수 있지만, 생리 활성 성분 중에는 불안정한 것도 많아, 계면 활성제에 의한 활성의 소실이라는 새로운 문제가 발생한다.

코팅액이 고분자 활성 성분을 균일하게 함유하지 않으면, 마이크로 니들에 대한 고분자 활성 성분의 코팅량을 양호한 정밀도로 제어할 수 없을 뿐만 아니라, 코팅 자체가 곤란해지는 경우도 있다. 따라서, 고분자 활성 성분을 균일하게 함유하는 용해된 코팅제를 얻는 것은 중요하다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해 이루어진 것으로, 고분자 활성 성분을 실질적으로 균일하게 함유하는 코팅제를 갖는 마이크로 니들 디바이스를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시하던 중에, 코팅 담체의 스크리닝을 실시하여 일부 수용성 고분자를 사용함으로써, 응집 현상이나 상 분리 현상을 발생시키지 않고 확실히 고분자 활성 성분을 균일하게 혼합시킬 수 있게 된다는 것을 알아냈다. 또한 본 발명자들은, 그 수용성 고분자의 농도를 0.1 ∼ 30 중량％ 로 설정함으로써, 효율적으로 고분자 활성 성분을 코팅할 수 있다는 것도 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 마이크로 니들 디바이스는, 기판과, 기판에 형성된 피부를 천공할 수 있는 마이크로 니들을 구비하고, 마이크로 니들의 표면 상 및/또는 기판 상의 적어도 일부에는, 고분자 활성 성분과 수용성 고분자를 함유하는 코팅제가 코팅되어 있고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량이 0.1 ∼ 30 중량％ 이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자와 고분자 활성 성분의 함량의 비가 5 : 1 ∼ 1 : 100 이다.

이와 같은 마이크로 니들 디바이스에 의하면, 고분자 활성 성분과의 상용성을 갖는 수용성 고분자가 코팅제에 함유되어 있으므로, 코팅제 중에 고분자 활성 성분을 실질적으로 균일하게 함유시킬 수 있다. 그 결과, 고분자 활성 성분의 응집이나 상 분리를 억제하면서, 고농도의 고분자 활성 성분을 마이크로 니들에 코팅할 수 있게 된다. 또, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량을 0.1 ∼ 30 중량％ 로 함으로써, 고분자 활성 성분을 효율적으로 코팅하여, 마이크로 니들 디바이스의 이용성을 현격히 높일 수 있다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택되어도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 카르복시비닐 폴리머이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량이 0.5 ∼ 10 중량％ 여도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 폴리에틸렌옥사이드이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량이 1 ∼ 10 중량％ 여도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자의 함량이 5 ∼ 30 중량％ 여도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 카르복시비닐 폴리머이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자와 고분자 활성 성분의 함량의 비가 1 : 3 ∼ 1 : 80 이어도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 폴리에틸렌옥사이드이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자와 고분자 활성 성분의 함량의 비가 1 : 3 ∼ 1 : 10 이어도 된다.

본 발명의 마이크로 니들 디바이스에서는, 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈이고, 코팅제에 있어서의 수용성 고분자와 고분자 활성 성분의 함량의 비가 2 : 1 ∼ 1 : 5 여도 된다.

이들과 같이 수용성 고분자 및 고분자 활성 성분의 양을 조절함으로써, 코팅량을 양호한 정밀도로 제어하고 마이크로 니들 디바이스의 편리성을 현격히 높일 수 있다.

이와 같은 마이크로 니들 디바이스에 의하면, 고분자 활성 성분과의 상용성을 갖는 수용성 고분자가 코팅제에 함유되어 있으므로, 코팅제 중에 고분자 활성 성분을 실질적으로 균일하게 함유시킬 수 있다.

도 1 은 실시형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스의 일례를 나타내는 사시도이다.
도 2 는 도 1 의 Ⅱ-Ⅱ 선 단면도이다.
도 3 의 (a) ∼ (c) 는 마이크로 니들을 코팅하는 방법의 일례를 나타내는 도면이다.

이하, 첨부 도면을 참조하면서 본 발명의 실시형태를 상세하게 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일 또는 동등한 요소에는 동일한 부호를 부여하고, 중복되는 설명을 생략한다.

도 1 은 실시형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스의 일례를 나타내는 사시도이다. 도 2 는 도 1 의 Ⅱ-Ⅱ 선 단면도이다.

도 1 에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 마이크로 니들 기판 (2) 과, 그 마이크로 니들 기판 (2) 상에 2 차원 형상으로 배치된, 피부를 천공할 수 있는 복수의 마이크로 니들 (3) 을 구비하고 있다.

마이크로 니들 기판 (2) 은, 마이크로 니들 (3) 을 지지하기 위한 토대이다. 마이크로 니들 기판 (2) 에는, 복수의 관통공 (4) 이 2 차원 형상으로 배치되도록 형성되어 있다. 마이크로 니들 (3) 과 관통공 (4) 은, 마이크로 니들 기판 (2) 의 대각선 방향에 있어서 교대로 배치되어 있다. 관통공 (4) 에 의해, 마이크로 니들 기판 (2) 의 배면으로부터 생리 활성 성분을 투여할 수 있게 된다. 그렇다고는 하지만, 이와 같은 관통공이 없는 기판을 사용해도 된다. 마이크로 니들 기판 (2) 의 면적은 0.5 ㎠ ∼ 10 ㎠ 이며, 바람직하게는 1 ㎠ ∼ 5 ㎠, 보다 바람직하게는 1 ㎠ ∼ 3 ㎠ 이다. 이 마이크로 니들 기판 (2) 을 몇 개 연결시킴으로써 원하는 크기의 기판을 구성하도록 해도 된다.

마이크로 니들 (3) 은 미소 구조이며, 그 높이 (길이) (h) 는 바람직하게는 50 ∼ 600 ㎛ 이다. 여기서, 마이크로 니들 (3) 의 길이를 50 ㎛ 이상으로 하는 것은 활성 성분의 경피 투여를 확실하게 하기 위한 것이고, 600 ㎛ 이하로 하는 것은 마이크로 니들이 신경에 접촉하는 것을 회피하여 통증의 가능성을 확실하게 감소시킴과 함께, 출혈의 가능성을 확실하게 회피하기 위해서이다. 또, 마이크로 니들 (3) 의 길이가 500 ㎛ 이하이면, 피내 (皮內) 에 들어가야 할 양의 활성 성분을 효율적으로 투여할 수 있다. 마이크로 니들 (3) 의 길이는 300 ∼ 500 ㎛ 인 것이 특히 바람직하다.

여기서, 마이크로 니들이란, 볼록 형상 구조물로서 넓은 의미에서의 바늘 형상, 또는 바늘 형상을 포함하는 구조물을 의미한다. 그렇다고는 하지만, 마이크로 니들은 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상의 것에 한정되는 것이 아니고, 끝이 뾰족해져 있지 않은 형상도 포함한다. 마이크로 니들 (3) 이 원뿔 형상 구조인 경우에는, 그 기저에 있어서의 직경은 50 ∼ 200 ㎛ 정도이다. 본 실시형태에서는 마이크로 니들 (3) 은 원뿔 형상이지만, 사각뿔 등의 다각뿔 형상의 마이크로 니들을 사용해도 된다.

마이크로 니들 (3) 의 밀도에 관해서 말하면, 전형적으로는 바늘의 횡렬에 대해 1 밀리미터 (㎜) 당 약 1 내지 10 의 밀도가 제공되도록 간격을 두고 있다. 일반적으로, 인접하는 횡렬은 횡렬 내의 바늘의 공간에 대하여 실질적으로 동등한 거리만큼 서로 떨어져 있으며, 1 ㎠ 당 100 내지 10000 개의 바늘 밀도를 갖는다. 100 개 이상의 바늘 밀도가 있으면, 효율적으로 피부를 천공할 수 있다. 한편, 10000 개를 초과하는 바늘 밀도에서는, 피부 천공 가능한 강도를 마이크로 니들 (3) 에 부여하기 어려워진다. 마이크로 니들 (3) 의 밀도는, 바람직하게는 200 ∼ 5000 개, 더욱 바람직하게는 300 ∼ 2000 개, 가장 바람직하게는 400 ∼ 850 개이다.

마이크로 니들 기판 (2) 혹은 마이크로 니들 (3) 의 재질로는, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속 (스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리브덴, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지 소재 등을 들 수 있는데, 마이크로 니들의 항원성 및 재질의 단가를 고려하면, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락트산-co-폴리글리콜라이드, 풀루란, 카프로노락톤, 폴리우레탄, 폴리 무수물 등의 생분해성 폴리머나, 비분해성 폴리머인 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌 등의 합성 또는 천연의 수지 소재가 특히 바람직하다. 또, 다당류인 히알루론산, 히알루론산나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린 혹은 콘드로이틴황산 등도 바람직하다.

마이크로 니들 기판 (2) 혹은 마이크로 니들 (3) 의 제법으로는, 실리콘 기판을 사용한 웨트 에칭 가공 또는 드라이 에칭 가공, 금속 또는 수지를 사용한 정밀 기계 가공 (방전 가공, 레이저 가공, 다이싱 가공, 핫 엠보스 가공, 사출 성형 가공 등), 기계 절삭 가공 등을 들 수 있다. 이들 가공법에 의해, 바늘부와 지지부가 일체로 성형된다. 바늘부를 중공으로 하는 방법으로는, 바늘부를 제조 후에 레이저 가공 등으로 2 차 가공하는 방법을 들 수 있다.

마이크로 니들 (3) 상에는, 고분자 활성 성분과 수용성 고분자를 함유하는 코팅제에 의한 코팅 (5) 이 실시된다. 코팅 (5) 은, 고분자 활성 성분과 상용성을 갖는 수용성 고분자를 함유하는 코팅액이 마이크로 니들 (3) 및/또는 마이크로 니들 기판 (2) 의 일부 또는 전체면에 고착화된 것이다. 여기서, 「고분자 활성 성분」이란, 분자량이 1000 이상인 생리 활성 물질을 말한다. 「상용성을 갖는다」란, 시각적 평가의 범위에 있어서, 용액 조제 후에 원심 조작을 실시하여 상 분리가 발생하지 않는 것, 및 응집물의 발생이 관찰되지 않는 것이다. 고분자 활성 성분과 상용성을 갖는 수용성 고분자로는, 예를 들어 후술하는 카르복시비닐 폴리머나 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 「고착화되었다」란, 코팅액이 대상물에 거의 일정하게 부착되어 있는 상태를 유지하는 것을 말한다. 코팅 직후에는, 풍건, 진공 건조, 동결 건조 또는 그것들의 조합의 이미 알려진 건조 방법에 의해, 코팅액이 건조 상태에서 고착되어 있지만, 경피 투여 후에는, 둘러싸는 분위기와 평형에 있는 수분 함량이나 유기 용매 등을 유지하는 경우도 있기 때문에, 반드시 건조 상태에서 고착되어 있는 것은 아니다.

도 3 의 (a) ∼ (c) 는 마이크로 니들 (3) 을 코팅하는 방법의 일례를 나타내는 도면이다. 이 방법에서는, 먼저, 도 3 의 (a) 에 나타내는 바와 같이, 코팅액 (10) 을 마스크판 (版) (11) 상에서 주걱 (12) 에 의해 화살표 A 방향으로 쓸어, 개구부 (13) 에 코팅액 (10) 을 충전시킨다. 계속해서, 도 3 의 (b) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 에 마이크로 니들 (3) 을 삽입한다. 그 후, 도 3 의 (c) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 로부터 마이크로 니들 (3) 을 꺼낸다. 이로써, 마이크로 니들 (3) 에는 코팅액 (10) 의 코팅 (5) 이 실시된다. 코팅 (5) 은, 건조에 의해 마이크로 니들 (3) 에 고착된다.

마이크로 니들 (3) 의 코팅 범위 (H) 는, 도 3 의 (b) 에 나타내는 클리어런스 (갭) (C) 에 의해 조절된다. 이 클리어런스 (C) 는, 마이크로 니들 (3) 의 기저에서 마스크판 (11) 하면까지의 거리 (기판 두께는 관여하지 않음) 로 정의되고, 마스크판 (11) 의 텐션과 마이크로 니들 (3) 의 길이에 따라 설정된다. 클리어런스 (C) 의 거리 범위는, 바람직하게는 0 ∼ 500 ㎛ 이다. 클리어런스 (C) 의 거리가 0 인 경우에는 마이크로 니들 (3) 전체가 코팅된다. 코팅 범위 (H) 는 마이크로 니들 (3) 의 높이 (h) 에 따라 변동되지만, 0 ∼ 500 ㎛ 로 할 수 있고, 통상적으로 10 ∼ 500 ㎛ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 300 ㎛ 정도이다.

마이크로 니들 (3) 의 코팅 (5) 의 두께는 50 ㎛ 미만이고, 바람직하게는 25 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 ㎛ 이다. 일반적으로, 코팅의 두께는 건조 후에 마이크로 니들 (3) 의 표면에 걸쳐서 측정되는 평균 두께이다. 코팅의 두께는, 일반적으로 코팅 담체의 복수의 피막을 적용함으로써 증대시킬 수 있고, 즉, 코팅 담체 고착 후에 코팅 공정을 반복함으로써 증대시킬 수 있다.

마이크로 니들 (3) 에 코팅을 실시할 때, 코팅제의 용매 휘발에 의한 약제의 농도 변화 및 물성 변화를 최소한으로 하기 위해, 장치의 설치 환경의 온습도는 일정하게 제어되는 것이 바람직하다. 용매의 증산을 방지하기 위해서는, 온도를 낮추거나 온도를 높이거나 하는 것 중 어느 쪽이나, 또는 그 양방을 제어하는 것이 바람직하다. 온도를 제어하지 않는 경우의 실온에서의 습도는, 상대 습도로서 50 ∼ 100 ％ RH 이고, 바람직하게는 70 ∼ 100 ％ RH 이며, 가장 바람직하게는 90 ∼ 100 ％ RH 이다. 50 ％ RH 이하이면 용매의 현저한 증발이 일어나, 코팅 용액의 물성 변화가 일어난다. 가습 방식에는 기화식, 증기식, 물 분무식 등이 있는데, 목적으로 하는 습도 상태를 확보할 수 있다면 가습 방식은 특별히 한정되지 않는다. 코팅 용액에 혼합되는 증점제에 대해서는, 용매의 휘발성을 최대한 억제하는 습윤성이나 보습성이 높은 수용성 폴리머를 선택하는 것이 바람직하다.

코팅제는, 생리 활성 성분과 정제수 및/또는 고분자 코팅 담체를 함유한다. 고분자 코팅 담체로는, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 카르멜로오스나트륨, 콘드로이틴황산, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 덱스트린, 아라비아 고무 등이 있다.

코팅 담체로는, 고분자 활성 성분과 상용성 (균일하게 뒤섞이는 성질) 이 있는 수용성 고분자의 담체가 바람직하다. 구체적으로는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 플루로닉, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세트아미드 등이 바람직하고, 특히 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈이 바람직하고, 카르복시비닐 폴리머가 가장 바람직하다.

코팅제 중의 코팅 담체의 함량은 0.1 ∼ 70 중량％ 이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 60 중량％ 이고, 특히 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％ 이다. 이 코팅 담체는, 액이 떨어지지 않도록 어느 정도의 점성이 필요한 경우가 있어, 점도로서 100 ∼ 100000 cps 정도 필요하다. 보다 바람직한 점도는 500 ∼ 60000 cps 이다. 점도가 이 범위에 있음으로써, 마이크로 니들 (3) 의 재질에 의존하지 않고 원하는 양의 코팅 용액을 한 번에 도포할 수 있게 된다. 또, 일반적으로 점도가 높아지면 높아질수록, 코팅 용액의 양이 증가하는 경향이 된다.

코팅제 중의 카르복시비닐 폴리머의 함량은 0.5 ∼ 10 중량％ 가 바람직하고, 특히 약 1 중량％ 가 특히 바람직하다. 또, 코팅제 중의 폴리에틸렌옥사이드의 함량은 1 ∼ 10 중량％ 가 바람직하고, 특히 2 ∼ 3 중량％ 가 특히 바람직하다. 또한 코팅제 중의 폴리비닐피롤리돈의 함량은 5 ∼ 30 중량％ 가 바람직하고, 특히 10 ∼ 20 중량％ 가 바람직하다.

마이크로 니들 (3) 을 코팅하는데 사용되는 액체 조성물은, 생체 적합성 담체, 송달되어야 할 유익한 생리 활성 성분, 및 경우에 따라서는 어느 코팅 보조 물질을 휘발성 액체와 혼합함으로써 조제된다. 휘발성 액체는, 물, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로필알코올 및 그것들의 혼합물로 할 수 있다. 이들 중에서 물이 가장 바람직하다. 액체의 코팅 용액 혹은 현탁액은, 전형적으로는 0.1 ∼ 65 중량％ 의 유익한 생리 활성 성분 농도를 가질 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 40 중량％, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 30 중량％ 의 농도이다. 코팅은, 고착화된 상태가 특히 바람직하다. 계면 활성제는, 쌍성 이온성, 양성 (兩性) 이온성, 카티온성, 아니온성 또는 비이온성일 수 있다. 예를 들어, 트윈 20 및 트윈 80, 다른 소르비탄 유도체, 예를 들어 라우르산소르비탄, 및 알콕실화된 알코올류, 예를 들어 라우레스-4 일 수 있다. 예를 들어, 보다 많은 고분자 활성 성분을 코팅 담체에 용해시키기 위해 계면 활성제를 첨가하는 것도 유효하다.

다른 이미 알려진 제제 보조 물질은, 그것들이 코팅의 필요한 용해성 및 점도의 특징, 그리고 건조된 코팅의 성상 및 물성에 유해한 영향을 미치지 않는 한, 코팅에 첨가되어도 된다.

본 발명에 사용되는 고분자 활성 성분 (약물) 은 고분자 화합물이다. 고분자란, 기준으로서 분자량 1000 이상이며, 특별히 분자량의 상한은 설정되지 않는다. 고분자 화합물로는, 펩티드, 단백질, DNA, RNA 등을 생각할 수 있는데 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, α-인터페론, 다발성 경화증을 위한 β-인터페론, 에리스로포이에틴, 난포 자극 호르몬 (FSH), 폴리트로핀 β, 폴리트로핀 α, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모 성선 자극 호르몬, 황체 형성 (leutinizing) 호르몬, 연어 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, 인산 성장 호르몬, 필그라스팀, 헤파린, 저분자 헤파린, 부갑상선 호르몬 (PTH), 소마트로핀 등을 들 수 있다. 또, 백신류의 예로는, 인플루엔자 백신, 일본 뇌염 백신, 로타바이러스 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥 경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신, 보툴리누스 백신, 헤르페스바이러스 백신, 다른 DNA 백신, B 형 간염 백신 등을 들 수 있다.

또, 분자량이 1000 정도이면, 백신, 저분자 펩티드, 당, 핵산 등의 생리 활성 성분이어도 상관없다.

또한, 이들 약물은 단독으로 사용해도 되고 2 종류 이상 병용해도 되며, 약학적으로 허용할 수 있는 염이면, 무기염 혹은 유기염 중 어느 형태의 약물도 당연히 포함된다.

본 발명에 사용되는 고분자 활성 성분 (약물) 을 확실히 효율적으로 마이크로 니들 (3) 에 코팅하기 위해서는, 고분자 활성 성분 (약물) 과 코팅 담체의 양의 비율이 특히 중요하다. 왜냐하면, 고분자 활성 성분 (약물) 과 코팅 담체가 양호한 상용성으로 균일하게 서로 섞여, 더욱 양호한 점도로 마이크로 니들에 부착시킬 필요가 있기 때문이다.

코팅 담체와 고분자 활성 성분 (약물) 의 함량의 비는 5 : 1 ∼ 1 : 100 이 바람직하고, 2 : 1 ∼ 1 : 80 이 더욱 바람직하다. 카르복시비닐 폴리머와 고분자 활성 성분 (약물) 의 함량의 비는 1 : 3 ∼ 1 : 80 이 바람직하고, 폴리에틸렌옥사이드와 고분자 활성 성분 (약물) 의 함량의 비는 1 : 3 ∼ 1 : 10 이 바람직하고, 폴리비닐피롤리돈과 고분자 활성 성분 (약물) 의 함량의 비는 2 : 1 ∼ 1 : 5 가 바람직하다. 이와 같이, 각각의 폴리머의 특성에 따라 바람직한 함량의 비로 함으로써, 코팅제는 고용량의 고분자 활성 성분 (약물) 을 함유하고, 이로써, 액이 떨어지는 일 없이 양호하게 코팅제를 마이크로 니들 (3) 에 부착시킬 수 있다. 나아가서는, 마스크판 (11) (도 3) 에 대한 충전성을 높게 할 수 있어, 코팅을 거쳐 건조시킨 후에도 코팅제가 확실히 마이크로 니들 (3) 에 부착되기 때문에, 운반시나 피부 천자시에 있어서의 코팅제의 탈락을 방지할 수 있다.

마이크로 니들 디바이스 (1) 를 사용하여 투여할 때에는, 마이크로 니들 디바이스 (1) 를 고정시키기 위한 보조 기구를 사용해도 되고, 손으로 누름으로써 직접 투여해도 된다. 마이크로 니들 디바이스 (1) 가 피부에 접할 때에는, 1.0 ∼ 10 ㎏ 의 힘으로 투여되고, 바람직하게는 1.0 ∼ 7 ㎏ 의 힘, 더욱 바람직하게는 1.0 ∼ 4 ㎏ 의 힘으로 투여된다. 또, 그 힘에서의 투여 시간은 그다지 길지는 않으며, 수 초 내지 길어도 수 분이고, 경우에 따라서는 1 초 미만의 순간적인 투여도 있을 수 있다. 단, 그 후 피부에 고정시켜 활성 성분을 계속해서 투여시킬 수도 있다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 그들에 조금도 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) 각종 폴리머와 BSA, OVA 의 상용성 확인 시험

(조작 수법)

고분자 활성 성분의 모델로서 BSA (소 혈청 알부민), OVA (ovalbumin) 및 TI (트립신 인히비터) 를 채용하고, 각종 폴리머와 BSA, OVA 또는 TI 의 혼합 수용액을 하기의 표 1 ∼ 7 의 조건에 따라 조제하였다. 그리고, 응집물의 발생 유무나 원심 탈포 후 (원심 조건은 표에 기재) 의 상 분리 발생 유무를 확인함으로써, 상용성을 평가하였다 (균일한 액성 ＝ ○, 불균일한 액성 ＝ ×). 표 1 ∼ 7 에 있어서, ○ 표시는 상용성을 가짐을 나타내고, × 표시는 상용성을 갖지 않음을 나타낸다. 또한, 이하의 기재에 있어서의 ％ 표기는, 코팅제 중에 함유되는 중량％ 이다. 도 3 에 나타내는 방법에 의해 코팅을 실시한 후에 1 ㎖ 정제수로 추출하고, BSA, OVA 또는 TI 의 함량 (부착량) 을 BCA 법에 의해 측정함과 동시에, 그 때의 pH 도 측정하였다. 표 중에 있어서의 「불가」의 기재는, 폴리머의 바늘에 대한 부착이 관찰되지 않았음을 나타낸다.

각종 폴리머는 이하의 것을 사용하였다. 폴리비닐피롤리돈은 닛폰 촉매사 제조를, 폴리비닐알코올은 쿠라레사 제조를, 카르복시비닐 폴리머는 닛코 케미컬즈사 제조를, 폴리아크릴산 (AC-10LP, AC-10LHP, AC-10SHP) 은 니혼 순약사 제조를, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜은 닛폰 유지사 제조를, 플루로닉은 닛폰 유지사 제조를, 폴리아크릴산나트륨 (NP-600, NP-800) 은 쇼와 전공 제조를 각각 사용하였다. 폴리에틸렌옥사이드에 대해서는, 분자량 90 만의 그레이드는 유니온 카바이드사 제조를, 분자량 200 만과 500 만의 그레이드는 시그마사 제조를 각각 사용하였다. 또, 폴리에틸렌글리콜은 닛폰 유지사 제조를, 비닐아세트아미드는 닛폰 카바이트 공업사 제조를 각각 사용하였다. 또한, 닛코 케미컬즈사 제조의 카르복시비닐 폴리머의 대략적인 점도 (m㎩·s/20 ℃·0.2 ％) 는, 그레이드 980 이 16000 ∼ 28000 이고, 그레이드 981 이 1500 ∼ 7500 이고, 그레이드 ETD2050 이 2000 ∼ 12000 이다.

표 1 에는 OVA 또는 BSA 와 각 수용성 폴리머의 상용성에 관한 결과를 나타낸다. 표 2, 3 에는 OVA 또는 BSA 와 카르복시비닐 폴리머의 상용성, 및 마이크로 니들에 코팅하였을 때의 OVA 또는 BSA 의 함량을 나타낸다. 표 4, 5 에는 OVA 또는 BSA 와 폴리에틸렌옥사이드의 상용성, 및 마이크로 니들에 코팅하였을 때의 OVA 또는 BSA 의 함량을 나타낸다. 표 6, 7 에는 BSA 또는 TI 와 폴리비닐피롤리돈의 상용성, 및 마이크로 니들에 코팅하였을 때의 BSA 또는 TI 의 함량을 나타낸다.

표 1 에 나타내는 바와 같이, OVA, BSA 모두 생리 활성 성분과 수용성 폴리머의 배합비를 최적화함으로써 높은 상용성을 나타낸 것은 카르복시비닐 폴리머와 폴리에틸렌옥사이드였고, OVA 에만 비교적 양호한 상용성을 나타낸 것은 폴리비닐피롤리돈이었다. 단, 폴리비닐피롤리돈이 OVA 에 대하여 비교적 양호한 상용성을 나타내는 것은, 평균 분자량이 58000 인 경우가 아니라, 평균 분자량이 1300000 일 때였다.

표 2, 3 에 나타내는 바와 같이, 카르복시비닐 폴리머 (981) 는, 다른 그레이드와 비교하여 점도가 1500 ∼ 7500 (m㎩·s/20 ℃·0.2 ％) 로 낮고 상용성은 있지만, 코팅 함량이 낮아지는 경향이 있는 점에서, 코팅 중의 BSA 또는 OVA 함량에는 수용성 고분자의 점도가 관계하고 있다는 것이 시사되었다. 특히, 다른 그레이드 980 및 ETD2050 에 있어서는, 폴리머 농도 약 1 ％ 에 있어서 고농도의 OVA 또는 BSA 의 코팅이 가능하다는 것이 판명되었다. 또, pH 5.2 ∼ 5.4 에 있어서 효과적인 도포가 가능한 점에서, 카르복시비닐 폴리머는, 이 pH 부근에서 안정적이고 또한 용해 (또는 균일 분산) 시키는 고분자 활성 성분의 도포에 적합한 것으로 생각된다.

표 4, 5 에 나타내는 바와 같이, 폴리에틸렌옥사이드는, 거의 모든 그레이드 (분자량 90 만, 200 만, 500 만) 에 있어서 OVA 또는 BSA 와의 상용성이 확인되었다. 폴리머 농도가 2 ∼ 3 ％ 인 경우에 있어서 비교적 양호한 코팅이 가능하다는 것이 판명되었다. 또, pH 6.8 ∼ 7.1 의 중성 부근에 있어서 도포가 가능한 점에서, 폴리에틸렌옥사이드는, 이 pH 부근에서 안정적이고 또한 용해 (또는 균일 분산) 시키는 고분자 활성 성분의 도포에 적합한 것으로 생각된다.

표 6, 7 에 나타내는 바와 같이, 폴리비닐피롤리돈은, 평균 분자량 130 만의 그레이드에 있어서 OVA 또는 TI 와의 상용성이 확인되었다. 폴리머 농도가 10 ∼ 20 ％ 에 있어서 코팅이 가능하다는 것이 판명되었다. 또, pH 6.5 ∼ 7.0 의 약산성 내지 중성 부근에 있어서 도포가 가능한 점에서, 폴리비닐피롤리돈은, 이 pH 부근에서 안정적이고 또한 용해 (또는 균일 분산) 시키는 고분자 활성 성분의 도포에 적합한 것으로 생각된다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의해, 마이크로 니들에 고분자 활성 성분을 거의 균일하게 코팅할 수 있게 될 뿐만 아니라, 용액이 균일하므로 마이크로 니들에 대한 정밀도가 높은 코팅이 가능해진다. 또, 수용성 폴리머의 양을 조절함으로써, 코팅량을 제어하여 마이크로 니들 디바이스의 편리성을 현격히 높일 수 있는 것이어서, 산업상 이용가능성이 있다.

1 : 마이크로 니들 디바이스
2 : 마이크로 니들 기판
3 : 마이크로 니들
4 : 관통공
5 : 코팅

Claims

기판과,
상기 기판에 형성된 피부를 천공할 수 있는 마이크로 니들을 구비하고,
상기 마이크로 니들의 표면 상 및 상기 기판 상 중에 하나 이상의 적어도 일부에는, 고분자 활성 성분과 수용성 고분자를 함유하는 코팅제가 코팅되어 있고,
상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자의 함량이 0.1 ∼ 30 중량％ 이고,
상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자와 상기 고분자 활성 성분의 함량의 비가 5 : 1 ∼ 1 : 100 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌옥사이드, 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택되는 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 카르복시비닐 폴리머이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자의 함량이 0.5 ∼ 10 중량％ 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 폴리에틸렌옥사이드이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자의 함량이 1 ∼ 10 중량％ 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자의 함량이 5 ∼ 30 중량％ 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 카르복시비닐 폴리머이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자와 상기 고분자 활성 성분의 함량의 비가 1 : 3 ∼ 1 : 80 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 폴리에틸렌옥사이드이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자와 상기 고분자 활성 성분의 함량의 비가 1 : 3 ∼ 1 : 10 인 마이크로 니들 디바이스.
제 1 항에 있어서,
상기 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 코팅제에 있어서의 상기 수용성 고분자와 상기 고분자 활성 성분의 함량의 비가 2 : 1 ∼ 1 : 5 인 마이크로 니들 디바이스.