KR101948972B1 - 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스 - Google Patents

Abstract

일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산 및 산을 함유하고, 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가, 산의 가수를 N 으로 했을 때에, 1/(N ＋ 1) 을 초과하고 2 미만인, 마이크로 니들 코팅용 조성물이 개시된다.

Description

마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스{MICRONEEDLE COATING COMPOSITION AND MICRONEEDLE DEVICE}

본 발명은, 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스에 관한 것이다.

약제를 경피 투여하는 수단의 하나로서 마이크로 니들 디바이스가 알려져 있다. 이와 같은 디바이스로는, 약물과 증점제를 함유하는 코팅이 형성된 것이 있다 (예를 들어, 특허문헌 1).

또한, 생물학적 활성 물질 및 점도 향상 카운터 이온의 조제물을 포함한 조성물 (특허문헌 2), 코팅 처방물의 pH 가 대체로 pH 6 미만이고, 적어도 1 종류의 저휘발성 카운터 이온을 함유하는 것 (특허문헌 3) 이 알려져 있다. 또한, 치료 유효량의 펩타이드 약제 및 적어도 1 개의 카운터 이온의 제제를 포함한 조성물 (특허문헌 4), 건조된 경우에 증대한 pH 안정성 및 용해성을 갖는, 생물학적 유효 성분 및 비휘발성의 카운터 이온의 제제를 포함하는 조성물 (특허문헌 5) 이 알려져 있다. 이들 외에, 생물 활성 물질과 첨가제를 함유하는 코팅으로서, 첨가재의 일례로서 저함유량의 아미노산을 사용하는 것이 있다 (특허문헌 6).

미국 특허 출원 공개 제2008/0213461호 명세서 일본 공표특허공보 2007-511508호 일본 공표특허공보 2007-536988호 일본 공표특허공보 2008-528509호 일본 공표특허공보 2007-527392호 국제 공개 제2011/150144호

그러나, 특허문헌 1 및 2 에 있어서, 증점제로서 예시되어 있는 재료를 함유시키면, 약제에 포함되는 단백질 등의 생리 활성 물질의 안정성이 충분하지 않은 것을 알아냈다.

그래서, 본 발명의 목적은, 함유하는 일본 뇌염 백신 항원을 안정화시키는 것이 가능한 마이크로 니들 코팅용 조성물, 및 이 조성물로부터 형성되는 코팅층을 구비하는 마이크로 니들 디바이스를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 마이크로 니들 코팅용 조성물은, 일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산 및 산을 함유하고, 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가, 산의 가수를 N 으로 했을 때에, 1/(N ＋ 1) 을 초과하고 2 미만이다.

염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가 1/(N ＋ 1) 이하이면, 코팅용 조성물 중의 산의 함유량이 낮아, 염기성 아미노산을 용해시킬 수 없다. 한편, 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가 2 이상이면, 코팅용 조성물 중의 염기성 아미노산의 함유량이 낮기 때문에, 일본 뇌염 백신 항원의 안정성이 저하한다. 따라서, 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가 상기 범위임으로써, 함유하는 일본 뇌염 백신 항원을 안정적으로 존재시키는 것이 가능해진다.

마이크로 니들 코팅용 조성물에 있어서, 산은, 융점이 40 ℃ 이상의 산인 것이 바람직하고, 인산, 락트산, 벤조산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 아스코르브산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산인 것이 보다 바람직하고, 인산, 시트르산 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산인 것이 더욱 바람직하다. 이와 같은 산을 사용함으로써, 코팅용 조성물 중의 염기성 아미노산의 농도를 높일 수 있고, 함유하는 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 보다 향상시킬 수 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물에 있어서, 염기성 아미노산은, 아르기닌인 것이 바람직하다. 염기성 아미노산으로서 아르기닌을 사용함으로써, 코팅용 조성물 중의 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물에 있어서, 리신 또는 리신 염산염을 함유하는 것이 바람직하다. 리신 또는 리신 염산염을 함유함으로써, 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 보다 향상시킬 수 있다.

본 발명은 또한, 마이크로 니들 상에, 상기 마이크로 니들 코팅용 조성물로부터 형성되는 코팅층을 구비하는, 마이크로 니들 디바이스를 제공한다. 여기서, 코팅층은, 마이크로 니들의 선단 부분에 형성되는 것이 바람직하고, 마이크로 니들의 선단 부분에만 형성되어 있는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 의하면, 함유하는 일본 뇌염 백신 항원을 안정화시키는 것이 가능한 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1 은 마이크로 니들 디바이스의 일 실시형태를 나타내는 사시도이다.
도 2 는 도 1 의 II-II 선 단면도이다.
도 3 의 (a), (b) 및 (c) 는, 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법의 실시형태를 나타내는 도면이다.
도 4 는 리신 염산염의 비활성에 미치는 영향도를 나타내는 그래프이다.

이하, 도면을 참조하면서, 바람직한 실시형태를 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일 요소에는 동일 부호를 부여하고, 중복되는 설명을 생략한다. 또한, 도면은 이해를 용이하게 하기 위해서 일부를 과장하여 그리고 있으며, 치수 비율은 설명한 것과 반드시 일치하는 것은 아니다.

도 1 은, 마이크로 니들 디바이스의 일 실시형태를 나타내는 사시도이다. 도 1 에 나타내는 마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 상에 이차원상으로 배치된 복수의 마이크로 니들 (3) 과, 마이크로 니들 (3) 상에 형성된 코팅층 (5) 을 구비하고 있다. 코팅층 (5) 은, 본 발명의 마이크로 니들 코팅용 조성물로부터 형성되는 것으로, 그 휘발 성분의 적어도 일부가 제거되어 있는 것이 바람직하다.

기판 (2) 은, 마이크로 니들 (3) 을 지지하기 위한 토대이다. 기판 (2) 의 면적은, 0.5 ∼ 10 ㎠ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 ㎠, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3 ㎠ 이다. 이 기판 (2) 을 여러 개 연결함으로써 원하는 크기의 기판을 구성하도록 해도 된다.

마이크로 니들 (3) 은 미소 구조이고, 그 높이 (길이) 는, 바람직하게는 50 ∼ 600 ㎛ 이다. 여기서, 마이크로 니들 (3) 의 길이를 50 ㎛ 이상으로 함으로써, 마이크로 니들 코팅용 조성물에 포함되는 일본 뇌염 백신 항원의 투여가 확실해진다. 또한, 마이크로 니들 (3) 의 길이를 600 ㎛ 이하로 함으로써, 마이크로 니들이 신경에 접촉하는 것을 회피하여, 통증의 가능성을 확실하게 감소시킴과 함께, 출혈의 가능성을 확실하게 회피할 수 있게 된다. 또한, 마이크로 니들 (3) 의 길이가 500 ㎛ 이하이면, 피내에 들어가야 하는 양의 일본 뇌염 백신 항원을 효율적으로 투여할 수 있고, 기저막을 천공시키지 않고 투여하는 것도 가능하다. 마이크로 니들 (3) 의 길이는, 300 ∼ 500 ㎛ 인 것이 특히 바람직하다.

여기서, 마이크로 니들 (3) 이란, 볼록형 구조물로서, 넓은 의미에서의 바늘 형상, 또는 바늘 형상을 포함하는 구조물을 의미한다. 당연히, 마이크로 니들은, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상의 것에 한정되는 것은 아니고, 끝이 날카롭지 않은 형상의 것이어도 된다. 마이크로 니들 (3) 이 원추상 구조인 경우에는, 그 기저에 있어서의 직경은 50 ∼ 200 ㎛ 정도인 것이 바람직하다. 본 실시형태에서는 마이크로 니들 (3) 은 원추상이지만, 사각추 등의 다각추상이나, 다른 형상의 마이크로 니들이어도 된다.

마이크로 니들 (3) 은, 전형적으로는, 바늘의 횡렬에 대하여 1 밀리미터 (㎜) 당 약 1 ∼ 10 개의 밀도가 되도록 간격을 갖고 형성된다. 일반적으로, 인접하는 횡렬은 횡렬 내의 바늘의 공간에 대하여 실질적으로 동등한 거리만큼 서로 떨어져 있으며, 1 ㎠ 당 100 ∼ 10000 개의 바늘 밀도를 갖는다. 100 개 이상의 바늘 밀도가 있으면, 효율적으로 피부를 천공할 수 있다. 한편, 10000 개를 초과하는 바늘 밀도에서는, 마이크로 니들 (3) 의 강도를 유지하는 것이 어려워진다. 마이크로 니들 (3) 의 밀도는, 바람직하게는 200 ∼ 5000 개, 보다 바람직하게는 300 ∼ 2000 개, 더욱 바람직하게는 400 ∼ 850 개이다.

기판 (2) 또는 마이크로 니들 (3) 의 재질로는, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속 (스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리브덴, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지 소재 등을 들 수 있지만, 마이크로 니들의 항원성 및 재질의 단가를 고려하면, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락트산-co-폴리글리콜라이드, 풀루란, 카프로노락톤, 폴리우레탄, 폴리 무수물 등의 생분해성 폴리머나, 비분해성 폴리머인 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌 등의 합성 또는 천연의 수지 소재가 특히 바람직하다. 또한, 다당류인 히알루론산, 히알루론산나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린 또는 콘드로이틴황산 등도 바람직하다.

기판 (2) 또는 마이크로 니들 (3) 의 제법으로는, 실리콘 기판을 사용한 웨트 에칭 가공 또는 드라이 에칭 가공, 금속 혹은 수지를 사용한 정밀 기계 가공 (방전 가공, 레이저 가공, 다이싱 가공, 핫 엠보싱 가공, 사출 성형 가공 등), 기계 절삭 가공 등을 들 수 있다. 이들 가공법에 의해, 기판 (2) 과 마이크로 니들 (3) 은 일체로 성형된다. 마이크로 니들 (3) 을 중공으로 하는 방법으로는, 마이크로 니들 (3) 을 제작 후, 레이저 등으로 2 차 가공하는 방법을 들 수 있다.

마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 마이크로 니들 (3) 상에 코팅층 (5) 을 구비하고 있는데, 코팅층 (5) 은, 마이크로 니들 코팅용 조성물을 도포함으로써 형성되는 것이 바람직하다. 도포 방법으로는, 분무 코팅 및 침지 코팅 등을 들 수 있고, 침지 코팅이 바람직하다. 또한, 도 1 에서는, 모든 마이크로 니들 (3) 에 코팅층 (5) 이 형성되어 있지만, 코팅층 (5) 은 복수 존재하는 마이크로 니들 (3) 의 일부에만 형성되어 있어도 된다. 도 1 에서는 또한, 코팅층 (5) 은 마이크로 니들 (3) 의 선단 부분에만 형성되어 있지만, 마이크로 니들 (3) 의 전체를 덮도록 형성되어 있어도 된다. 나아가, 코팅층 (5) 은 기판 (2) 상에 형성되어 있어도 된다.

도 3(a), (b) 및 (c) 는, 마이크로 니들 디바이스 (1) 의 제조 방법의 일 실시형태를 나타내는 도면이다. 이 방법에서는, 먼저, 도 3(a) 에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마스크판 (11) 상에서 주걱 (12) 에 의해 화살표 (A) 방향으로 소인 (掃引) 한다. 이로써, 개구부 (13) 에 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 이 충전된다. 계속해서, 도 3(b) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 에 마이크로 니들 (3) 을 삽입한다. 그 후, 도 3(c) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 로부터 마이크로 니들 (3) 을 인출한다. 이로써, 마이크로 니들 (3) 상에 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 부착시킨다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은 기판 (2) 상에 부착시켜도 된다. 그 후, 풍건, 진공 건조, 또는 그들의 조합의 이미 알려진 방법에 의해, 마이크로 니들 (3) 상의 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 휘발 성분을 제거한다. 이로써, 마이크로 니들 (3) 상에 코팅층 (5) 이 강고하게 부착하고, 전형적으로는 유리질 또는 고형상이 되어, 마이크로 니들 디바이스 (1) 가 제조된다. 코팅층 (5) 의 수분 함유량은 통상적으로, 코팅층 (5) 의 전체량 기준으로 55 질량％ 이하, 바람직하게는 30 질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 10 질량％ 이하이다. 상기 방법에 의해, 부착한 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 액 흐름이 방지되는데, 액 흐름이란, 바늘 끝으로부터 코팅 조성물이 늘어지는 것을 나타내고, 도 3(c) 에서는 H 부분이 길어지는 것을 의미한다.

마이크로 니들 (3) 상에 부착되어 있는 코팅층 (5) 의 높이 (H) 는, 도 3(b) 에 나타내는 클리어런스 (갭) (C) 로 조정된다. 이 클리어런스 (C) 는, 마이크로 니들 (3) 의 기저로부터 마스크판 (11) 표면까지의 거리 (기판 (2) 의 두께는 관여하지 않는다) 로 정의되고, 마스크판 (11) 의 텐션과 마이크로 니들 (3) 의 길이에 따라 설정된다. 클리어런스 (C) 의 거리의 범위는, 바람직하게는, 0 ∼ 500 ㎛ 이다. 클리어런스 (C) 의 거리가 0 인 경우에는, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 이 마이크로 니들 (3) 의 전체에 대하여 도포되는 것을 의미한다. 마이크로 니들 (3) 상에 부착되어 있는 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 높이 (H) 는 마이크로 니들 (3) 의 높이에 따라 변동되지만, 0 ∼ 500 ㎛ 로 할 수 있고, 통상적으로 10 ∼ 500 ㎛ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 300 ㎛ 정도이고, 특히 바람직하게는 40 ∼ 250 ㎛ 정도이다. 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 일본 뇌염 백신 항원을 유효하게 사용하기 위해서는, 마이크로 니들의 일부분, 즉 니들의 선단 부분에 집중적으로 존재시키는 것이 바람직하고, 또한, 피부에 대한 자극 및 약물의 피부로의 이행률의 관점에서도, 선단으로부터 200 ㎛ 까지 존재시키는 것이 바람직하다. 또한, 일본 뇌염 항원 백신의 안정성의 관점에서, 일본 뇌염 백신 항원의 농도를, 코팅층 (5) 의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 10 ％ w/w 로 하는 경우, 선단으로부터 50 ∼ 150 ㎛ 까지 존재시키는 것이 보다 바람직하다. 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은 염기성 아미노산을 고농도 (예를 들어, 20 ％ w/w 이상) 로 수계 용액 중에 용해시킬 수 있고, 높은 점도를 갖는 점에서, 마이크로 니들의 일부분에 코팅층 (5) 을 형성하는 것이 가능해진다. 이와 같은 형태로 마이크로 니들 (3) 상에 유지된 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은, 마이크로 니들 (3) 을 피부에 천자시켰을 때에 동시에 피내에 삽입된다.

마이크로 니들 (3) 상에 부착되어 있는 코팅층 (5) 의 건조 후의 두께는 50 ㎛ 미만인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30 ㎛ 이다. 일반적으로, 마이크로 니들 상에 부착되어 있는 코팅층 (5) 의 두께는, 건조 후에 마이크로 니들 (3) 의 표면에 걸쳐서 측정되는 평균의 두께이다. 마이크로 니들 (3) 상에 부착되어 있는 코팅층 (5) 의 두께는, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 복수의 피막을 적용함으로써 증대시키는 것, 즉, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 부착시킨 후에 부착 공정을 반복함으로써 증대시킬 수 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마이크로 니들 (3) 에 부착시킬 때에는, 장치의 설치 환경의 온습도는, 일정하게 제어되는 것이 바람직하다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 이 물을 함유하는 경우에는, 필요에 따라, 물을 충만시킬 수도 있다. 이로써, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 물의 증산을 최대한 방지할 수 있다.

도 2 는 도 1 의 II-II 선 단면도이다. 도 2 에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들 디바이스 (1) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 상에 형성된, 마이크로 니들 (3) 과, 당해 마이크로 니들 (3) 상에 형성된 코팅층 (5) 을 구비하는 것이다. 마이크로 니들 상에 부착되어 있는 코팅층 (5) 은, 일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산 및 산을 함유하는 것으로서, 예를 들어 상기 서술한 공정을 거쳐 제조할 수 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은, 일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산 및 산을 함유하고, 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수가, 산의 가수를 N 으로 했을 때에 1/(N ＋ 1) 을 초과하고 2 미만이다. 염기성 아미노산 1 몰에 대한 산의 몰수는, 1/N 이상 1 이하인 것이 바람직하다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 일본 뇌염 백신 항원의 농도는, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 ∼ 30 ％ w/w 인 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 20 ％ w/w 인 것이 보다 바람직하고, 0.05 ∼ 10 ％ w/w 인 것이 더욱 바람직하다. 일본 뇌염 백신 항원의 농도가 0.01 ％ w/w 이상이면, 피부에 대한 투여시, 유효량의 일본 뇌염 백신 항원을 피내에 방출시킬 수 있어, 충분한 약효가 발휘된다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마이크로 니들 (3) 에 도포하고, 휘발 성분을 제거한 후에 얻어지는 코팅층 (5) 의 일본 뇌염 백신 항원의 농도는, 코팅층 (5) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 ∼ 30 ％ w/w 인 것이 바람직하고, 0.03 ∼ 15 ％ w/w 인 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 10 ％ w/w 인 것이 더욱 바람직하다.

염기성 아미노산으로는, 특별히 한정되지 않지만, 리신, 히스티딘, 아르기닌, 오르니틴, 카르니틴 등으로부터 1 종 또는 2 종 이상을 들 수 있고, 그 프리체가 바람직하다. 그 중에서도, 상기 산의 선택성이 보다 광범위해진다는 점에서, 아르기닌인 것이 바람직하다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 염기성 아미노산의 농도는 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 점도 및 일본 뇌염 백신 항원의 안정성의 점에서, 20 ％ w/w 이상인 것이 바람직하고, 30 ％ w/w 이상인 것이 보다 바람직하다. 염기성 아미노산의 농도가 20 ％ w/w 이상임으로써, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 염기성 아미노산의 농도가 70 ％ w/w 이하임으로써, 마이크로 니들 (3) 에 도포할 때의 취급이 용이해진다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마이크로 니들 (3) 에 도포하고, 휘발 성분을 제거한 후에 얻어지는 코팅층 (5) 의 염기성 아미노산의 농도는, 코팅층 (5) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 50 ∼ 90 ％ w/w 인 것이 바람직하고, 60 ∼ 80 ％ w/w 인 것이 보다 바람직하다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 일본 뇌염 백신 항원의 배합량 (질량) 에 대한 염기성 아미노산의 배합량 (질량) 의 비는, 1.8 ∼ 2400 인 것이 바람직하고, 3.5 ∼ 700 인 것이 보다 바람직하고, 5 ∼ 500 인 것이 더욱 바람직하다. 일본 뇌염 백신 항원의 농도에 대한 염기성 아미노산의 농도의 비를 상기 범위로 함으로써, 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 향상시킬 수 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 산으로는, 융점이 40 ℃ 이상의 산인 것이 바람직하다. 이와 같은 산을 사용함으로써, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중에 염기성 아미노산을 고농도 (예를 들어, 20 ％ w/w 이상) 로 존재시킬 수 있어, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 향상시킬 수 있다. 그 중에서도, 인산, 락트산, 벤조산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 아스코르브산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산인 것이 바람직하고, 인산, 시트르산 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산인 것이 보다 바람직하다. 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 중의 산의 농도는, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 5 ∼ 50 ％ w/w 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 30 ％ w/w 인 것이 보다 바람직하다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마이크로 니들 (3) 에 도포하고, 휘발 성분을 제거한 후에 얻어지는 코팅층 (5) 의 산의 농도는, 코팅층 (5) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 5 ∼ 50 ％ w/w 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 30 ％ w/w 인 것이 보다 바람직하다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은, 상기 일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산, 산 외에, 정제수, 생리 식염수, 인산 완충액, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액, 시트르산-인산 완충액, 트리스-염산 완충액, 글리신-수산화나트륨 완충액 등의 완충액 등의 수계 용액을 함유하고 있어도 된다. 이들 수계 용액의 함유량은, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 5 ∼ 75 질량％ 가 바람직하다. 75 질량％ 를 초과하면, 코팅시에 충분한 점도가 얻어지지 않는 경향이 있고, 5 질량％ 미만이면 조성물을 용해시키는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 은, 상기 염기성 아미노산과 함께 리신 또는 리신의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하고 있어도 된다. 리신 또는 리신의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유함으로써, 더욱 일본 뇌염 백신 항원의 안정성을 향상시킬 수 있다.

리신의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로는, 염산염이 바람직하다. 리신 염산염의 농도는, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.1 ∼ 20 ％ w/w 여도 된다. 20 ％ w/w 를 초과하면, 리신 염산염을 용해시킬 수 없는 경우가 있고, 0.1 ％ w/w 미만이면 일본 뇌염 백신 항원의 안정성이 불충분해지는 경우가 있다. 또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 마이크로 니들 (3) 에 도포하고, 휘발 성분을 제거한 후에 얻어지는 코팅층 (5) 의 리신 염산염의 농도는, 코팅층 (5) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.1 ∼ 20 ％ w/w 여도 된다.

또한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 임의 성분으로서, 추가로, 고분자 담체 (점도 부여제) 를 함유하고 있어도 된다. 고분자 담체로는, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 카르멜로스나트륨, 콘드로이틴황산, 히알루론산, 덱스트란, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 또한, 고분자 담체로서 사용되는 폴리에틸렌글리콜의 중량 평균 분자량은, 600 을 초과하고, 500000 이하인 것이 바람직하다.

고분자 담체로는, 일본 뇌염 백신 항원과 상용성 (균일하게 섞이는 성질) 이 높은 담체가 바람직하고, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐알코올, 풀루란 등이 특히 바람직하다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 고분자 담체의 함유량은, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.005 ∼ 30 질량％ 이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 20 질량％ 이고, 보다 바람직하게는 0.05 ∼ 10 질량％ 이다. 또한, 이 고분자 담체는, 액 흐름이 발생하지 않도록 어느 정도의 점성이 필요한 경우가 있고, 점도로서 실온 (25 ℃) 에서 100 ∼ 100000 mPa·s 인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 점도는, 500 ∼ 60000 mPa·s 이다.

상기 외에, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 에는, 필요에 따라 용해 보조제 또는 흡수 촉진제로서, 탄산프로필렌, 크로타미톤, L-멘톨, 박하유, 리모넨, 디이소프로필아디페이트 등이나, 약효 보조제로서 살리실산메틸, 살리실산글리콜, L-멘톨, 티몰, 박하유, 노닐산바닐릴아미드, 고추 엑기스 등이 첨가되어 있어도 된다.

또한, 필요에 따라, 안정화제, 항산화제, 유화제, 계면 활성제, 염류 등의 화합물이 첨가되어도 된다. 계면 활성제로는, 비이온 계면 활성제, 이온 계면 활성제 (카티온, 아니온, 양쪽성) 중 어느 것이어도 되지만, 안전성의 면에서 통상적으로 의약품 기제에 사용되는 비이온 계면 활성제가 바람직하다. 이들 화합물로는, 예를 들어, 자당 지방산 에스테르 등의 당알코올 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

다른 이미 알려진 제제 보조 물질은, 그것들이 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 용해성 및 점도 향상의 효과, 그리고 건조된 마이크로 니들 (3) 상에 부착되어 있는 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 성상 및 물성에 유해한 영향을 미치지 않는 한, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 에 첨가되어 있어도 된다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 에는, 도포 후의 마이크로 니들 (3) 상에서 액 흐름이 발생하지 않도록, 어느 정도의 점성이 필요하다. 점도는, 100 ∼ 45000 mPa·s 정도이고, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 점도가 이 범위에 있음으로써, 마이크로 니들의 재질에 의존하지 않고, 원하는 양의 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 을 한 번에 부착시키는 것이 가능해진다.

마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 25 ℃ 에 있어서의 점도가 45000 mPa·s 이하인 경우, 전단 응력의 상승을 초래하여 물질간의 박리에 대한 저항을 크게 한다. 이 때문에, 딥(dip)(침지) 법으로 약액을 도포하는 경우, 마이크로 니들로부터의 해리에 저항하는 개체의 성질 (응집성) 이 강해져, 보다 많은 코팅 조성물을 마이크로 니들 상에 유지하는 것이 가능해진다. 한편, 45000 mPa·s 를 초과하면, 마이크로 니들 상에 부착되어 있는 코팅 조성물 중의 일본 뇌염 백신 항원의 함량이 감소로 바뀌어, 경제적으로 바람직하지 않다. 코팅 조성물의 점도가 100 mPa·s 이상인 경우, 응집성이 강하기 때문에, 대부분의 코팅 조성물을 마이크로 니들 상에 유지하는 것이 가능해진다. 이와 같은 특징으로부터, 마이크로 니들 코팅용 조성물 (10) 의 25 ℃ 에 있어서의 점도는, 100 ∼ 45000 mPa·s 인 것이 바람직하고, 300 ∼ 35000 mPa·s 인 것이 보다 바람직하고, 500 ∼ 30000 mPa·s 인 것이 더욱 바람직하고, 600 ∼ 15000 mPa·s 인 것이 특히 바람직하다.

실시예

이하, 본 발명의 실시예를 나타내어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서 다양한 변경이 가능하다.

＜아르기닌과 산의 혼합물의 물에 대한 용해성＞

아르기닌과 표 1 ∼ 3 에 나타내는 산 (N 가) 을, 아르기닌 : 산 = N : 1 의 비율로 혼합하고, 정제수를 첨가하여 20 ％ w/w 의 아르기닌-산의 희박액을 조제한 후, 동결 건조에 의해 수분을 증발시켜 동결 건조 고체를 제작하였다. 이 동결 건조 고체에, 아르기닌과 산의 혼합물 (Arg ＋ 산) : 물 = 7 : 3 의 비율로 정제수를 첨가하여, 아르기닌과 산의 혼합물 (Arg ＋ 산) 의 고농도 용액을 조제하였다. 표 중, 「용해성」 은 그 결과를 나타내고, 완전 용해되어 고농도 용액의 조제가 가능했던 것을 「○」, 일부 용해된 것을 「△」 라고 하였다.

＜배합비에 의한 아르기닌과 산의 혼합물의 물에 대한 용해성과 점도 특성＞

아르기닌과 산을 표 4, 5 에 나타내는 몰비로 혼합하고, 정제수를 첨가하여 20 ％ w/w 의 아르기닌-산의 희박액을 조제한 후, 동결 건조에 의해 수분을 증발시켜 동결 건조 고체를 제작하였다. 이 동결 건조 고체에, 아르기닌과 산의 혼합물 (Arg ＋ 산) : 물 = 7 : 3 의 비율로 정제수를 첨가하여, 아르기닌과 산의 혼합물 (Arg ＋ 산) 의 고농도 용액을 조제하였다. 표 중, 「용해성」 은 그 결과를 나타내고, 완전 용해되어 고농도 용액의 조제가 가능했던 것을 「○」, 일부 용해된 것을 「△」, 거의 용해되지 않은 것을 「×」 라고 하였다. 또한, 표 중, 「점도」 는 미량 샘플 점도계 (VROC, RheoSense 사 제조) 를 이용하여 측정한 것으로, 단위는 「mPa·s」 이다.

또한, 상기 아르기닌과 산의 혼합물 (Arg ＋ 산, 아르기닌 : 인산 = 2 : 1, 아르기닌 : 시트르산 = 3 : 1, 아르기닌 : 타르타르산 = 2 : 1) 의 고농도 용액을 마이크로 니들 (높이 약 500 ㎛, 밀도 640 개/㎠, 사각추 형상) 에 도포하고, 현미경 (VH-8000, KEYENCE 사 제조) 을 이용하여, 마이크로 니들의 바늘 끝을 관찰하였다. 관찰 결과, 코팅층이 마이크로 니들의 선단 부분에 형성되어 있는 것이 확인되어, 아르기닌과 산의 혼합물이 바늘 끝 도포에 적합한 것이 판명되었다.

＜일본 뇌염 백신 항원의 안정성 평가＞

아르기닌과 산을 배합한 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 마이크로 니들 상에 도포하고, 안정성을 평가하였다.

일본 뇌염 백신 항원의 PBS (인산 완충 생리 식염수) 용액을 원약으로서 사용하였다. 이 원약을 한외 여과 농축하고, 농축액에 아르기닌과 산의 혼합물의 동결 건조 고체 (Arg ＋ 산), 리신 염산염 (Lys·HCl) 을 첨가하여 혼합함으로써, 또는 농축시에 아르기닌, 산, 리신 염산염을 혼합하여 조제하고, 동결 건조 후, 재용해시킴으로써 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 조제하였다. 또한, 각 성분의 배합비 (단위 : 질량％) 및 Arg ＋ 산의 몰비는 표 6 에 나타내는 바와 같다.

얻어진 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 마이크로 니들 (높이 약 500 ㎛, 밀도 640 개/㎠, 사각추 형상) 에 도포하여 건조시키고, 처방물 A ∼ F 를 얻었다. 표 6 의 각 성분에 있어서의 괄호 내의 수치는 건조시킨 후의 배합비 (단위 : 질량％) 를 나타낸다. 처방물 A ∼ F 를 모이스트 캐치 (쿄도 인쇄 주식회사, 상품명) 내에 파마키프 (미츠비시 가스 화학 주식회사, 상품명) 와 함께 봉입하고, 40 ℃ 에서 1 개월 동안 보존하였다.

안정성의 평가는, 마이크로 니들로부터 일본 뇌염 백신 항원을 추출액 (0.01 질량％ Tween 80/1 질량％ 트레할로스/PBS) 으로 추출 후, E 항원 함량 측정 (ELISA 법) 및 단백질 정량 (Lowry 법) 을 실시하여, 단백질 함량 당의 E 항원 함량을 비활성으로 하고, 초기치와 40 ℃ 1 개월 후의 값을 비교함으로써 실시하였다.

처방물 A ∼ F 에 있어서, 40 ℃ 에서 1 개월 보존한 검체의 비활성은 초기 검체의 것과 대략 동일한 값을 나타내어, 활성의 저하는 볼 수 없었다.

＜리신 염산염의 배합 효과＞

각 성분의 배합비 (단위 : 질량％) 및 아르기닌과 산의 몰비를 표 7 에 나타내는 70 질량％ 배합한 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 마이크로 니들 상에 도포하고, 리신 염산염의 배합 효과에 대하여 L9 직교표를 이용하여 평가하였다. 또한, 표 7 의 각 성분에 있어서의 괄호 내의 수치는 휘발 성분을 제거한 후의 배합비 (단위 : 질량％) 를 나타낸다.

일본 뇌염 백신 항원의 PBS 용액을 원약으로 하고, 이것을 한외 여과 농축한 것에, 소정량의 첨가제를 첨가하여 혼합한 것을 마이크로 니들의 도포액으로 하였다. 이것을 폴리락트산제의 마이크로 니들 (높이 약 500 ㎛, 밀도 640 개/㎠, 사각추 형상) 에 상대 습도 80 ∼ 85 ％ 의 환경하에서 바늘 끝에 도포하였다. 건조 후, 모이스트 캐치 (쿄도 인쇄 주식회사, 상품명) 내에 파마키프 (미츠비시 가스 화학 주식회사, 상품명) 와 함께 봉입하고, 각 온도 조건에서의 안정성을 평가하였다. 마이크로 니들로부터 일본 뇌염 백신 항원을 추출액 (0.01 ％ Tween 80/1 ％ 트레할로스/PBS) 으로 추출 후, E 항원 함량 측정 (ELISA 법) 및 단백질 정량 (Lowry 법) 을 실시하여, 단백질 함량 당의 E 항원 함량을 비활성으로서 평가하였다. 50 ℃ 2 주간 보존 검체의 비활성의 값에 대하여, 리신 염산염의 배합이 비활성에 미치는 영향도를 최소 이승법에 의해 해석하였다. 도 4 는, 리신 염산염의 비활성에 미치는 영향도를 나타내는 그래프이다. 리신 염산염에 대하여, 2.5 또는 5.0 ％ 배합한 경우에, 50 ℃ 2 주간 보존 검체의 비활성에 대한 영향도가 높았던 점에서, 리신 염산염에 대하여 안정성 향상 효과가 확인되었다.

＜제제 용량에 의한 일본 뇌염 백신 항원의 안정성 평가＞

아르기닌과 산을 배합한 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 마이크로 니들 상에 도포하고, 4 ㎍ 제제 및 0.2 ㎍ 제제의 2 용량의 제제의 안정성을 평가하였다. 2 용량의 제제의 제작은 일본 뇌염 백신 항원 도포액의 항원 농도 및 도포 높이를 조정하여 실시하였다.

일본 뇌염 백신 항원의 PBS (인산 완충 생리 식염수) 용액을 원약으로서 사용하였다. 이 원약을 한외 여과 농축하고, 농축시에 아르기닌, 인산, 및 리신 염산염을 혼합하여 조제하고, 동결 건조 후, 재용해시킴으로써 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 조제하였다. 또한, 각 성분의 배합비 (단위 : 질량％) 및 Arg ＋ 산의 몰비는 표 8 에 나타내는 바와 같다.

얻어진 일본 뇌염 백신 항원 도포액을 마이크로 니들 (높이 약 500 ㎛, 밀도 640 개/㎠, 사각추 형상) 에 도포하고, 도포 높이 125 ㎛, 상정 함량 4 ㎍ 의 처방물 P, 도포 높이 70 ㎛, 상정 함량 0.2 ㎍ 의 처방물 Q, 도포 높이 120 ㎛, 상정 함량 8 ㎍ 의 처방물 R, 도포 높이 60 ㎛, 상정 함량 2 ㎍ 의 처방물 S, 도포 높이 60 ㎛, 상정 함량 1 ㎍ 의 처방물 T 및 도포 높이 60 ㎛, 상정 함량 0.032 ㎍ 의 처방물 U 를 얻었다. 표 8 의 각 성분에 있어서의 괄호 내의 수치는 건조된 후의 배합비 (단위 : 질량％) 를 나타낸다. 처방물 P ∼ U 를 모이스트 캐치 (쿄도 인쇄 주식회사, 상품명) 내에 파마키프 (미츠비시 가스 화학 주식회사, 상품명) 와 함께 봉입하고, 표 9 에 나타내는 각 온도 조건으로 처방물 P ∼ T 에 대해서는 3 개월 동안 보존하고, 처방물 U 는 4 개월 보존하였다.

안정성의 평가는, 마이크로 니들로부터 일본 뇌염 백신 항원을 추출액 (0.01 질량％ Tween 80/1 질량％ 트레할로스/PBS) 으로 추출 후, E 항원 함량 측정 (ELISA 법) 및 단백질 정량 (Lowry 법) 을 실시하여, 단백질 함량 당의 E 항원 함량을 비활성으로 함으로써 실시하였다. 또한, 저용량의 처방물 Q, U 는 Lowry 법으로 측정한 단백질 함량 대신에, 아미노산 함량 측정치와 처방물 중의 배합비로부터 계산에 의해 비활성을 구하였다. 아미노산 함량은 OPA (오르토 프탈알데하이드) 법에 의해 실시하였다.

처방물 P ∼ T 에 있어서, 10, 25, 40, 50 ℃ 의 각 온도에서 3 개월 보존한 검체는 초기 검체에 비하여, 단백질 함량 및 E 항원 함량의 저하는 볼 수 없었다. 처방물 U 에 있어서도, 10, 25, 40, 50 ℃ 의 각 온도에서 4 개월 보존한 검체는 초기 검체에 비하여, 단백질 함량 및 E 항원 함량의 저하는 볼 수 없었다. 또한, 비활성도 대략 동일한 값을 나타내어, 활성의 저하는 볼 수 없었다.

1 ; 마이크로 니들 디바이스
2 ; 기판
3 ; 마이크로 니들
5 ; 코팅층
10 ; 마이크로 니들 코팅용 조성물
11 ; 마스크판
12 ; 주걱
13 ; 개구부

Claims (7)

1. 일본 뇌염 백신 항원, 염기성 아미노산 및 산을 함유하고,
   상기 산이 인산, 락트산, 벤조산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 아스코르브산 및 아스파르트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 산이고,
   상기 염기성 아미노산 1 몰에 대한 상기 산의 몰수가, 상기 산의 가수를 N 으로 했을 때에, 1/(N ＋ 1) 을 초과하고 2 미만이고,
   상기 염기성 아미노산의 농도가 마이크로 니들 코팅용 조성물의 전체 질량을 기준으로 하여 20 % w/w 이상 70 % w/w 이하인, 마이크로 니들 코팅용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 염기성 아미노산은, 아르기닌인, 마이크로 니들 코팅용 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,
   리신 또는 리신 염산염을 함유하는, 마이크로 니들 코팅용 조성물.
4. 마이크로 니들 상에, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 니들 코팅용 조성물로부터 형성되는 코팅층을 구비하는, 마이크로 니들 디바이스.
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 코팅층은, 상기 마이크로 니들의 선단 부분에 형성되어 있는, 마이크로 니들 디바이스.
6. 삭제
7. 삭제

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