KR102169536B1 - 마이크로니들 디바이스 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로니들과, 마이크로니들 상에 형성된 코팅층을 구비하는 마이크로니들 디바이스로서, 코팅층은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 마이크로니들 디바이스를 제공한다.

Description

마이크로니들 디바이스{MICRONEEDLE DEVICE}

본 발명은, 마이크로니들 디바이스에 관한 것이다.

생리 활성 물질을 경피 투여하는 수단의 하나로서, 마이크로니들 디바이스가 알려져 있다. 마이크로니들 디바이스는, 그 주요 면 상에 복수의 마이크로니들을 갖고 있고, 그 구체적인 양태로는, 예를 들어, 마이크로니들 상에 생리 활성 물질을 함유하는 코팅층을 형성시킨 것이나, 생리 활성 물질을 내포하는 자기 용해형 마이크로니들이 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 4).

국제 공개 제2011/105496호 국제 공개 제2012/115207호 국제 공개 제2012/115208호 일본 공표특허공보 2014-507473호

마이크로니들 상에 생리 활성 물질을 함유하는 코팅층을 형성시킨 마이크로니들 디바이스에서는, 생리 활성 물질을 각 마이크로니들의 코팅층에, 함량이 균일해지도록, 양호한 재현성으로 도포하는 것은 곤란하다.

또, 코팅제의 조성에 따라, 코팅제를 도포한 후, 코팅층을 형성시킬 때, 코팅층이 균열되어 버려, 피부에 적용하기 위해서 충분한 강도를 얻는 것이 곤란한 경우가 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 코팅층을 갖는 마이크로니들 디바이스로서, 코팅층 중의 생리 활성 물질이 균일하게 분산되도록 도포할 수 있고, 또한, 코팅층을 형성했을 때에, 코팅층이 균열되는 것을 억제할 수 있는 마이크로니들 디바이스를 제공하는 것이다.

본 발명은, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로니들과, 마이크로니들 상에 형성된 코팅층을 구비하는 마이크로니들 디바이스로서, 코팅층은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 마이크로니들 디바이스를 제공한다.

상기 코팅층이 글리세린을 함유함으로써, 마이크로니들에 양호한 재현성으로, 동일량의 생리 활성 물질을 도포할 수 있다.

상기 코팅층에 있어서, 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대해 0.06 ∼ 0.85 배이고, 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하인 것이 바람직하다. 상기 코팅층은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명은, 기판 및 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 준비하는 공정과, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 혼합하여 코팅 조성물을 얻는 공정과, 마이크로니들에 코팅 조성물을 도포하는 공정과, 코팅 조성물을 건조시켜 마이크로니들 상에 코팅층을 형성하는 공정을 구비하는, 마이크로니들 디바이스의 제조 방법을 제공한다.

상기 코팅 조성물은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

상기 코팅층에 있어서, 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대해 0.06 ∼ 0.85 배가 되고, 또한 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하가 될 때까지 건조를 실시하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 마이크로니들용 코팅제를 제공한다. 상기 코팅제는, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 코팅 조성물을 마이크로니들에 도포하고, 코팅층을 형성하는 공정을 포함하는, 마이크로니들의 코팅층의 균열을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 코팅 조성물은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 코팅 조성물을 마이크로니들에 도포하고, 코팅층을 형성하는 공정을 포함하는, 마이크로니들 1 개당의 코팅층 중에 함유되는 각 성분의 함량을 균일하게 분산시키는 방법을 제공한다. 상기 코팅 조성물은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 마이크로니들에 양호한 재현성으로, 동일량의 생리 활성 물질을 도포할 수 있다. 또, 본 발명에 의하면, 코팅층을 형성했을 때에, 코팅층이 균열되는 것을 억제할 수 있어, 마이크로니들 디바이스의 생산성이 보다 향상된다.

도 1 은, 마이크로니들 디바이스의 일 실시형태를 나타내는 사시도이다.
도 2 는, 도 1 의 Ⅱ-Ⅱ 선을 따른 측면 단면도이다.
도 3(a), 도 3(b) 및 도 3(c) 는, 마이크로니들 디바이스의 제조 방법의 일 실시형태를 나타내는 모식도이다.

이하, 도면을 참조하면서, 바람직한 실시형태를 설명한다. 또한, 도면의 설명에 있어서 동일 요소에는 동일 부호를 붙여, 중복되는 설명을 생략한다. 또, 도면은 이해를 용이하게 하기 위해 일부를 과장하여 그리고 있어, 치수 비율은 설명하는 것과는 반드시 일치하는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시형태는, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로니들과, 마이크로니들 상에 형성된 코팅층을 구비하는 마이크로니들 디바이스로서, 코팅층은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 마이크로니들 디바이스이다.

도 1 은, 마이크로니들 디바이스의 일 실시형태를 나타내는 사시도이다. 도 1 에 나타내는 마이크로니들 디바이스 (1) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 상에 이차원상으로 배치된 복수의 마이크로니들 (3) 과, 마이크로니들 (3) 상에 형성된 코팅층 (5) 을 구비하고 있다. 코팅층 (5) 은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 것이다.

기판 (2) 은, 마이크로니들 (3) 을 지지하기 위한 토대이다. 기판 (2) 의 면적은, 0.5 ∼ 10 ㎠ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 ㎠, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3 ㎠ 이다. 이 기판 (2) 을 복수 개 연결함으로써 원하는 크기의 기판을 구성하도록 해도 된다.

마이크로니들 (3) 은 미소 구조이고, 그 높이 (길이) 는, 바람직하게는 50 ∼ 600 ㎛ 이다. 여기서, 마이크로니들 (3) 의 길이를 50 ㎛ 이상으로 함으로써, 코팅층에 함유되는 생리 활성 물질의 투여가 확실해진다. 또, 마이크로니들 (3) 의 길이를 600 ㎛ 이하로 함으로써, 마이크로니들이 신경에 접촉하는 것을 회피하여, 통증을 일으킬 가능성을 감소시킴과 함께, 출혈의 가능성을 회피할 수 있게 된다. 또, 마이크로니들 (3) 의 길이가 500 ㎛ 이하이면, 피내에 들어가야 할 양의 생리 활성 물질을 효율적으로 투여할 수 있어, 기저막을 천공시키지 않고 투여하는 것도 가능하다. 마이크로니들 (3) 의 길이는, 300 ∼ 500 ㎛ 인 것이 특히 바람직하다.

여기서, 마이크로니들 (3) 이란, 볼록 형상 구조물로서, 넓은 의미에서의 바늘 형상, 또는 바늘 형상을 포함하는 구조물을 의미한다. 단, 마이크로니들은, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상인 것으로 한정되는 것이 아니고, 끝이 뾰족하지 않은 형상인 것이어도 된다. 마이크로니들 (3) 이 원뿔상 구조인 경우에는, 그 기저에 있어서의 직경은 50 ∼ 200 ㎛ 정도인 것이 바람직하다. 본 실시형태에서는 마이크로니들 (3) 은 원뿔형이지만, 사각뿔형 등의 다각뿔형이나, 다른 형상의 마이크로니들이어도 된다.

마이크로니들 (3) 은, 전형적으로는, 바늘의 횡렬에 대해 1 밀리미터 (㎜) 당 약 1 ∼ 10 개의 밀도가 되도록 간격을 두고 형성된다. 일반적으로, 인접하는 횡렬은 횡렬 내의 바늘의 공간에 대해 실질적으로 동등한 거리만큼 서로 떨어져 있어, 1 ㎠ 당 100 ∼ 10000 개의 바늘 밀도를 갖는다. 100 개 이상의 바늘 밀도가 있으면, 효율적으로 피부를 천공할 수 있다. 한편, 10000 개를 초과하는 바늘 밀도에서는, 마이크로니들 (3) 의 강도를 유지하기 어려워진다. 마이크로니들 (3) 의 밀도는, 바람직하게는 200 ∼ 5000 개, 보다 바람직하게는 300 ∼ 2000 개, 더욱 바람직하게는 400 ∼ 850 개이다.

기판 (2) 또는 마이크로니들 (3) 의 재질로는, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속 (스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리브텐, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지 소재 등을 들 수 있는데, 마이크로니들의 항원성 및 재질의 단가를 고려하면, 폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리락트산-co-폴리글리콜리드, 풀루란, 카프로노락톤, 폴리우레탄, 폴리 무수물 등의 생분해성 폴리머나, 비분해성 폴리머인 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌 등의 합성 또는 천연의 수지 소재가 특히 바람직하다. 또, 다당류인 히알루론산, 히알루론산나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린 또는 콘드로이틴황산 등도 바람직하다.

기판 (2) 또는 마이크로니들 (3) 의 제조 방법으로는, 실리콘 기판을 사용한 웨트 에칭 가공 또는 드라이 에칭 가공, 금속 혹은 수지를 사용한 정밀 기계 가공 (방전 가공, 레이저 가공, 다이싱 가공, 핫 엠보싱 가공, 사출 성형 가공 등), 기계 절삭 가공 등을 들 수 있다. 이들 가공법에 의해, 기판 (2) 과 마이크로니들 (3) 은 일체로 성형된다. 마이크로니들 (3) 을 중공으로 하는 방법으로는, 마이크로니들 (3) 을 제작 후, 레이저 등으로 2 차 가공하는 방법을 들 수 있다.

마이크로니들 디바이스 (1) 는, 마이크로니들 (3) 상에 코팅층 (5) 을 구비하고 있지만, 코팅층 (5) 은, 코팅 조성물을 도포함으로써 형성되는 것이 바람직하다. 도포 방법으로는, 분무 코팅 및 침지 코팅 등을 들 수 있고, 침지 코팅이 바람직하다. 또한, 도 1 에서는, 모든 마이크로니들 (3) 에 코팅층 (5) 이 형성되어 있지만, 코팅층 (5) 은 복수 존재하는 마이크로니들 (3) 의 일부에만 형성되어 있어도 된다. 도 1 에서는 또, 코팅층 (5) 은 마이크로니들 (3) 의 선단 부분에만 형성되어 있지만, 마이크로니들 (3) 의 전체를 덮도록 형성되어 있어도 된다. 나아가서는, 코팅층 (5) 은 기판 (2) 상에 형성되어 있어도 된다.

도 2 는, 도 1 의 Ⅱ-Ⅱ 선을 따른 측면 단면도이다. 도 2 에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 디바이스 (1) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 상에 형성된 마이크로니들 (3) 과, 마이크로니들 (3) 상에 형성된 코팅층 (5) 을 구비하고 있다. 마이크로니들 상에 형성되어 있는 코팅층 (5) 은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유한다.

코팅층에 함유되는 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대해 0.06 ∼ 0.85 배인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 0.65 배인 것이 보다 바람직하며, 0.1 ∼ 0.5 배인 것이 더욱 바람직하다. 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대하여, 0.06 배 이상이면, 코팅층을 형성했을 때에, 코팅층이 균열되는 것을 보다 억제할 수 있어, 마이크로니들 디바이스의 생산성이 보다 향상된다.

또, 코팅층에 함유되는 아르기닌의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 0.1 ∼ 40 ％ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 33 ％ 인 것이 보다 바람직하며, 7 ∼ 25 ％ 인 것이 더욱 바람직하다.

코팅층에 함유되는 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하이고, 실용성의 관점에서 10 ％ 이상이다. 또, 글리세린의 질량은, 10 ∼ 40 ％ 인 것이 바람직하고, 15 ∼ 40 ％ 인 것이 보다 바람직하며, 15 ∼ 35 ％ 인 것이 더욱 바람직하다.

또, 코팅층에 함유되는 글리세린의 질량이 생리 활성 물질의 질량에 대해 2 배 이하인 것이 바람직하고, 1.5 배 이하인 것이 보다 바람직하며, 1 배 이하인 것이 더욱 바람직하다.

코팅층에 함유되는 각 성분의 질량은, 예를 들어, 가스 크로마토그래프법에 의해 글리세린 함유량을 측정하고, 그 값에 기초하여 다른 성분의 함유량을 산출할 수 있다.

코팅층은, 예를 들어, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하는 코팅 조성물을 사용하여 형성할 수 있다.

생리 활성 물질로는, 투여되는 대상에 대하여, 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 물질이면, 특별히 제한은 없다. 생리 활성 물질로는, 예를 들어, 펩티드, 단백질, DNA, RNA, 당, 핵산, 당단백 등을 들 수 있다. 특히, 생리 활성 물질이 당단백인 경우에는, 보다 효율적으로 코팅층을 형성할 수 있다.

생리 활성 물질의 구체예로는, 인터페론 α, 다발성 경화증을 위한 인터페론β, 에리스로포이에틴, 폴리트로핀 β, 폴리트로핀 α, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모 성선 자극 호르몬, 황체 형성 (leutinizing) 호르몬, 난포 자극 호르몬 (FSH), 살몬 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, LHRH (황체 호르몬 방출 호르몬), 인간 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 필그라스팀, 헤파린, 저분자 헤파린, 소마트로핀, 인크레틴, GLP-1 아날로그 (예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 및 타스포글루타이드), 사독 (蛇毒) 펩티드 아날로그, γ 글로불린, 일본 뇌염 백신, 로타 바이러스 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥 경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 인플루엔자 백신, 유행성 이하선염 백신, 보툴리누스 백신, 헤르페스 바이러스 백신, 기타 DNA 백신, B 형 간염 백신을 들 수 있다.

코팅 조성물에 있어서, 생리 활성 물질의 함유량은, 코팅 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 20 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하고, 25 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하며, 20 ∼ 45 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 생리 활성 물질의 함유량이 20 질량％ 이상이면, 생리 활성 물질의 약리 작용이 충분히 발휘되어, 원하는 치료 효과를 발휘하기 쉽다.

코팅 조성물에 있어서, 아르기닌의 함유량은, 코팅 조성물에 함유되는 생리 활성 물질의 질량을 기준으로 하여, 0.05 ∼ 2 배인 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 1 배인 것이 보다 바람직하며, 0.1 ∼ 0.5 배인 것이 더욱 바람직하다. 아르기닌의 함유량이, 생리 활성 물질의 질량을 기준으로 하여 0.05 배 이상이면, 코팅층 중에 균열이 잘 발생하지 않게 된다. 또, 아르기닌의 함유량이 2 배 이하이면, 생리 활성 물질의 코팅 조성물에 대한 용해성이 보다 향상된다.

코팅 조성물이 글리세린을 함유함으로써, 도포 조건 (예를 들어, 실온) 에 있어서의 코팅 조성물 중의 생리 활성 물질의 함량 균일성이 개선된다. 여기서, 「함량 균일성이 없다」란, 마이크로니들에 코팅 조성물을 도포할 때에, 용매의 휘발에서 기인하는 코팅 조성물의 현저한 물성의 변화 (예를 들어, 농도 구배를 발생시키거나, 건조되어 마이크로니들에 도포할 수 없거나 하는 현상) 에 수반하여, 코팅 조성물 중의 생리 활성 물질의 함유량이 불균일해지는 것을 의미한다. 생리 활성 물질의 함량 균일성이 개선됨으로써, 당해 마이크로니들 디바이스의 사용시에, 코팅층으로부터 생리 활성 물질이 안정적으로 방출되어, 원하는 치료 효과를 지속적으로 발휘할 수 있다. 또, 점성이 높은 글리세린을 함유함으로써, 코팅층이 마이크로니들의 선단에 유지되기 쉬워진다. 또한, 글리세린은, 감압 건조를 실시하면 휘발되는 성분으로, 그 자체는 고화되지 않는다.

코팅 조성물에 있어서, 글리세린의 함유량은, 코팅 조성물에 함유되는 생리 활성 물질의 질량을 기준으로 하여, 0.8 ∼ 2 배인 것이 바람직하고, 1 ∼ 2 배인 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 1.5 배인 것이 더욱 바람직하다. 글리세린의 함유량이, 생리 활성 물질의 질량을 기준으로 하여 0.8 배 이상이면, 코팅층에 있어서의 생리 활성 물질의 함량 균일성 및 용해성이 더욱 우수하고, 마이크로니들에 도포했을 때에 액 떨어짐이 잘 발생하지 않는 점에서 보다 바람직하다.

또한, 코팅 조성물은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 함유하는 것이 바람직하다. 특히, 코팅 조성물은, 시트르산을 함유하는 것이 보다 바람직하다. 코팅 조성물이 특정한 산을 함유함으로써, 아르기닌의 염기성을 중화시킬 수 있고, 조성물의 pH 를 원하는 범위로 조정할 수 있다.

산의 함유량은, 코팅 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 0.1 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 7 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

또, 산의 함유량은, 코팅 조성물에 함유되는 아르기닌의 질량에 대하여, 0.01 ∼ 1 배인 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 0.8 배인 것이 보다 바람직하며, 0.1 ∼ 0.5 배인 것이 더욱 바람직하다.

코팅 조성물은, 필요에 따라, 용제, 고분자 담체 (점도 부여제), 용해 보조제, 흡수 촉진제, 안정화제, 항산화제, 유화제, 계면 활성제, 염류 등의 화합물을 추가로 함유해도 된다. 용제로는, 예를 들어, 정제수, 증류수 등의 물, 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 들 수 있다. 코팅 조성물이 용제를 함유함으로써, 마이크로니들에 도포할 때의 취급성을 향상시킬 수 있어, 건조 공정에 의해 용제를 용이하게 제거할 수 있다.

코팅 조성물이 용제를 함유하는 경우에는, 건조 공정에 있어서 용제가 제거되기 때문에, 코팅 조성물 중의 성분의 조성비가 코팅층에 반영되는 것은 아니다.

즉, 마이크로니들 디바이스를 제조할 때에, 마이크로니들 상에 도포된 코팅 조성물을 건조시킴으로써, 코팅층을 형성시킨다. 건조 공정에 있어서, 코팅 조성물 중에 함유되는 용제가 제거됨과 함께, 글리세린의 함유량도 저하될 수 있다. 또, 감압 건조에 의해 코팅층을 형성함으로써, 글리세린의 함유량이 저하되고, 코팅층에 함유되는 생리 활성 물질의 농도가 높아지는 경향이 있다.

적용된 코팅 조성물을 건조시키는 시간은, 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하가 될 때까지 건조를 실시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 글리세린의 질량이, 마이크로니들에 도포된 조성물에 함유되는 글리세린의 질량으로부터, 25 ％ 이상 감소되어 있는 것이 바람직하고, 33 ％ 이상 감소되어 있는 것이 보다 바람직하며, 50 ％ 이상 감소되어 있는 것이 더욱 바람직하다. 또, 건조 시간은, 1 시간 이상인 것이 바람직하고, 3 시간 이상 건조를 실시하는 것이 보다 바람직하며, 5 시간 이상 건조를 실시하는 것이 더욱 바람직하고, 10 시간 이상 건조시키는 것이 특히 바람직하며, 15 시간 이상 건조시키는 것이 매우 바람직하다.

고분자 담체로는, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 카르멜로오스나트륨, 콘드로이틴황산, 히알루론산, 덱스트란, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 또한, 고분자 담체로서 사용되는 폴리에틸렌글리콜의 중량 평균 분자량은, 600 을 초과하고, 500000 이하인 것이 바람직하다. 고분자 담체로는, 생리 활성 물질과 상용성 (균일하게 섞이는 성질) 이 높은 담체가 바람직하고, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐알코올, 풀루란 등이 특히 바람직하다.

코팅 조성물 (10) 의 고분자 담체의 함유량은, 코팅 조성물 (10) 의 전체 질량을 기준으로 하여 0.005 ∼ 30 질량％ 이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 20 질량％ 이며, 보다 바람직하게는 0.05 ∼ 10 질량％ 이다. 또, 이 고분자 담체는, 액이 떨어지는 경우가 없도록 어느 정도의 점성이 필요한 경우가 있어, 점도로서 실온 (25 ℃) 에서 100 ∼ 100000 mPa·s 인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 점도는, 500 ∼ 60000 mPa·s 이다.

상기 외에, 코팅 조성물 (10) 에는, 필요에 따라 용해 보조제 또는 흡수 촉진제로서, 탄산프로필렌, 크로타미톤, L-멘톨, 박하유, 리모넨, 디이소프로필아디페이트 등이나, 약효 보조제로서 살리실산메틸, 살리실산글리콜, L-멘톨, 티몰, 박하유, 노닐산바닐릴아미드, 고추 엑기스 등이 첨가되어 있어도 된다.

계면 활성제로는, 비이온 계면 활성제, 이온 계면 활성제 (카티온, 아니온, 양쪽성) 중 어느 것이어도 되지만, 안전성 면에서 통상 의약품 기제에 사용되는 비이온 계면 활성제가 바람직하다. 이들 화합물로는, 예를 들어, 자당 지방산 에스테르 등의 당 알코올 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

마이크로니들 디바이스의 제조 방법은, 기판 및 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 준비하는 공정과, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 혼합하여 코팅 조성물을 얻는 공정과, 마이크로니들에 코팅 조성물을 도포하는 공정과, 코팅 조성물을 건조시켜 마이크로니들 상에 코팅층을 형성하는 공정을 구비한다.

다음으로, 도 3 을 사용하여, 마이크로니들 디바이스의 제조 방법을 설명한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 도 3 에 나타내는 제조 방법을 「마스크판을 사용한 침지법」이라고도 한다.

도 3(a), 도 3(b) 및 도 3(c) 는, 마이크로니들 디바이스 (1) 의 제조 방법의 일 실시형태를 나타내는 모식도이다. 이 방법에서는, 먼저, 도 3(a) 에 나타내는 바와 같이, 코팅 조성물 (10) 을 마스크판 (11) 상에서 주걱 (12) 에 의해 화살표 A 방향으로 소인 (掃引) 한다. 이로써, 개구부 (13) 에 코팅 조성물 (10) 이 충전된다. 계속해서, 도 3(b) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 에 마이크로니들 (3) 을 삽입한다. 그 후, 도 3(c) 에 나타내는 바와 같이, 마스크판 (11) 의 개구부 (13) 로부터 마이크로니들 (3) 을 꺼낸다. 이로써, 마이크로니들 (3) 상에 코팅 조성물 (10) 을 부착시킨다. 또한, 코팅 조성물 (10) 은 기판 (2) 상에 부착시켜도 된다. 그 후, 풍건, 감압 건조 (진공 건조), 또는 그것들의 조합 등의 방법에 의해, 마이크로니들 (3) 상의 코팅 조성물 (10) 의 휘발 성분을 제거한다. 이로써, 마이크로니들 (3) 상에 코팅층 (5) 이 강고하게 부착되고, 전형적으로는 유리질 또는 고형상이 되어, 마이크로니들 디바이스 (1) 가 제조된다. 코팅층 (5) 의 수분 함유량은 통상, 코팅층 (5) 의 전체량 기준으로 55 질량％ 이하, 바람직하게는 30 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 10 질량％ 이하이다. 상기 방법에 의해, 도포된 코팅 조성물 (10) 의 액 떨어짐이 방지되는데, 액 떨어짐이란, 바늘 끝으로부터 코팅 조성물이 늘어지는 것을 가리키고, 도 3(c) 에서는 H 부분이 길어지는 것을 의미한다.

마이크로니들 (3) 상에 형성되어 있는 코팅층 (5) 의 높이 (H) 는, 도 3(b) 에 나타내는 클리어런스 (갭) (C) 에 의해 조정된다. 이 클리어런스 (C) 는, 마이크로니들 (3) 의 기저로부터 마스크판 (11) 표면까지의 거리 (기판 (2) 의 두께는 관여하지 않는다) 로 정의되고, 마스크판 (11) 의 텐션과 마이크로니들 (3) 의 길이에 따라 설정된다. 클리어런스 (C) 의 거리의 범위는, 바람직하게는, 0 ∼ 500 ㎛ 이다. 즉, 클리어런스 (C) 의 거리가 0 인 경우에는, 코팅 조성물 (10) 이 마이크로니들 (3) 의 전체에 대해 도포되는 것을 의미한다. 마이크로니들 (3) 상에 형성되어 있는 코팅 조성물 (10) 의 높이 (H) 는 마이크로니들 (3) 의 높이에 따라 변동될 수 있지만, 통상 10 ∼ 500 ㎛ 이고, 바람직하게는 30 ∼ 300 ㎛ 이며, 보다 바람직하게는 40 ∼ 250 ㎛ 이다. 코팅 조성물 (10) 중의 생리 활성 물질을 유효하게 피내에 투여하기 위해서는, 마이크로니들의 일부분, 즉 니들의 선단 부분에 집중적으로 존재시키는 편이 바람직하다. 또, 피부에 대한 자극 및 생리 활성 물질의 피부로의 이행 효율의 관점에서도, 마이크로니들 (3) 의 선단으로부터 200 ㎛ 까지 존재시키는 것이 바람직하다. 코팅 조성물 (10) 이, 높은 점도를 가지면, 마이크로니들의 일부분에 코팅층 (5) 을 형성하기 쉬워진다. 이와 같은 방법에 의해 마이크로니들 (3) 상에 부착된 코팅 조성물 (10) 은, 휘발 성분이 제거된 후, 마이크로니들 (3) 의 선단 부분에서, 바람직하게는 대략 구상 또는 눈물 방울상의 코팅층 (5) 을 형성할 수 있고, 마이크로니들 (3) 을 피부에 구멍을 천자 (穿刺) 시켰을 때에 동시에 피내에 삽입된다.

코팅층 (5) 의 건조 후의 두께는 50 ㎛ 미만인 것이 바람직하고, 40 ㎛ 미만인 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 30 ㎛ 인 것이 더욱 바람직하다. 일반적으로, 코팅층 (5) 의 두께는, 건조 후에 마이크로니들 (3) 의 표면에 걸쳐 측정되는 평균 두께이다. 코팅층 (5) 의 두께는, 코팅 조성물 (10) 의 복수의 피막을 적용함으로써 증대시키는 것, 즉, 코팅 조성물 (10) 을 도포하는 공정을 반복함으로써 임의로 증대시킬 수 있다.

코팅 조성물 (10) 을 마이크로니들 (3) 에 도포할 때에는, 장치의 설치 환경의 온습도는, 일정하게 제어되는 것이 바람직하다. 또, 코팅 조성물 (10) 이 물을 함유하는 경우에는, 필요에 따라, 물을 가득 채울 수도 있다. 이로써, 코팅 조성물 (10) 중의 물의 증산을 최대한 방지할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예를 사용하여, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

(1) 함량 균일성 시험

표 1 의 기재에 따라 조제한 참고예 1 ∼ 4 의 코팅 조성물을, 마스크판을 사용한 침지법에 의해, 마이크로니들 20 장에 각각 도포하였다. 또한, 생리 활성 물질로는, 참고예 1, 3 에 대해서는 덱스트란 40, 참고예 2 에 대해서는 γ 글로불린, 참고예 4 에 대해서는 소 혈청 알부민 (BSA) 을 각각 사용하고, 각 참고예에는 HPLC 로 측정하기 위해서 벤조산을 트레이서로서 함유시켰다. 또, 표 1 중의 숫자는, 코팅 조성물 전체에 대한 질량％ 를 의미한다.

다음으로, 마이크로니들에 도포된 코팅 조성물을 각각 회수하여, 각 코팅 조성물에 있어서의 벤조산의 함유량을 측정하고, 생리 활성 물질의 함유량을 산출하였다. 얻어진 생리 활성 물질의 함유량의 평균치, 표준 편차 SD, 변동 계수 CV 를 산출하였다. 또한, 변동 계수 CV 란, 표준 편차를 평균치로 나눈 값이다.

결과를 표 2 에 나타낸다. 글리세린을 함유하는 참고예 2 ∼ 4 의 코팅 조성물을 사용한 경우, 참고예 1 의 코팅 조성물을 사용한 경우와 비교하여, 표준 편차 및 변동 계수가 모두 저하되어 있었다. 따라서, 코팅 조성물이 글리세린을 함유함으로써, 코팅층에 있어서의 생리 활성 물질의 함량 균일성이 향상되어 있는 것으로 생각되었다.

(2) 아르기닌 함유량의 영향

표 3 의 기재에 따라, BSA, L-아르기닌, 시트르산, 글리세린, 물을 혼합하여, 실시예 1 ∼ 9 및 비교예 1 의 코팅 조성물을 조제하였다. 또한, 생리 활성 물질로서 BSA 를 사용하였다. 표 3 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 얻어진 코팅 조성물을, 마스크판을 사용한 침지법에 의해, 마이크로니들의 선단부에 도포하였다. 다음으로, 감압 건조시킴으로써, 도포된 코팅 조성물을 건조시켜, 코팅층을 형성시켰다. 코팅층 중의 글리세린 함유량을 가스 크로마토그래프 (GC) 법에 의해 정량하였다. 또한 디지털 마이크로스코프 (키엔스사) 를 사용하여, 코팅층의 성상 (균열의 상태) 을 관찰하고, 이하의 평가 기준에 따라 평가하였다.

＜평가 기준＞

○ : 균열 없음

△ : 표면에 균열이 있다

× : 표면에 균열이 있고, 일부 탈락되어 있다

결과를 표 4 에 나타낸다. L-아르기닌을 함유하는 실시예 1 ∼ 9 의 코팅 조성물에서는, 코팅층 형성시의 균열의 발생이 억제되었다. 특히, L-아르기닌의 함유량이 7.3 질량％ 이상인 실시예 2 ∼ 9 의 코팅 조성물에서는, 균열의 발생이 보다 현저하게 억제되었다. 또, 실시예 1 ∼ 7 의 코팅 조성물에서는, 그 조제시에, 글리세린과 물의 혼합 용매 (용적비 4 : 1) 에 대한 BSA, L-아르기닌 및 시트르산의 용해성이 보다 우수하였다.

(3) 균열 억제 효과

표 5 의 기재에 따라, 생리 활성 물질, L-아르기닌, 시트르산, 함수 글리세린을 혼합하고, 실시예 10 ∼ 13 및 비교예 2 ∼ 5 의 코팅 조성물을 조제하였다. 또한, 생리 활성 물질로서 각각 인간 혈청 알부민 (HSA), 릭시세나타이드, 황체 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 또는 γ 글로불린을 사용하였다. 또, 함수 글리세린은, 물과 글리세린의 중량비가 20 : 80 인 것을 사용하였다. 표 5 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 얻어진 코팅 조성물을, 마스크판을 사용한 침지 법에 의해, 마이크로니들의 선단부에 도포하였다. 다음으로, 감압 건조시킴으로써, 도포된 코팅 조성물을 건조시켜, 코팅층을 형성시켰다. 코팅층 중의 글리세린 함유량을 가스 크로마토그래프 (GC) 법에 의해 정량하였다. 또한, 디지털 마이크로스코프 (키엔스사) 를 사용하여, 코팅층의 성상 (균열의 상태) 을 관찰하고, 상기 평가 기준에 따라 평가하였다.

결과를 표 6 에 나타낸다. 표 6 에 나타내는 바와 같이, 생리 활성 물질로서 HSA, 릭시세나타이드, LHRH 또는 γ 글로불린을 사용한 경우, L-아르기닌 및 시트르산을 함유하는 실시예 10 ∼ 13 의 코팅 조성물에서는, 코팅층 형성시에 균열을 발생시키지 않았다. 한편, L-아르기닌 및 시트르산을 함유하지 않는 비교예 2 ∼ 5 의 코팅 조성물에서는, 코팅층 형성시에 균열이 발생하였다.

표 7 의 기재에 따라, 실시예 14 ∼ 20 의 코팅 조성물을 조제하였다.

(4) 함량 균일성 시험

표 8 의 기재에 따라 조제한 실시예 21 의 코팅 조성물을, 마스크판을 사용한 침지법에 의해, 마이크로니들 20 장에 각각 도포하였다. 또한, 생리 활성 물질로는, 소 혈청 알부민 (BSA) 을 사용하고, 형광 플레이트 리더로 측정하기 위해서 플루오레세인나트륨을 트레이서로서 함유시켰다. 또, 표 8 중의 숫자는, 코팅 조성물 전체에 대한 질량％ 를 의미한다.

다음으로, 마이크로니들에 도포된 코팅 조성물을 각각 회수하여, 각 코팅 조성물에 있어서의 플루오레세인나트륨의 함유량을 측정하고, 생리 활성 물질의 함유량을 산출하였다. 얻어진 생리 활성 물질의 함유량의 평균치, 표준 편차 SD, 변동 계수 CV 를 산출하였다. 또한, 변동 계수 CV 란, 표준 편차를 평균치로 나눈 값이다.

결과를 표 9 에 나타낸다. 실시예 21 의 코팅 조성물을 사용하여 코팅층을 형성하면, 코팅층에 있어서의 생리 활성 물질의 함량 균일성이 향상되어 있었다.

(5) 균열 억제 효과

표 10 및 11 의 기재에 따라, 생리 활성 물질, L-아르기닌, 산, 함수 글리세린을 혼합하여, 실시예 25 ∼ 32 의 코팅 조성물을 조제하였다. 또한, 생리 활성 물질로서, 각각 인간 혈청 알부민 (HSA), 릭시세나타이드, 황체 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 또는 γ 글로불린을 사용하고, 산으로서, 인산 또는 타르타르산을 사용하였다. 또, 함수 글리세린은, 물과 글리세린의 중량비가 20 : 80 인 것을 사용하였다. 표 10 및 11 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 얻어진 코팅 조성물을, 마스크판을 사용한 침지법에 의해, 마이크로니들의 선단부에 도포하였다. 다음으로, 감압 건조시킴으로써, 도포된 코팅 조성물을 건조시켜, 코팅층을 형성시켰다. 코팅층 중의 글리세린 함유량을 가스 크로마토그래프 (GC) 법에 의해 정량하였다. 또한, 디지털 마이크로스코프 (키엔스사) 를 사용하여, 코팅층의 성상 (균열의 상태) 을 관찰하고, 상기 평가 기준에 따라 평가하였다.

결과를 표 12 에 나타낸다. 실시예 25 ∼ 32 의 코팅 조성물로부터 조제된 코팅층은 모두 균열을 발생시키지 않았다.

1 : 마이크로니들 디바이스
2 : 기판
3 : 마이크로니들
5 : 코팅층
10 : 코팅 조성물
11 : 마스크판
12 : 주걱
13 : 개구부

Claims (9)

1. 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로니들과, 마이크로니들 상에 형성된 코팅층을 구비하는 마이크로니들 디바이스로서,
   코팅층은, 생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 함유하고,
   코팅층에 있어서, 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대해 0.06 ∼ 0.85 배이고, 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하인, 마이크로니들 디바이스.
2. 제 1 항에 있어서,
   코팅층은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는, 마이크로니들 디바이스.
3. 기판 및 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 준비하는 공정과,
   생리 활성 물질, 아르기닌 및 글리세린을 혼합하여 코팅 조성물을 얻는 공정과,
   마이크로니들에 코팅 조성물을 도포하는 공정과,
   코팅 조성물을 건조시켜 마이크로니들 상에 코팅층을 형성하는 공정을 구비하고,
   상기 건조를, 코팅층에 있어서의, 아르기닌의 질량이, 생리 활성 물질의 질량에 대해 0.06 ∼ 0.85 배가 되고, 또한 글리세린의 질량이, 코팅층 전체의 질량에 대해 40 ％ 이하가 될 때까지 실시하는, 마이크로니들 디바이스의 제조 방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   코팅 조성물은, 시트르산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 락트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산을 추가로 함유하는, 마이크로니들 디바이스의 제조 방법.
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