JP2008514215A - 改変タンパク質 - Google Patents
改変タンパク質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008514215A JP2008514215A JP2007534020A JP2007534020A JP2008514215A JP 2008514215 A JP2008514215 A JP 2008514215A JP 2007534020 A JP2007534020 A JP 2007534020A JP 2007534020 A JP2007534020 A JP 2007534020A JP 2008514215 A JP2008514215 A JP 2008514215A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- fvii
- protein
- fviia
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 title description 4
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 414
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 170
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 170
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 165
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 134
- -1 polyethylene chains Polymers 0.000 claims description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 65
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 24
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 16
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 12
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 11
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 10
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical class NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 7
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 claims description 7
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 6
- 102100030563 Coagulation factor XI Human genes 0.000 claims description 6
- 101710161089 Coagulation factor XI Proteins 0.000 claims description 6
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 6
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 6
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 claims description 6
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 claims description 6
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 claims description 6
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical class NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 6
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical class O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 claims description 6
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 5
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 5
- 101150109894 TGFA gene Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 5
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 5
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMSSTTLDFWKBSX-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=NNC2=C1 DMSSTTLDFWKBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 claims 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 147
- 239000000047 product Substances 0.000 description 142
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 99
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 61
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 53
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 53
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 52
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 51
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 51
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 51
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 51
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 51
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 51
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 51
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 51
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 50
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 48
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 48
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 47
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 23
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 0 CC1C(N(C=CC(N2)=O)C2=O)OC(COPOPOC(C(C2O)O)OC(CSS(c3ccc(C)cc3)(=O)=O)C2O)C1* Chemical compound CC1C(N(C=CC(N2)=O)C2=O)OC(COPOPOC(C(C2O)O)OC(CSS(c3ccc(C)cc3)(=O)=O)C2O)C1* 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 description 11
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 11
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 11
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 10
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 7
- 108010046068 N-Acetyllactosamine Synthase Proteins 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 150000002271 geminal diols Chemical group 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 6
- 125000001360 methionine group Chemical class N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 5
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N [(3ar,5r,5as,8as,8br)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydro-3ah-di[1,3]dioxolo[4,5-a:5',4'-d]pyran-5-yl]methanol Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 3
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLRUUHRGSJVMD-SVZMEOIVSA-N (3r,4s,5r,6r)-6-(azidomethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CMLRUUHRGSJVMD-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- YTECGXSBXITWBL-MBOVONDJSA-N (3r,4s,5r,6r)-6-(prop-2-ynoxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1O[C@H](COCC#C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YTECGXSBXITWBL-MBOVONDJSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZPHFXRHVMIZBN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(C)OCCO1 UZPHFXRHVMIZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039847 Globoside alpha-1,3-N-acetylgalactosaminyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000887519 Homo sapiens Globoside alpha-1,3-N-acetylgalactosaminyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Chemical group 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LFTYTUAZOPRMMI-NESSUJCYSA-N UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine Chemical compound O1[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1O[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-NESSUJCYSA-N 0.000 description 2
- LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N UNPD164450 Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC(=O)C)C1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Chemical group 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC CACRHRQTJDKAPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- QJBGXUAMKPDBGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyacetyl]amino]butoxy]carbamate Chemical compound C1=C(OCC(=O)NCCCCONC(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C QJBGXUAMKPDBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-4-butylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCSCC[C@H](N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCAWWRSBYOELE-LPGFFSAWSA-N 2-nitro-5-[[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyldisulfanyl]benzoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CSSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 ROCAWWRSBYOELE-LPGFFSAWSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 3-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O TUBRCQBRKJXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical group C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 1
- 101001094887 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123576 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001123572 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000573177 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 5 Proteins 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000926224 Bos taurus N-acetyllactosaminide alpha-1,3-galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYMFOCSEOCYKCW-UHFFFAOYSA-N C#CCOCC(C(C(C1O)O)O)OC1OP(O)(OP(O)(OCC(C(C1O)O)OC1N(C=CC(N1)=O)C1=O)=O)=O Chemical compound C#CCOCC(C(C(C1O)O)O)OC1OP(O)(OP(O)(OCC(C(C1O)O)OC1N(C=CC(N1)=O)C1=O)=O)=O XYMFOCSEOCYKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICNEDCNJNOEBT-UHFFFAOYSA-N C#CCOCC(C(C1O)O)OCC1O Chemical compound C#CCOCC(C(C1O)O)OCC1O GICNEDCNJNOEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVVVBSNJHEQCZ-BDNRMDRPSA-N C(C)N(CC)CC.P(=O)(OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)COCC#C)(O)O Chemical compound C(C)N(CC)CC.P(=O)(OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)COCC#C)(O)O DVVVVBSNJHEQCZ-BDNRMDRPSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCZWYAKMPQAST-ZYUZMQFOSA-N C=[O][C@@H](C[C@H]1O)O[C@H](COCC#C)[C@@H]1O Chemical compound C=[O][C@@H](C[C@H]1O)O[C@H](COCC#C)[C@@H]1O WGCZWYAKMPQAST-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- YJHUFGFVDBHECT-CEVXWFTNSA-N CC(N[C@H]1[C@H](Oc2ccc(C(C)=CC(O3)=O)c3c2)OC(CO)C[C@@H]1O)=O Chemical compound CC(N[C@H]1[C@H](Oc2ccc(C(C)=CC(O3)=O)c3c2)OC(CO)C[C@@H]1O)=O YJHUFGFVDBHECT-CEVXWFTNSA-N 0.000 description 1
- ILLLWFVJOMTPII-DQUUFWEPSA-N CC([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H](C(S)O1)S)O)O)O Chemical compound CC([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H](C(S)O1)S)O)O)O ILLLWFVJOMTPII-DQUUFWEPSA-N 0.000 description 1
- NJTOFXKUAZLWGD-CZYMUQTESA-N CC1(C)O[C@@H]2C3[IH]OC(C)(C)OC3O[C@H](CSSC)[C@@H]2O1 Chemical compound CC1(C)O[C@@H]2C3[IH]OC(C)(C)OC3O[C@H](CSSC)[C@@H]2O1 NJTOFXKUAZLWGD-CZYMUQTESA-N 0.000 description 1
- 101001120790 Caenorhabditis elegans UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Chemical group C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Chemical group C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079356 FIIa Proteins 0.000 description 1
- 101710163305 Fibril protein Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 102100034120 Golgin subfamily A member 6A Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010070158 Lactose synthase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010087568 Mannosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006722 Mannosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUSOPMFLGZEDZ-QWVISYMYSA-N N-[(3R,4R,5S,6R)-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-(2-phenoxyethoxy)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-3-yl]acetamide Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCOC1(O)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO VPUSOPMFLGZEDZ-QWVISYMYSA-N 0.000 description 1
- 102100023315 N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010056664 N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 108091006036 N-glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- RZCQKUSKHNIUIM-UHFFFAOYSA-N NC(NC1=O)=Nc2c1nc[n]2C(C1O)OC(COP(OPOC(C2(C(CN(C(C=C3)=O)C3=O)=O)NC2C(C2O)O)OC(C3)C23O)=O)C1O Chemical compound NC(NC1=O)=Nc2c1nc[n]2C(C1O)OC(COP(OPOC(C2(C(CN(C(C=C3)=O)C3=O)=O)NC2C(C2O)O)OC(C3)C23O)=O)C1O RZCQKUSKHNIUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010066816 Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710123874 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 108010065282 UDP xylose-protein xylosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-ABVWGUQPSA-N UDP-alpha-D-galactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-ABVWGUQPSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010199 Xylosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039311 arabinosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L copper;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 description 1
- 229940018600 docusate potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N ethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=C.O=C1OC(=O)C=C1 YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 1
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000007999 glycylglycine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 108010045961 human beta1,4-galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005383 human beta1,4-galactosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940099816 human factor vii Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical group C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- GDSWRSRVVKUOBG-BGVMXTJQSA-N methyl 2-nitro-5-[[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyldisulfanyl]benzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(SSC[C@@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)C(O)O2)O)=C1 GDSWRSRVVKUOBG-BGVMXTJQSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXJFBLZLYGCGW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminooxybutyl)-2-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyacetamide Chemical compound C1=C(OCC(=O)NCCCCON)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C ZVXJFBLZLYGCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTHLCFVVACBSA-JVNHZCFISA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 QCTHLCFVVACBSA-JVNHZCFISA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 108010013773 recombinant FVIIa Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OMCISNLPYLYGQY-XLSKCSLXSA-N s-[[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O OMCISNLPYLYGQY-XLSKCSLXSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ULZGCGDOIRDAKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutoxy)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOCCCCN ULZGCGDOIRDAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012032 thrombin generation assay Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRKGWILHWJIMS-UHFFFAOYSA-K trisodium;1-amino-4-[4-[[4-chloro-6-(2-sulfonatoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-3-sulfonatoanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1NC(C=C1S([O-])(=O)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O KIRKGWILHWJIMS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
Abstract
Description
a)グリコシルトランスフェラーゼの存在下において、反応基を備えた前記出発分子を、次式Iを有するドナー物質と反応させて、式B-L-MまたはL’-Mを有し、ここでのMは、前記反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはM'である前記出発物質の中間改変類似体を得る工程と;
Bは、LがL’のときは存在せず、またはBは、M’においてアクセス可能でなく且つ他の反応基と特異的に反応できる保護されたもしくは保護されない反応基を備えた部分である;
b)必要であれば、Bにおける反応基を脱保護する工程と;
c)前記中間改変類似体を、LおよびMにおいてはアクセス可能でなく且つ前記中間体B-L-MにおけるBと特異的に反応できる式P’の分子に結合させて、式P-B’-L-Mを有する改変類似体を得る工程であって、ここでのPは、反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはP’であり、B’は結合であるか、または反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているBであり、或いは、Bが存在しないとき、P’は前記中間体L’-MにおけるL’と反応してP-L-Mを生じることができ、ここでのLは、反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているL’である工程を含んでなるものである。
以下においては、置換基Pについて述べる。置換基P’は、P’が反応性官能基を含む点を除き、Pと同じである。本発明の方法における反応が完了したときに、この官能基は存在しないか(例えば、反応基が脱離基またはH2Oを放出する反応に寄与する基であるとき)、または当該反応の結果として実質的に不活性にされる。本発明の一つの実施形態において、Pはビオチニル基とは異なる。本発明の一つの実施形態においては、腎クリアランスが低下または無効になるように分子量を増大させる基であるPによって、および/または肝受容体のための結合パートナーをマスクする基であるPによって、増大した半減期が得られる。別の実施形態においては、免疫原部位に結合する抗体をブロックする基であるPによって、低下した免疫原性が得られる。更にもう一つの実施形態では、アルブミンに対して高い親和性を有する基であるPによって、アルブミンに対する改善された親和性が得られる。更にもう一つの実施形態においては、標的細胞上の表面受容体に特異的に結合する基であるPによって、受容体に対する改善された親和性が得られる。
・1以上のカルボン酸、アミンスルホン酸、ホスホン酸、またはそれらの組合せを含んでよい低分子有機帯電基(15〜1000 Da);
・低分子(15〜1000 Da)の中性親水性分子、例えばシクロデキストリン、または任意に分岐してよいポリエチレン鎖;
・低分子(15〜1000 Da)の疎水性分子、例えば脂肪酸もしくはコール酸またはそれらの誘導体;
・平均分子量2〜40 kDaのポリエチレングリコール
・充分に定義された精密さのポリマー、例えば700〜20,000 Da、より好ましくは700〜10,000 Daの正確な分子量をもったデンドリマー;
・実質的に非免疫原性のポリペプチド、例えばアルブミン、または抗体もしくは任意にFcドメインを含む抗体の一部;
・高分子量の有機ポリマー、例えばデキストラン。
・直鎖、分岐鎖および/または環状のC1-30アルキル、C2-30アルケニル、C2-30アルキニル、C1-30ヘテロアルキル、C2-30ヘテロアルケニル、C2-30ヘテロアルキニル;ここでは1以上の二価のホモ環式芳香族化合物基、または二価のヘテロ環式化合物基が挿入されてよく、また前記C1-30もしくはC2-30基は任意に、-CO2H、-SO3H、-PO2OH、-SO2NH2、-NH2、-OH、-SH、ハロゲン、またはアリールから選択される1以上の置換基で置換されてよく、ここでの前記アリールは任意に、-CO2H、-SO3H、-PO2OH、-SO2NH2、-NH2、-OH、-SH、またはハロゲンで置換される;ステロイド基;脂質基;
・多糖基、例えばデキストラン;α-、β-、もしくはγ-シクロデキストリン、ポリアミド基、例えばポリアミノ酸基;PVP基;PVA基;ポリ(1-3-ジオキサラン);ポリ(1,3,6-トリオキサン);エチレン/無水マレイン酸ポリマー;
・チバクロン青3GAのようなチバクロン色素、および本明細書の一部として援用するWO 00/12587に開示された特定の長さのポリアミド鎖;
・実質的に非免疫原性のタンパク質残基、例えばKan, SK et al in The Journal of Immunology 2001, 166(2), 1320-1326、または Stevenson, GT, The Journal of Immunology 1997, 158, 2242-2250に記載されているような、アルブミン残基誘導体のような血液成分、または抗体もしくはヒト正常IgG1に由来するFcドメインのようなそのドメイン;
・ポリエチレングリコール(PEG)基またはメトキシポリエチレングリコール(mPEG)基、およびそのアミノ誘導体(ここでの平均分子量は500〜100,000 Da、例えば500〜60,000 Da、例えば1000〜40,000 Da、例えば5000〜40,000 Daである);
・例えばアルブミンのような血漿タンパク質に結合することが知られている部分(ここでのアルブミン結合特性は、本明細書の一部として援用するJ.Med.Chem, 43, 2000, 1986-1992に記載されているようにして決定すればよい)、または本明細書の一部として援用するJ. Biol Chem. 277, 38 (2002) 35035-35043に開示されている40アミノ酸残基未満を含んでなるペプチド等のアルブミン結合部分;
他の実施形態において、Pは、C1-C20-アルキル、例えばC1-C18-アルキルである。特に、C14-、C16-およびC18-アルキルが挙げられ、これは任意に特定の帯電基、極性基および/またはハロゲンで置換されてもよい。このような置換基の例には、-CO2Hおよびハロゲンが含まれる。特定の実施形態においては、C1-C20-アルキルにおける全ての水素がフッ素で置換されて、パーフルオロアルキルを形成する。
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。
以下では置換基Bについて述べる。置換基Bは、Bが反応性官能基を含む点を除き、B’と同一である。本発明の方法における反応が完了したとき、Bのこの反応性官能基は存在しないか(例えば、反応基が脱離基またはH2Oを放出する反応に寄与する基であるとき)、または当該反応の結果として実質的に不活性にされる。Bは、LがL’と同一でないときにのみ存在する。
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。
以下では置換基Lについて述べる。置換基L’は、L’が反応性官能基を含む点を除き、Lと同一である。本発明の方法における反応が完了したとき、この官能基は存在しないか(例えば、反応基が脱離基またはH2Oを放出する反応に寄与する基であるとき)、または当該反応の結果として実質的に不活性にされる。
以下では、置換基M’について述べる。
M’における反応基は、炭水化物の一部であることができ、またはグリコシル化されたポリペプチドのN-もしくはO-グリカンに見られるような炭水化物残基から誘導することができる。
本発明の方法における方法ステップaおよびbは、それ自身で新規性および進歩性を有すると確信される。これら二つのステップは、便利な「そのまま結合できる(ready-to conjugate)」分子である中間体改変グリコシル化類似体を提供し、ここでは種々の基Pを結合することができる。スクリーニングおよび試験の目的のために、これは改変類似体のパネルまたは更にはライブラリーを調製するための単純な手段を提供する。ここで必要とされることの全ては、種々の基P’が、BまたはL’における反応基と反応できる反応基を含むことである。
本発明のもう一つの目的は、10-12 mg/mL〜200 mg/mL、例えば10-10 mg/mL〜5 mg/mLの濃度で存在する改変類似体を含有してなり、且つ2.0〜10.0のpHを有する医薬組成物を提供することである。該組成物は、更に、緩衝系、保存剤、張性剤、キレート化剤、安定剤および表面活性剤を含有してもよい。本発明の一つの実施形態において、当該医薬組成物は水を含有する水性組成物である。このような組成物は、典型的には溶液または懸濁液である。本発明の更なる実施形態において、当該医薬組成物は水溶液である。「水性組成物」の用語は、少なくとも50%w/wの水を含有する組成物として定義される。同様に、「水溶液」の用語は少なくとも50%w/wの水を含有する溶液として定義され、また「水性懸濁液」の用語は少なくとも50%w/wの水を含有する懸濁液として定義される。
用は、当業者に周知である。便宜のために、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000が参照される。
ヒスチジンのNα-アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンおよび中性もしくは酸性アミノ酸の何れかの組合せを含んでなるジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸および二つの帯電アミノ酸の何れかの組合せを含んでなるトリペプチドのNα-アシル化誘導体、DSS(ドキュセートナトリウム、CAS登録番号 [577-11-7])、ドキュセートカルシウム、CAS登録番号[128-49-4])、ドキュセートカリウム、CAS 登録番号[7491-09-0])、SDS(ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム)、カプリルさんナトリウム、コール酸またはその誘導体、胆汁酸およびその塩、グリシンもしくはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、でオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホネート、陰イオン性の(アルキル-アリール-スルホネート)一価の表面活性剤、両イオン性表面活性剤(例えばN-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、3-コールアミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート)、陽イオン性表面活性剤(四級アンモニウム塩基)(例えば臭化セチル-トリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム)、非イオン性表面活性剤(例えばドデシルβ-D-グルコピラノシド)、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次的付加から誘導された四官能ブロック共重合体であるポロクサミン(例えばTetronic’s)から選択され、或いは、該表面活性剤は意味だぞりん誘導体またはその混合物の群から選択されてもよい。これら特定の表面活性剤の各々が、本発明の別々の実施形態を構成する。
LCMS(方法A)
Hewlett Packardシリーズ 1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packardシリーズ 1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packardシリーズ 1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ 1100 MSD
装置は、HP Chemstation ソフトウェアにより制御された。
A:水中の0.01% TFA
B:アセトニトリル中の0.01% TFA
分析は、アセトニトリルの勾配を用いて溶出するカラムに、適切な体積の試料(好ましくは1μL)を注入することにより40℃で実施された。
以下の機器が用いられる:
Hewlett Packardシリーズ 1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packardシリーズ 1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
Sciex3000 三重四極質量分析計
Gilson 215 マイクロ注入器
Sedex55蒸発光散乱検出器
ポンプおよび検出器は、MacIntosh(登録商標)G3 コンピュータ上で動作するMassChrom 1.1.1ソフトウェアにより制御される。Gilson Unipoint バージョン1.90が、前記自動注入器を制御する。
A:水中の0.01% TFA
B:アセトニトリル中の0.01%
分析は、アセトニトリルの勾配を用いて溶出するカラムに、適切な体積の試料(好ましくは1μL)を注入することにより室温で実施される。カラムからの溶出液は、UV検出器を通過して分流器に達し、該分流器は、約30μL/分(1/50)をAPI 3000質量分析計のAPIターボイオンスプレーインターフェースへと通過させた。残りの1.48mL/分(49/50)はELS検出器に送られる。
略語
AcOEt: 酢酸エチル
BSA: ウシ血清アルブミン
DCM: ジクロロメタン、塩化メチエン
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
Gal-UDP: ウリジン5’-ジホスホ-D-ガラクトース(2ナトリウム塩)
GO: ガラクトースオキシダーゼ(EC 1.1.3.9)
β1,4-galT: β1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼ(EC 2.4.1.22)
GlcNAc-UM: 4-メチルウンベリフェリル-2-アセタミド-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシド
Galβ1→4GlcNAc-UM: 4-メチルウンベリフェリル N-アセチルラクトサミニド
α1,3-galT: α1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ(EC 2.4.1.90)(E.coliで発現された遺伝子組み換え型ウシ酵素)
MeOH: メタノール
NMP: N-メチル-2-ピロリジノン
Oxgal-UDP: ウリジン5'-ジホスホ-6-アルデヒド-D-ガラクトース
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
Ts: p-トルエンスルホニル
TsCl: 塩化p-トルエンスルホニル
以下の非限定的な例においては、ドナー糖ヌクレオチド、アクセプター糖(糖タンパク質のモデルとして)、水溶液中でのサッカライドアセンブリーのための化学酵素プロトコール、好ましい部分を用いた酵素後反応の例を説明する。
・2-フェノキシエトキシ N-アセチル-β-D-グルコピラノシド:0.51mg/mL
・ウシのガラクトシルトランスフェラーゼ(Sigma G5507, 3.9U/mg固体)):10U/mL
2-フェノキシエトキシ N-アセチル-β-D-グルコピラノシド溶液(1.2mL, 1.8μmol)をGal-UDP 溶液(400μL, 7.2μmol)に添加し、続いてβ 1,4 ガラクトシルトランスフェラーゼ溶液(100μL, 1U)およびアルカリホスファターゼ(Sigma P-3681)(1μL, 50U)を添加した。反応は周囲温度で行われた。
この例および以下のスキームは、ドナー糖ヌクレオチドの、アクセプター糖基質への酵素的カップリングを記述する。
この例は、非生体ハンドルを有する二糖類が、水溶液中において好ましい部分と更にどのようにして反応して、新規の改質された糖誘導体を与えるかを説明する。
これらの例において、反応は下記の組成を有する反応緩衝液A中で実施される。緩衝液A:5mM MnCl2および1mg/mL BSAを含んだ50mM MES 緩衝液 pH6.6。
カラム: YMCからの逆相 C18, 250x4.6, 5μ
溶出液:A:40mM TEA, 氷酢酸の添加によりpHを6に調整
1mL/分
22℃
検出: 214および254nmのUV
Gal-UDP 保持時間:12.5分
0xgal-UDP:11.5分。
HPLC方法2:
カラム:Vydac 218TP53(タンパク質およびペプチド C18) 250x4.6
溶出液:A.H2O B.CH3CN
流速:1mL/分
温度:40℃
勾配:10分にわたり2.5〜100%B
検出:210nm, 254nm Fluo: Exc:315nm Em:375nm
Oxgal-UDP 保持時間:1.40分
GlcNAc-UM 保持時間:4.22分
生成物4:保持時間:4.13分。
反応を例22のとおりに行った。ただし、組み換え型ヒトβ1,4-ガラクトシル トランスフェラーゼ(S. cerevisia, Fluka 90261に記載, 5mM MnCl2を含んだカコジル酸塩緩衝液 100mM pH7.5中の溶液中に100U/mL)を用いた。
A:H2O B:CH3CN
1mL/分
2.5〜50%B 10分間
Det:210, 254nm Fluo:Exc:315nm Em:375nm
40℃
Rt Gal-β1,4-GlcNac-UM=5.11分。
一般的条件
・緩衝液のpH は、改変すべきタンパク質と適合しないpH範囲を回避しながら、グリコシルトランスフェラーゼが反応を適切な速度で触媒するように調整されるべきである。緩衝液の種類およびpH範囲の例は、文献に見出すことができる(例えば米国特許出願20040063911 A1, Gabenhorst, E.;Nimtz, M.;Costa, J.およびConradt, H.S. J. Biol. Chem. 273(47), 30985-30994(1998), Uchiyama and Hindsgaul J. Carbohydr. Chem. 17, 1181(1998), Stults, C.L.M. et al. Glycobiology 9(7), 661-668(1999))。
当該反応は公知であり(例えば Kolb HC;Finnmg;Sharpless KB,Angewandte Chemie-International Edition 40(11), 2001, 2004-2021,Chittaboina S;Xie F;Wang Q, Tetrahedron Letters, 46(13), 2005, 2331-2336を参照されたい)、一般に、アルキンを含んだ化合物とアジドを含む分子とを、任意に適切な溶媒中の1以上の触媒と共に混合することにより行われる。反応を迅速に駆動させるために、成分の1つを過剰に用いてよい。反応速度は濃度、温度および立体的要因(steric factors)に依存するが、通常は24時間以内で完了する。反応は0〜100℃の間、好ましくは、20〜40℃の間で行われる。溶媒または溶媒混合物は、理想的には、全ての反応体を溶解または一部溶解させるものが選択される。好ましい触媒はCu(I)カチオンであり、これは多くの方法で生成されてよく、例えば硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムの混合物から、Chittaboina S;Xie F;Wang Q, Tetrahedron Letters, 46(13), 2005, 2331-2336の記載に従って形成される。水(任意に緩衝される)は、タンパク質のようなポリペプチドまたはペプチドにとって理想的な選択である。両反応成分の一方を溶解させるために、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等のような極性共溶媒を添加してよい。トリアゾール添加生成物の形成は、問題の所定のタンパク質またはペプチドにとって適切な何れかの標準的技術によってモニターされてよい。生成物は、得られたポリペプチドに適した技術、例えば順相または逆相 HPLC、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過技術、アフィニティクロマトグラフィー等を用いて分離される。
この反応は知られており(例えば Rose, J Am. Chem. Soc. 1994, 116, 30-33 and European Patent 0243929を参照されたい)、一般には、およそ等モル比のアミノオキシ成分とアルデヒド/ケトン成分を、温和な酸性pH(2〜6)の水溶液中ににおいて濃度1〜10mMで室温にて混合し、結合反応(この場合オキシム化)、続いて逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)および電子スプレーイオン化質量スペクトル(ES-MS)に供することにより行われる。
該反応は既知であり(J.Kubler-KielbおよびV.Pozsgay, J. Org. Chem.;70(17), 2005, 6987 - 6990)、一般的には、適切な溶媒中、例えば、好ましくは反応の際のpH変化を最小にするために緩衝した水の中で、チオ成分と求電子成分(例えばα-ハロアセタミド、α-ハロケトンまたはα-ハロエステル)とを、およそ等モル量で混合させることにより行われる。反応を迅速に駆動するために、反応成分の一方を過剰に添加してよい。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等のような極性共溶媒を添加し、双方の反応成分の一方を溶解させてもよい。生成物の形成は、問題の所定のタンパク質またはペプチドにとって適切な標準的技術、例えば逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)および電子スプレーイオン化質量分析法(ES-MS)によりモニターすればよい。生成物は、得られたポリペプチドのために適切な技術、例えば逆相または順相HPLC、イオン-交換クロマトグラフィー、ゲル濾過技術、アフィニティクロマトグラフィー等を用いて分離する。上記手順において、反応性α-ハロアセタミド基、反応性α-ハロケトン基、または反応性α-ハロエステル基は、チオールとの反応が可能である他の反応基、例えばマレイミドおよびハロゲン化アルキル、二硫化ピリジルおよび二硫化ジアルキルで置き換えられてよい。
下記に用いられるPEG試薬は、商業的に入手可能であるか、特許文献(WO2005035553, WO2005035565, WO2005035727)の記載と同類の手順により調製できる。分枝状PEG 出発物質はNOF 社から入手可能である。PEG-CH=CH2は、ビニル酢酸を、DIEA、EDACおよびHOBtと、適切な溶媒中においてある時間(例えば30分DCM中)に亘って混合することにより調製されてよい。次いで、該混合物を、適切な溶媒(例えばDCM)中のm-PEG-NH2の溶液に添加する。適切な時間(例えば16h)にわたって混合したのち、沈殿によって(例えばジエチルエーテルの添加による)分離できる。次いで沈殿物を濾過除去し、適切な溶媒(例えばジエチルエーテル)で洗浄し、真空下で乾燥させてPEG試薬を得ることができる。
アシアロ FVIIa
FVIIa(30mL, 1.39mg/mL 10mM gly-gly中, 10mM CaCl2, 50mM NaCl, pH 6.0)を解凍し、50mL 遠心分離チューブ内に注ぎ、ノイラミニダーゼ(2単位, 130μL, sigma N-6514)を添加した。混合物を室温で16h放置した。試料を氷で冷却し、3.5mL 100mM EDTA-4Naおよび100μL 1N NaOHを添加した。pH は8.18であった。これを、3つの直列に連結された 5mL Hitrap Q カラムおよび以下の緩衝液を使用し、Akta 精製器上において流速1mL/分で用いて精製した:
緩衝液A=25mM MES, 50mM NaCl, pH 8
緩衝液B=25mM MES, 50mM NaCl, 25mM CaCl2, pH 6。
生成物の合理的な生物学的活性を維持しながら合理的な時間内で反応の完了を可能にする温度およびpHにおいて、アシアロ FVIIaを適切な緩衝液中においてガラクトシダーゼで処理することにより、アシアロ FVIIaから末端のガラクトースを除去できる。精製は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で達成することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、例45におけるイオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
上記の一般的な共役結合手順を用いることにより、下記の表からのドナー物質(B-L-(O-PO2)n-A)、出発タンパク質(M’)およびトランスフェラーゼを結合して、中間体生成物(B-L-M)を形成することができる。該中間体生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィーにより精製できる。上記の一般的な結合手順に従い、中間体生成物(B-L-M)を改質用反応体(P’)と混合させて、所望の peg化されたFVIIa化合物を形成することができる。該生成物は、アシアロ FVIIaについて記載したのと同様の手順で、イオン交換クロマトグラフィー、もしくはサイズ排除クロマトグラフィー(例:High Load Superdex 200を使用)、またはこれら2つの方法の組み合わせにより精製することができる。
ここに記載した発明をより良く例示するために、本発明の幾つかの例示的実施形態および特徴の非限定的リストがここに提供される。
a)グリコシルトランスフェラーゼの存在下において、反応基を備えた前記出発分子を、次式Iを有するドナー物質と反応させて、式B-L-MまたはL’-Mを有し、ここでのMは、前記反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはM'である前記出発物質の中間改変類似体を得る工程と;
Bは、LがL’のときは存在せず、またはBは、M’においてアクセス可能でなく且つ他の反応基と特異的に反応できる保護されたもしくは保護されない反応基を備えた部分である;
b)必要であれば、Bにおける反応基を脱保護する工程と;
c)前記中間改変類似体を、LおよびMにおいてはアクセス可能でなく且つ前記中間体B-L-MにおけるBと特異的に反応できる式P’の分子に結合させて、式P-B’-L-Mを有する改変類似体を得る工程であって、ここでのPは、反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはP’であり、B’は結合であるか、または反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているBであり、或いはBが存在しないときは、P’は前記中間体L’-MにおけるL’と反応してP-L-Mを生じることができ、ここでのLは、反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているL’である工程
を含んでなる方法。
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。
Yは、0、1、または2であり;
任意に、前記環構造における何れか一つの炭素は独立に、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、N-アシルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシで置換される。
Claims (37)
- 出発分子M’の改変類似体P-B’-L-Mを調製する方法であって、該類似体は前記出発分子に比較して改善された薬理学的性質を有し、前記方法は、
a)グリコシルトランスフェラーゼの存在下において、反応基を備えた前記出発分子を、次式Iを有するドナー物質と反応させて、式B-L-MまたはL’-Mを有し、ここでのMは、前記反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはM'である前記出発物質の中間改変類似体を得る工程と;
x=1または2であり、
Aは、下記から選択され
Bは、LがL’のときは存在せず、またはBは、M’においてアクセス可能でなく且つ他の反応基と特異的に反応できる保護されたもしくは保護されない反応基を備えた部分である;
b)必要であれば、Bにおける反応基を脱保護する工程と;
c)前記中間改変類似体を、LおよびMにおいてはアクセス可能でなく且つ前記中間体B-L-MにおけるBと特異的に反応できる式P’の分子に結合させて、式P-B’-L-Mを有する改変類似体を得る工程であって、ここでのPは、反応基が存在せずまたは実質的に非反応性にされているときはP’であり、B’は結合であるか、または反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているBであり、或いはBが存在しないときは、P’は前記中間体L’-MにおけるL’と反応してP-L-Mを生じることができ、ここでのLは、反応基が存在しないか実質的に非反応性にされているL’である工程
を含んでなる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記出発物質がグリコシル化されたポリペプチドもしくはタンパク質、またはセリン-、スレオニン-、リジン-、アスパラギン-、グルタミン-、トリプトファン-、チロシン-、シスチン-、アルギニン-、ヒスチジン-、グルタミン酸-、アスパラギン酸-、ヒドロキシプロリン-、γ-カルボキシグルタミン酸-含有のポリペプチドもしくはタンパク質である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記出発物質がグリコシル化されたポリペプチドもしくはタンパク質、またはセリン-もしくはスレオニン-含有のポリペプチドまたはタンパク質である方法。
- 請求項2または3に記載の方法であって、前記ポリペプチドもしくはタンパク質がN-グリコシル化またはO-グリコシル化されている方法。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の方法であって、前記M’における反応基が、前記グリコシル部分に存在する方法。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の方法であって、前記Pがビオチニル基とは異なる方法。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の方法であって、前記改変類似体が、前記出発分子に比較して改善された薬理学的性質を有することを確認する更なる工程を含んでなる方法。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の方法であって、前記改善された薬理学的性質が、増大した生体利用性、増大した機能的インビボ半減期、増大したインビボ血漿半減期、低下した免疫原性、増大したプロテアーゼ抵抗性、増大したインビボ血漿半減期、アルブミンに対する増大した親和性、受容体に対する改善された親和性、増大した保存安定性、減少した機能的インビボ半減期、減少したインビボ血漿半減期からなる群から選択される方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記増大した半減期は、腎クリアランスを低下させまたは無くすように分子量を増大させる基であるPによって、および/または肝臓受容体の結合パートナーをマスクする基であるPによって得られる方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記低下した免疫原性は、免疫原部位に対する抗体の結合を阻止する基であるPによって得られる方法。
- 請求項8に記載の方法であって、アルブミンに対する前記改善された親和性は、アルブミンに対する高い親和性を有する基であるPによって得られる方法。
- 請求項8に記載の方法であって、受容体に対する前記改善された親和性は、標的細胞上の表面受容体に特異的に結合する基であるPによって得られる方法。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の方法であって、Pは、1以上のカルボン酸、アミン、スルホン酸、リン酸またはそれらの組合せを含んでよい低分子量有機帯電基;シクロデキストリンまたは任意に分岐したポリエチレン鎖のような低分子量の天然親水性分子;脂肪酸もしくはコール酸またはその誘導体のような低分子量の疎水性分子;平均分子量2〜40 kDaのポリエチレングリコール;700 Da〜20 kDaの範囲の正確な分子量をもったデンドリマーような充分に定義された精密ポリマー;アルブミン、抗体、または任意にFcドメインを含む抗体の一部のような非免疫原性ポリペプチド;および高分子量有機ポリマーからなる群から選択される方法。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の方法であって、Pは、デンドリマー、ポリエチレングリコール(PEG)およびポリプロピレングリコール(PPG)のようなポリアルキレングリコール(PAG)を含むポリアルキレンオキシド(PAO)、分岐PEG、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン-co-無水マレイン酸、ポリスチレン-co-無水マレイン酸、デキストラン、カルボキシメチル-デキストランからなる群から選択される方法。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の方法であって、Pは、生理学的条件化で帯電特性を変化させる部分、グリカンが受容体に結合するのを阻害する構造、およびグリカン特異的な認識を妨げる構造を含んだ、血清タンパク質結合性リガンドおよび有機小分子から選択される方法。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載の方法であって、P’が、下記からなる群から選択される官能基を具備する方法:何れかの遊離アミノ、カルボキシル、チオール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、クロロギ酸エステル、アリールオキシカーボネート、ヒドロキシル、α-ハロアセタミド、マレイミド、アジド、カルボニル基またはアルデヒド基;p-ニトロフェニルまたはスクシンイミジルのようなカーボネート;カルボニルイミダゾール;塩化カルボニル;インサイチューで活性化されるカルボン酸;ハロゲン化カルボニル;N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのような活性化されたエステル、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オンを含むもののようなエステル;ホスホラミダイト;H-ホスホネート;インサイチューで活性化されたホスホルトリエステルまたはホスホルジエステル;イソシアネート;イソチオシアネート;NH2、OH、N3、NHR’、OR’、O-NH2、アルキン、アルケン、ジエン、α,β-不飽和ケトン、α,β-不飽和エステル、α,β-不飽和アミド、3-カルボキシ-4-ニトロフェニルジスルファニル、ピリジン-2-イルジスルファニル、
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。 - 請求項1〜16の何れか1項に記載の方法であって、Bが、下記からなる群から選択される官能基を具備する方法:何れかの遊離アミノ、カルボキシル、チオール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、クロロギ酸エステル、アリールオキシカーボネート、ヒドロキシル、α-ハロアセタミド、マレイミド、アジド、カルボニル基またはアルデヒド基;p-ニトロフェニルまたはスクシンイミジルのようなカーボネート;カルボニルイミダゾール;塩化カルボニル;インサイチューで活性化されるカルボン酸;ハロゲン化カルボニル;N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのような活性化されたエステル、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オンを含むもののようなエステル;ホスホラミダイト;H-ホスホネート;インサイチューで活性化されたホスホルトリエステルまたはホスホルジエステル;イソシアネート;イソチオシアネート;NH2、OH、N3、NHR’、OR’、O-NH2、アルキン、アルケン、ジエン、α,β-不飽和ケトン、α,β-不飽和エステル、α,β-不飽和アミド、3-カルボキシ-4-ニトロフェニルジスルファニル、ピリジン-2-イルジスルファニル、
ヒドラジン誘導体 -NH-NH2、
ヒドラジンカルボキシレート誘導体 -O-C(O)-NH-NH2、
セミカルバジド誘導体 -NH-C(O)-NH-NH2、
チオセミカルバジド誘導体 -NH-C(S)-NH-NH2、
カルボン酸ジヒドラジド誘導体 -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2、
カルバジド誘導体 -NH-NH-C(O)-NH-NH2、
チオカルバジド誘導体 -NH-NH-C(S)-NH-NH2、
アリールヒドラジン誘導体 -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2、
ヒドラジド誘導体 -C(O)-NH-NH2;および
オキシラミン誘導体、例えば-C(O)-O-NH2、-NH-C(O)-O-NH2、および-NH-C(S)-O-NH2。 - 請求項1〜17の何れか1項に記載の方法であって、LおよびL’が、直鎖もしくは分岐鎖の二価の有機基、環式の二価の有機基、および結合からなる群から選択される方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記直鎖の二価の有機基には、18以下の炭素原子を含む多重官能化された直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が含まれる方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記多重官能化された直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が、2〜10の炭素原子を含む方法。
- 請求項19または20に記載の方法であって、前記アルキル鎖が、炭素とは異なる少なくとも一つの原子を含む方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記炭素とは異なる少なくとも一つの原子が、N、OおよびSからなる群から選択される方法。
- 請求項18に記載の方法であって、LおよびL’が5〜7員環である方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記5〜7員環構造が、N、OまたはSから独立に選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む方法。
- 請求項1〜29の何れか1項に記載の方法であって、M’が、FVII、FVIII、FIX、FX、FII、FV、プロテインC、プロテインS、tPA、PAI-1、組織因子、FXI、FXII、FXIII、並びにそれらの配列変異体;免疫グロブリン、サイトカイン、例えばインターロイキン、α-、β-、およびγ-インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子を含むコロニー刺激因子、血小板由来成長因子、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PUP)、インスリン、レクチンおよびリシンのような植物タンパク質、腫瘍壊死因子および関連対立遺伝子、腫瘍壊死因子受容体の可溶性形態、インターロイキン受容体および可溶性形態のインターロイキン受容体、成長因子、例えばTGFaまたはTGFpおよび上皮成長因子のような組織成長因子、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポエチン、色素ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、および免疫グロブリン、例えばIgG、IgE、IgM、IgAおよびIgD、並びにそれらの断片、または何れかの上記タンパク質もしくはそれらの断片を含む融合タンパク質から選択される方法。
- 請求項1〜5および17〜30の何れか1項で定義した式B-L-M またはL’-Mの改変中間体を調製する方法であって、請求項1〜5および17〜30に記載の方法における工程aおよび工程bを含み、且つ工程cを省略してなる方法。
- 請求項1〜5および17〜30の何れか1項で定義した一般式を有するドナー物質。
- 請求項1〜5および17〜30の何れか1項で定義した式B-L-M またはL’-Mの改変中間体。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の方法により得られた改変類似体P-B’-L-M、またはP-L-Mであって、ここでのP、B’、L、およびMは請求項1に定義した通りである改変類似体。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の改変類似体P-B’-L-M、またはP-L-Mを、医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤、担体または賦形剤との混合物として含有する医薬粗製物。
- 治療に使用するための、請求項35に記載の改変類似体P-B’-L-M、またはP-L-M。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200401479 | 2004-09-29 | ||
DKPA200500090 | 2005-01-18 | ||
DKPA200500175 | 2005-02-04 | ||
PCT/EP2005/054901 WO2006035057A1 (en) | 2004-09-29 | 2005-09-29 | Modified proteins |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012243892A Division JP2013107885A (ja) | 2004-09-29 | 2012-11-05 | 改変タンパク質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008514215A true JP2008514215A (ja) | 2008-05-08 |
Family
ID=35429384
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007534020A Withdrawn JP2008514215A (ja) | 2004-09-29 | 2005-09-29 | 改変タンパク質 |
JP2012243892A Withdrawn JP2013107885A (ja) | 2004-09-29 | 2012-11-05 | 改変タンパク質 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012243892A Withdrawn JP2013107885A (ja) | 2004-09-29 | 2012-11-05 | 改変タンパク質 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080108557A1 (ja) |
EP (1) | EP1797192A1 (ja) |
JP (2) | JP2008514215A (ja) |
WO (1) | WO2006035057A1 (ja) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
US7795210B2 (en) * | 2001-10-10 | 2010-09-14 | Novo Nordisk A/S | Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods |
US8008252B2 (en) | 2001-10-10 | 2011-08-30 | Novo Nordisk A/S | Factor VII: remodeling and glycoconjugation of Factor VII |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
MXPA04012496A (es) | 2002-06-21 | 2005-09-12 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Glicoformos del factor vii pegilados. |
WO2004083258A2 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Neose Technologies Inc. | Branched water-soluble polymers and their conjugates |
US8791070B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-07-29 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
CA2522345A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-11-18 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
WO2004103275A2 (en) * | 2003-05-09 | 2004-12-02 | Neose Technologies, Inc. | Compositions and methods for the preparation of human growth hormone glycosylation mutants |
WO2005012484A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Neose Technologies, Inc. | Antibody-toxin conjugates |
AU2004293103C1 (en) * | 2003-11-24 | 2010-12-02 | Ratiopharm Gmbh | Glycopegylated erythropoietin |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
US8633157B2 (en) | 2003-11-24 | 2014-01-21 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated erythropoietin |
US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
US7956032B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-06-07 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
EP1694274B1 (en) * | 2003-12-03 | 2013-04-24 | BioGeneriX AG | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
WO2005070138A2 (en) * | 2004-01-08 | 2005-08-04 | Neose Technologies, Inc. | O-linked glycosylation of peptides |
WO2006010143A2 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-26 | Neose Technologies, Inc. | Branched peg remodeling and glycosylation of glucagon-like peptide-1 [glp-1] |
US20090292110A1 (en) * | 2004-07-23 | 2009-11-26 | Defrees Shawn | Enzymatic modification of glycopeptides |
WO2006031811A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated interferon alpha |
ES2566670T3 (es) | 2004-10-29 | 2016-04-14 | Ratiopharm Gmbh | Remodelación y glucopegilación del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) |
US20100009902A1 (en) * | 2005-01-06 | 2010-01-14 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation Using Saccharyl Fragments |
AU2006203792B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-11-03 | Ratiopharm Gmbh | Glycopegylated Granulocyte Colony Stimulating Factor |
US20070154992A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-07-05 | Neose Technologies, Inc. | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
EP1888098A2 (en) * | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin formulations |
US20110003744A1 (en) * | 2005-05-25 | 2011-01-06 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated Erythropoietin Formulations |
JP5216580B2 (ja) | 2005-05-25 | 2013-06-19 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | グリコペグ化第ix因子 |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
US20090048440A1 (en) * | 2005-11-03 | 2009-02-19 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide Sugar Purification Using Membranes |
WO2007081031A1 (ja) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Hokkaido University | 糖転移酵素阻害剤 |
US8716033B2 (en) | 2006-02-10 | 2014-05-06 | Life Technologies Corporation | Oligosaccharide modification and labeling of proteins |
US20080274958A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-11-06 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
WO2008057683A2 (en) | 2006-10-03 | 2008-05-15 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates |
RU2460543C2 (ru) * | 2006-10-04 | 2012-09-10 | Ново Нордиск А/С | Глицерин-связанные пэгилированные сахара и гликопептиды |
CA2682897C (en) | 2007-04-03 | 2016-11-22 | Biogenerix Ag | Methods of treatment using glycopegylated g-csf |
EP2170919B8 (en) | 2007-06-12 | 2016-01-20 | ratiopharm GmbH | Improved process for the production of nucleotide sugars |
US7968811B2 (en) * | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Harley-Davidson Motor Company Group, Inc. | Integrated ignition and key switch |
US8207112B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-06-26 | Biogenerix Ag | Liquid formulation of G-CSF conjugate |
EP2626080A3 (en) | 2008-02-27 | 2014-03-05 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor VIII molecules |
TWI538916B (zh) | 2008-04-11 | 2016-06-21 | 介控生化科技公司 | 經修飾的因子vii多肽和其用途 |
CN102812039B (zh) * | 2010-02-16 | 2016-01-20 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 缀合蛋白质 |
BR112014000324A8 (pt) * | 2011-07-19 | 2019-01-29 | Cellmosaic Inc | reagentes reticulantes, macromoléculas, conjugados terapêuticos e métodos sintéticos dos mesmos |
EP3097080A1 (en) | 2014-01-24 | 2016-11-30 | SynAffix B.V. | Process for the cycloaddition of a halogenated 1,3-dipole compound with a (hetero)cycloalkyne |
JP2017505770A (ja) | 2014-01-24 | 2017-02-23 | シンアフィックス ビー.ブイ. | (ヘテロ)アリール1,3−双極子化合物と(ヘテロ)シクロアルキンとの環化付加のためのプロセス |
WO2015112013A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Synaffix B.V. | Process for the attachment of a galnac moiety comprising a (hetero)aryl group to a glcnac moiety, and product obtained thereby |
EP4148138A1 (en) | 2014-08-04 | 2023-03-15 | SynAffix B.V. | Process for the modification of a glycoprotein using a beta-(1,4)-n-acetylgalactosaminyltransferase or a mutant thereof |
WO2016039418A1 (ja) | 2014-09-11 | 2016-03-17 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
ES2898700T3 (es) * | 2014-10-27 | 2022-03-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante |
NO3134520T3 (ja) | 2015-04-23 | 2018-05-19 | ||
EP3661543A4 (en) * | 2017-07-31 | 2021-09-22 | The Trustees of Indiana University | MODIFIED DDAH POLYPEPTIDES WITH A PHARMACOKINETIC REINFORCEMENT UNIT, IMPROVED PHARMACOLOGY AND ITS USES |
CN114728044A (zh) | 2019-08-15 | 2022-07-08 | 介控生化科技公司 | 用于皮下施用和按需求治疗的经修饰的因子vii多肽 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07111895A (ja) * | 1993-09-15 | 1995-05-02 | Scripps Res Inst:The | Gdp−マンノースの再生を伴うマンノシル基の転移法 |
WO2003046150A2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Neose Technologies, Inc. | Glycoprotein remodeling using endoglycanases |
WO2003047585A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours |
WO2004000366A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pegylated factor vii glycoforms |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1479268A (en) * | 1973-07-05 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
CH596313A5 (ja) * | 1975-05-30 | 1978-03-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4385260A (en) * | 1975-09-09 | 1983-05-24 | Beckman Instruments, Inc. | Bargraph display |
US4414147A (en) * | 1981-04-17 | 1983-11-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of decreasing the hydrophobicity of fibroblast and other interferons |
JPS57206622A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
JPS6238172A (ja) * | 1985-08-12 | 1987-02-19 | 株式会社 高研 | 抗血栓性医用材料の製造方法 |
US4925796A (en) * | 1986-03-07 | 1990-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for enhancing glycoprotein stability |
US5153265A (en) * | 1988-01-20 | 1992-10-06 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
US6166183A (en) * | 1992-11-30 | 2000-12-26 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically-modified G-CSF |
US5672683A (en) * | 1989-09-07 | 1997-09-30 | Alkermes, Inc. | Transferrin neuropharmaceutical agent fusion protein |
US5527527A (en) * | 1989-09-07 | 1996-06-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5154924A (en) * | 1989-09-07 | 1992-10-13 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5977307A (en) * | 1989-09-07 | 1999-11-02 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific ligand-neuropharmaceutical agent fusion proteins |
US5182107A (en) * | 1989-09-07 | 1993-01-26 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
DE4009630C2 (de) * | 1990-03-26 | 1995-09-28 | Reinhard Prof Dr Dr Brossmer | CMP-aktivierte fluoreszierende Sialinsäuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5037452A (en) * | 1990-12-20 | 1991-08-06 | Cincinnati Milacron Inc. | Method of making vitreous bonded grinding wheels and grinding wheels obtained by the method |
US5352670A (en) * | 1991-06-10 | 1994-10-04 | Alberta Research Council | Methods for the enzymatic synthesis of alpha-sialylated oligosaccharide glycosides |
KR950014915B1 (ko) * | 1991-06-19 | 1995-12-18 | 주식회사녹십자 | 탈시알로당단백-포함화합물 |
US5614184A (en) * | 1992-07-28 | 1997-03-25 | New England Deaconess Hospital | Recombinant human erythropoietin mutants and therapeutic methods employing them |
US5374541A (en) * | 1993-05-04 | 1994-12-20 | The Scripps Research Institute | Combined use of β-galactosidase and sialyltransferase coupled with in situ regeneration of CMP-sialic acid for one pot synthesis of oligosaccharides |
US5621039A (en) * | 1993-06-08 | 1997-04-15 | Hallahan; Terrence W. | Factor IX- polymeric conjugates |
US5369017A (en) * | 1994-02-04 | 1994-11-29 | The Scripps Research Institute | Process for solid phase glycopeptide synthesis |
US5432059A (en) * | 1994-04-01 | 1995-07-11 | Specialty Laboratories, Inc. | Assay for glycosylation deficiency disorders |
US5545553A (en) * | 1994-09-26 | 1996-08-13 | The Rockefeller University | Glycosyltransferases for biosynthesis of oligosaccharides, and genes encoding them |
US5834251A (en) * | 1994-12-30 | 1998-11-10 | Alko Group Ltd. | Methods of modifying carbohydrate moieties |
US6030815A (en) * | 1995-04-11 | 2000-02-29 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US5922577A (en) * | 1995-04-11 | 1999-07-13 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of glycosidic linkages |
US5876980A (en) * | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US5728554A (en) * | 1995-04-11 | 1998-03-17 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of glycosidic linkages |
US6015555A (en) * | 1995-05-19 | 2000-01-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
US5716812A (en) * | 1995-12-12 | 1998-02-10 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides, and the products formed thereby |
US5945314A (en) * | 1997-03-31 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Process for synthesizing oligosaccharides |
US6183738B1 (en) * | 1997-05-12 | 2001-02-06 | Phoenix Pharamacologics, Inc. | Modified arginine deiminase |
ES2252261T3 (es) * | 2000-06-28 | 2006-05-16 | Glycofi, Inc. | Metodos para producir glicoproteinas modificadas. |
US7439043B2 (en) * | 2001-10-10 | 2008-10-21 | Neose Technologies, Inc. | Galactosyl nucleotide sugars |
US7125843B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
EP1549677B1 (en) * | 2002-09-30 | 2011-04-13 | Bayer HealthCare LLC | FVII OR FVIIa VARIANTS HAVING INCREASED CLOTTING ACTIVITY |
-
2005
- 2005-09-29 WO PCT/EP2005/054901 patent/WO2006035057A1/en active Application Filing
- 2005-09-29 US US11/664,199 patent/US20080108557A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 JP JP2007534020A patent/JP2008514215A/ja not_active Withdrawn
- 2005-09-29 EP EP05789526A patent/EP1797192A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-11-05 JP JP2012243892A patent/JP2013107885A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07111895A (ja) * | 1993-09-15 | 1995-05-02 | Scripps Res Inst:The | Gdp−マンノースの再生を伴うマンノシル基の転移法 |
WO2003046150A2 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Neose Technologies, Inc. | Glycoprotein remodeling using endoglycanases |
WO2003047585A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours |
WO2004000366A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pegylated factor vii glycoforms |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6011026749; JBC Vol.267, 1992, p.25010-25018 * |
JPN6011026752; Glycobiology Vol.12, 2002, p.763-770 * |
JPN6011026755; ポストゲノム時代の糖鎖生物学がわかる , 20021015, p.20-29 * |
JPN6011026758; JBC Vol.277, 2002, p.35035-35043 * |
JPN7011001857; J.AM.Chem.Soc. Vol.125, 2003, p.16162-16163 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013107885A (ja) | 2013-06-06 |
EP1797192A1 (en) | 2007-06-20 |
WO2006035057A1 (en) | 2006-04-06 |
US20080108557A1 (en) | 2008-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013107885A (ja) | 改変タンパク質 | |
EP2059527B1 (en) | Modified glycoproteins | |
US8865868B2 (en) | Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy | |
US20140274903A1 (en) | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest | |
ES2363205T3 (es) | Glicoformas del factor vii pegilado. | |
JP2011157365A (ja) | 治療的な関心対象のタンパク質に対する遅延分子の選択的な化学物質接合のためのガラクトースオキシダーゼの使用 | |
MXPA06008209A (es) | Conjugacion de peptidos mediada por transglutaminasa. | |
EP2536752B1 (en) | Modified recombinant Factor VIII | |
US20090176967A1 (en) | Conjugation of FVII | |
US20090227504A1 (en) | Pegylated Factor VII Glycoforms | |
JP2010536923A5 (ja) | ||
TW201438743A (zh) | 糖鏈加成連接基、含有糖鏈加成連接基與生理活性物質的化合物或其鹽,以及其製造方法 | |
CN101535339A (zh) | 改性糖蛋白 | |
US20150225711A1 (en) | Factor VII Conjugates | |
US20160120953A1 (en) | Factor VIII Conjugates | |
TW201601760A (zh) | 凝血因子ix共軛物 | |
KR20070017494A (ko) | 펩티드의 트랜스글루타미나아제 매개된 접합 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110815 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111130 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120529 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121105 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20121218 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20130201 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140709 |