WO2016039418A1 - マイクロニードルデバイス - Google Patents

マイクロニードルデバイス Download PDF

Info

Publication number
WO2016039418A1
WO2016039418A1 PCT/JP2015/075729 JP2015075729W WO2016039418A1 WO 2016039418 A1 WO2016039418 A1 WO 2016039418A1 JP 2015075729 W JP2015075729 W JP 2015075729W WO 2016039418 A1 WO2016039418 A1 WO 2016039418A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
microneedle
coating layer
mass
acid
active substance
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/075729
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真平 西村
誠治 徳本
Original Assignee
久光製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 久光製薬株式会社 filed Critical 久光製薬株式会社
Priority to CN201580048391.7A priority Critical patent/CN106687172B/zh
Priority to KR1020177009306A priority patent/KR102169536B1/ko
Priority to EP15839413.0A priority patent/EP3192556A4/en
Priority to JP2016547501A priority patent/JP6712224B2/ja
Priority to US15/509,398 priority patent/US10537723B2/en
Publication of WO2016039418A1 publication Critical patent/WO2016039418A1/ja
Priority to US16/668,066 priority patent/US20200061359A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D3/00—Pretreatment of surfaces to which liquids or other fluent materials are to be applied; After-treatment of applied coatings, e.g. intermediate treating of an applied coating preparatory to subsequent applications of liquids or other fluent materials
    • B05D3/02—Pretreatment of surfaces to which liquids or other fluent materials are to be applied; After-treatment of applied coatings, e.g. intermediate treating of an applied coating preparatory to subsequent applications of liquids or other fluent materials by baking
    • B05D3/0254—After-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle device.
  • a microneedle device is known as one means for transdermally administering a physiologically active substance.
  • the microneedle device has a plurality of microneedles on its main surface.
  • Specific examples of the microneedle device include a microneedle formed with a coating layer containing a physiologically active substance, There are self-dissolving microneedles containing an active substance (for example, Patent Documents 1 to 4).
  • the coating layer when the coating layer is formed after applying the coating agent, the coating layer may crack and it may be difficult to obtain sufficient strength for application to the skin.
  • an object of the present invention is a microneedle device having a coating layer, which can be applied so that the physiologically active substance in the coating layer is uniformly dispersed, and when the coating layer is formed, the coating is performed. It is providing the microneedle device which can suppress that a layer cracks.
  • the present invention is a microneedle device comprising a substrate, a microneedle disposed on the substrate, and a coating layer formed on the microneedle, the coating layer containing a physiologically active substance, arginine and glycerin A microneedle device is provided.
  • the coating layer contains glycerin, the same amount of physiologically active substance can be applied to the microneedles with good reproducibility.
  • the mass of arginine is 0.06 to 0.85 times the mass of the physiologically active substance, and the mass of glycerin is preferably 40% or less with respect to the mass of the entire coating layer.
  • the coating layer preferably further contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • the present invention also includes a step of preparing a microneedle array having a substrate and microneedles, a step of mixing a physiologically active substance, arginine and glycerin to obtain a coating composition, and a step of applying the coating composition to the microneedles. And a step of drying the coating composition to form a coating layer on the microneedles.
  • the coating composition preferably further contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • drying is performed until the mass of arginine is 0.06 to 0.85 times the mass of the physiologically active substance and the mass of glycerin is 40% or less with respect to the mass of the entire coating layer. Preferably it is done.
  • the present invention provides a microneedle coating agent containing a physiologically active substance, arginine and glycerin.
  • the coating agent preferably further contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • the present invention also provides a method for suppressing cracks in a coating layer of a microneedle, which includes a step of applying a coating composition containing a physiologically active substance, arginine and glycerin to the microneedle to form a coating layer.
  • the coating composition preferably further contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • the present invention also includes the step of applying a coating composition containing a physiologically active substance, arginine and glycerin to a microneedle to form a coating layer, and the content of each component contained in the coating layer per microneedle A method for uniformly dispersing the particles is provided.
  • the coating composition preferably further contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • the same amount of physiologically active substance can be applied to the microneedle with good reproducibility. Moreover, according to this invention, when a coating layer is formed, it can suppress that a coating layer cracks, and the productivity of a microneedle device improves more.
  • FIG. 2 is a side cross-sectional view taken along line II-II in FIG. (A), (b) and (c) is a schematic diagram which shows one Embodiment of the manufacturing method of a microneedle device.
  • One embodiment of the present invention is a microneedle device comprising a substrate, a microneedle disposed on the substrate, and a coating layer formed on the microneedle, the coating layer comprising a physiologically active substance, arginine And a glycerin-containing microneedle device.
  • FIG. 1 is a perspective view showing an embodiment of a microneedle device.
  • a microneedle device 1 shown in FIG. 1 includes a substrate 2, a plurality of microneedles 3 arranged two-dimensionally on the substrate 2, and a coating layer 5 formed on the microneedles 3.
  • the coating layer 5 contains a physiologically active substance, arginine and glycerin.
  • the substrate 2 is a base for supporting the microneedles 3.
  • the area of the substrate 2 is preferably 0.5 to 10 cm 2 , more preferably 1 to 5 cm 2 , and still more preferably 1 to 3 cm 2 .
  • a plurality of substrates 2 may be connected to form a substrate having a desired size.
  • the microneedle 3 has a fine structure, and its height (length) is preferably 50 to 600 ⁇ m.
  • its height (length) is preferably 50 to 600 ⁇ m.
  • the length of the microneedle 3 is set to 50 ⁇ m or more, administration of the physiologically active substance contained in the coating layer is ensured.
  • the microneedle 3 can be prevented from coming into contact with the nerve, the possibility of causing pain can be reduced, and the possibility of bleeding can be avoided. become.
  • the length of the microneedle 3 is 500 ⁇ m or less, an amount of a physiologically active substance that should enter the skin can be efficiently administered, and administration without perforating the basement membrane is also possible.
  • the length of the microneedle 3 is particularly preferably 300 to 500 ⁇ m.
  • the microneedle 3 is a convex structure and means a needle shape in a broad sense or a structure including a needle shape.
  • the microneedle is not limited to a needle shape having a sharp tip, and may have a shape with no sharp tip.
  • the diameter at the base is preferably about 50 to 200 ⁇ m.
  • the microneedle 3 has a conical shape, but may be a polygonal pyramid such as a quadrangular pyramid or a microneedle having another shape.
  • the microneedles 3 are typically spaced so that there is a density of about 1-10 per millimeter (mm) per row of needles. In general, adjacent rows are separated from each other by a substantially equal distance with respect to the space of the needles in the row and have a density of 100-10000 needles per cm 2 . When there is a needle density of 100 or more, the skin can be efficiently perforated. On the other hand, when the needle density exceeds 10,000, it is difficult to maintain the strength of the microneedles 3.
  • the density of the microneedles 3 is preferably 200 to 5000, more preferably 300 to 2000, and still more preferably 400 to 850.
  • Examples of the material of the substrate 2 or the microneedle 3 include silicon, silicon dioxide, ceramic, metal (stainless steel, titanium, nickel, molybdenum, chromium, cobalt, etc.) and synthetic or natural resin materials.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolide, polylactic acid-co-polyglycolide, pullulan, capronolactone, polyurethane, polyanhydride
  • non-degradable polymers such as polycarbonate, polymethacryl Synthetic or natural resin materials such as acid, ethylene vinyl acetate, polytetrafluoroethylene, and polyoxymethylene are particularly preferable.
  • polysaccharides such as hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin or chondroitin sulfate.
  • the substrate 2 or the microneedle 3 As a manufacturing method of the substrate 2 or the microneedle 3, wet etching processing or dry etching processing using a silicon substrate, precision machining using metal or resin (electric discharge processing, laser processing, dicing processing, hot embossing processing, injection molding) Machining, etc.), machine cutting and the like. By these processing methods, the substrate 2 and the microneedles 3 are integrally molded. As a method for making the microneedle 3 hollow, there is a method in which the microneedle 3 is fabricated and then subjected to secondary processing with a laser or the like.
  • the microneedle device 1 includes a coating layer 5 on the microneedle 3, but the coating layer 5 is preferably formed by applying a coating composition. Examples of the application method include spray coating and dip coating, and dip coating is preferred.
  • the coating layer 5 is formed on all the microneedles 3, but the coating layer 5 may be formed only on a part of the plurality of microneedles 3.
  • the coating layer 5 is formed only on the tip portion of the microneedle 3, but may be formed so as to cover the entire microneedle 3. Furthermore, the coating layer 5 may be formed on the substrate 2.
  • FIG. 2 is a side sectional view taken along line II-II in FIG.
  • the microneedle device 1 includes a substrate 2, a microneedle 3 provided on the substrate 2, and a coating layer 5 formed on the microneedle 3.
  • the coating layer 5 formed on the microneedles contains a physiologically active substance, arginine and glycerin.
  • the mass of arginine contained in the coating layer is preferably 0.06 to 0.85 times, more preferably 0.1 to 0.65 times the mass of the physiologically active substance. More preferably, it is 1 to 0.5 times.
  • the mass of arginine is 0.06 times or more with respect to the mass of the physiologically active substance, cracking of the coating layer can be further suppressed when the coating layer is formed, and the productivity of the microneedle device can be suppressed. Will be improved.
  • the mass of arginine contained in the coating layer is preferably 0.1 to 40%, more preferably 3 to 33%, and more preferably 7 to 25% with respect to the mass of the entire coating layer. More preferably.
  • the mass of glycerin contained in the coating layer is 40% or less with respect to the mass of the entire coating layer, and is 10% or more from the viewpoint of practicality. Further, the mass of glycerin is preferably 10 to 40%, more preferably 15 to 40%, and further preferably 15 to 35%.
  • the mass of glycerin contained in the coating layer is preferably 2 times or less, more preferably 1.5 times or less, and further preferably 1 time or less with respect to the mass of the physiologically active substance. .
  • the glycerin content can be measured by a gas chromatographic method, and the content of other components can be calculated based on the value.
  • the coating layer can be formed using, for example, a coating composition containing a physiologically active substance, arginine and glycerin.
  • the physiologically active substance is not particularly limited as long as it is a substance that exerts a therapeutic or preventive effect on an administered subject.
  • the physiologically active substance include peptides, proteins, DNA, RNA, sugars, nucleic acids, glycoproteins and the like.
  • the physiologically active substance is a glycoprotein, the coating layer can be formed more efficiently.
  • physiologically active substances include interferon ⁇ , interferon ⁇ for multiple sclerosis, erythropoietin, follitropin ⁇ , follitropin ⁇ , G-CSF, GM-CSF, human chorionic gonadotropin, luteinization (Leutinizing) hormone, follicle stimulating hormone (FSH), salmon calcitonin, glucagon, GNRH antagonist, insulin, LHRH (lutein hormone releasing hormone), human growth hormone, parathyroid hormone, filgrastin, heparin, low molecular weight heparin, somatropin, Incretin, GLP-1 analogues (eg exenatide, liraglutide, lixisenatide, albigglutide and taspoglutide), snake venom peptide analogues, gamma globulin, Japanese encephalitis vaccine, rotavirus vaccine, Alzheimer's disease vaccine, arteriosclerosis vaccine, cancer vaccine
  • the content of the physiologically active substance is preferably 20 to 70% by mass, more preferably 25 to 50% by mass, and more preferably 20 to 45% by mass based on the mass of the entire coating composition. % Is more preferable.
  • the content of the physiologically active substance is 20% by mass or more, the pharmacological action of the physiologically active substance is sufficiently exhibited, and a desired therapeutic effect is easily achieved.
  • the content of arginine is preferably 0.05 to 2 times, more preferably 0.05 to 1 time, based on the mass of the physiologically active substance contained in the coating composition. More preferably, it is 0.1 to 0.5 times.
  • the content of arginine is 0.05 times or more based on the mass of the physiologically active substance, cracks are hardly generated in the coating layer.
  • the solubility with respect to the coating composition of a bioactive substance improves more that content of arginine is 2 times or less.
  • the content uniformity of the physiologically active substance in the coating composition under application conditions is improved.
  • “non-uniform content” means that when the coating composition is applied to the microneedles, a significant change in the physical properties of the coating composition due to volatilization of the solvent (for example, a concentration gradient is generated, resulting in drying) It means that the content of the physiologically active substance in the coating composition becomes non-uniform along with the phenomenon that it cannot be applied to the microneedles.
  • the physiologically active substance is stably released from the coating layer when the microneedle device is used, and the desired therapeutic effect can be continuously exhibited.
  • the coating layer is easily held at the tip of the microneedle by containing glycerin having high viscosity.
  • Glycerin is a component that volatilizes when dried under reduced pressure, and does not solidify itself.
  • the glycerin content is preferably 0.8 to 2 times, more preferably 1 to 2 times, based on the mass of the physiologically active substance contained in the coating composition. More preferably, it is ⁇ 1.5 times.
  • the content of glycerin is 0.8 times or more based on the mass of the physiologically active substance, the content uniformity and solubility of the physiologically active substance in the coating layer are further excellent, and the liquid dripping occurs when applied to the microneedle. It is more preferable because it is less likely to occur.
  • the coating composition preferably contains an acid selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid and lactic acid.
  • the coating composition more preferably contains citric acid.
  • the coating composition contains a specific acid, the basicity of arginine can be neutralized, and the pH of the composition can be adjusted to a desired range.
  • the acid content is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 10% by mass, based on the mass of the entire coating composition, and 1 to 7% by mass. More preferably.
  • the acid content is preferably 0.01 to 1 times, more preferably 0.05 to 0.8 times the mass of arginine contained in the coating composition. More preferably, it is 1 to 0.5 times.
  • the coating composition further contains a compound such as a solvent, a polymer carrier (viscosity-imparting agent), a solubilizing agent, an absorption accelerator, a stabilizer, an antioxidant, an emulsifier, a surfactant, and a salt as necessary.
  • a compound such as a solvent, a polymer carrier (viscosity-imparting agent), a solubilizing agent, an absorption accelerator, a stabilizer, an antioxidant, an emulsifier, a surfactant, and a salt as necessary.
  • a compound such as a solvent, a polymer carrier (viscosity-imparting agent), a solubilizing agent, an absorption accelerator, a stabilizer, an antioxidant, an emulsifier, a surfactant, and a salt as necessary.
  • the solvent include water such as purified water and distilled water, and alcohols such as methanol and ethanol.
  • the coating composition contains a solvent
  • the solvent is removed in the drying step, so the composition ratio of the components in the coating composition is not reflected in the coating layer.
  • the coating layer is formed by drying the coating composition applied on the microneedle.
  • the solvent contained in the coating composition is removed, and the content of glycerin can be reduced.
  • the glycerin content tends to decrease, and the concentration of the physiologically active substance contained in the coating layer tends to increase.
  • the mass of glycerin is 40% or less with respect to the mass of the entire coating layer.
  • the mass of glycerin is preferably reduced by 25% or more from the mass of glycerin contained in the composition applied to the microneedle, more preferably reduced by 33% or more, More preferably, it is reduced by 50% or more.
  • the drying time is preferably 1 hour or longer, more preferably 3 hours or longer, more preferably 5 hours or longer, particularly preferably 10 hours or longer, and more preferably 15 hours or longer. It is highly preferred to dry.
  • the weight average molecular weight of polyethylene glycol used as the polymer carrier is preferably more than 600 and 500,000 or less.
  • a carrier having high compatibility with the physiologically active substance (properly intersecting property) is preferable, and hydroxypropyl cellulose, dextran, polyvinyl alcohol, pullulan and the like are particularly preferable.
  • the content of the polymer carrier in the coating composition 10 is 0.005 to 30% by mass, preferably 0.01 to 20% by mass, more preferably 0, based on the total mass of the coating composition 10. .05 to 10% by mass.
  • this polymer carrier may require a certain degree of viscosity so as not to sag, and the viscosity is preferably 100 to 100,000 mPa ⁇ s at room temperature (25 ° C.). A more preferable viscosity is 500 to 60000 mPa ⁇ s.
  • the coating composition 10 may contain propylene carbonate, crotamiton, L-menthol, mint oil, limonene, diisopropyl adipate, etc. as a solubilizing agent or absorption accelerator, as needed, and methyl salicylate as a medicinal aid.
  • a solubilizing agent or absorption accelerator as needed
  • methyl salicylate as a medicinal aid.
  • Salicylic acid glycol, L-menthol, thymol, mint oil, nonylic acid vanillylamide, pepper extract and the like may be added.
  • any of a nonionic surfactant and an ionic surfactant may be used, but from the viewpoint of safety, a nonionic surfactant usually used for a pharmaceutical base is desirable.
  • these compounds include sugar alcohol fatty acid esters such as sucrose fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene Examples include oxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the method for producing a microneedle device includes a step of preparing a microneedle array having a substrate and microneedles, a step of mixing a physiologically active substance, arginine and glycerin to obtain a coating composition, and applying the coating composition to the microneedles And a step of drying the coating composition to form a coating layer on the microneedles.
  • the manufacturing method shown in FIG. 3 is also referred to as “immersion method using a mask plate”.
  • FIGS. 3A, 3B and 3C are schematic views showing an embodiment of a method for manufacturing the microneedle device 1.
  • FIG. 3A the coating composition 10 is swept in the direction of arrow A with a spatula 12 on a mask plate 11.
  • the opening 13 is filled with the coating composition 10.
  • FIG. 3B the microneedle 3 is inserted into the opening 13 of the mask plate 11.
  • FIG. 3C the microneedle 3 is pulled out from the opening 13 of the mask plate 11.
  • the coating composition 10 may be attached on the substrate 2.
  • the volatile components of the coating composition 10 on the microneedles 3 are removed by a method such as air drying, vacuum drying (vacuum drying), or a combination thereof.
  • a method such as air drying, vacuum drying (vacuum drying), or a combination thereof.
  • the water content of the coating layer 5 is usually 55% by mass or less, preferably 30% by mass or less, more preferably 10% by mass or less based on the total amount of the coating layer 5.
  • dripping of the applied coating composition 10 is prevented, but dripping refers to dripping of the coating composition from the tip of the needle, and in FIG. Means that.
  • the height H of the coating layer 5 formed on the microneedle 3 is adjusted by a clearance (gap) C shown in FIG.
  • This clearance C is defined by the distance from the base of the microneedle 3 to the surface of the mask plate 11 (the thickness of the substrate 2 is not involved), and is set according to the tension of the mask plate 11 and the length of the microneedle 3.
  • the distance range of the clearance C is preferably 0 to 500 ⁇ m. That is, when the distance of the clearance C is 0, it means that the coating composition 10 is applied to the entire microneedle 3.
  • the height H of the coating composition 10 formed on the microneedles 3 can vary depending on the height of the microneedles 3, but is usually 10 to 500 ⁇ m, preferably 30 to 300 ⁇ m, more preferably 40 to 250 ⁇ m.
  • the bioactive substance is concentrated on a part of the microneedle, that is, the tip part of the needle.
  • the coating layer 5 is easily formed on a part of the microneedles.
  • the coating composition 10 deposited on the microneedle 3 by such a method forms a coating layer 5 that is preferably substantially spherical or teardrop-shaped at the tip of the microneedle 3 after the volatile components are removed.
  • the microneedle 3 is punctured into the skin, it is inserted into the skin at the same time.
  • the thickness of the coating layer 5 after drying is preferably less than 50 ⁇ m, more preferably less than 40 ⁇ m, and even more preferably 1 to 30 ⁇ m. In general, the thickness of the coating layer 5 is an average thickness measured over the surface of the microneedle 3 after drying.
  • the thickness of the coating layer 5 can be arbitrarily increased by applying a plurality of coatings of the coating composition 10, that is, by repeating the step of applying the coating composition 10.
  • the temperature and humidity of the installation environment of the apparatus are preferably controlled to be constant.
  • the coating composition 10 contains water, it can also be filled with water as needed. Thereby, transpiration of water in the coating composition 10 can be prevented as much as possible.
  • the coating compositions of Reference Examples 1 to 4 prepared according to the description in Table 1 were each applied to 20 microneedles by a dipping method using a mask plate.
  • physiologically active substances dextran 40 was used for Reference Examples 1 and 3
  • ⁇ globulin was used for Reference Example 2
  • bovine serum albumin (BSA) was used for Reference Example 4, and each reference example was measured by HPLC. Therefore, benzoic acid was included as a tracer.
  • the number in Table 1 means the mass% with respect to the whole coating composition.
  • the coating compositions applied to the microneedles were collected, the benzoic acid content in each coating composition was measured, and the bioactive substance content was calculated.
  • the average value, standard deviation SD, and coefficient of variation CV of the content of the obtained physiologically active substance were calculated.
  • the coefficient of variation CV is a value obtained by dividing the standard deviation by the average value.
  • Example 21 prepared according to the description in Table 8 was applied to each of 20 microneedles by an immersion method using a mask plate.
  • bovine serum albumin (BSA) was used as a physiologically active substance
  • fluorescein sodium was included as a tracer for measurement with a fluorescent plate reader.
  • the number in Table 8 means the mass% with respect to the whole coating composition.
  • each coating composition applied to the microneedles was collected, the content of sodium fluorescein in each coating composition was measured, and the content of the physiologically active substance was calculated.
  • the average value, standard deviation SD, and coefficient of variation CV of the content of the obtained physiologically active substance were calculated.
  • the coefficient of variation CV is a value obtained by dividing the standard deviation by the average value.
  • the applied coating composition was dried by drying under reduced pressure to form a coating layer.
  • the glycerin content in the coating layer was quantified by a gas chromatograph (GC) method. Furthermore, using a digital microscope (Keyence Corporation), the properties (cracked state) of the coating layer were observed and evaluated according to the above evaluation criteria.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

　本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスを提供する。

Description

マイクロニードルデバイス
　本発明は、マイクロニードルデバイスに関する。
　生理活性物質を経皮投与する手段の一つとして、マイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスは、その主要面上に複数のマイクロニードルを有しており、その具体的な態様としては、例えば、マイクロニードル上に生理活性物質を含有するコーティング層を形成させたものや、生理活性物質を内包する自己溶解型マイクロニードルがある（例えば、特許文献１～４）。
国際公開第２０１１／１０５４９６号 国際公開第２０１２／１１５２０７号 国際公開第２０１２／１１５２０８号 特表２０１４－５０７４７３号公報
　マイクロニードル上に生理活性物質を含有するコーティング層を形成させたマイクロニードルデバイスでは、生理活性物質を各マイクロニードルのコーティング層に、含量が均一となるように、再現性よく塗布することは困難である。
　また、コーティング剤の組成によって、コーティング剤を塗布した後、コーティング層を形成させるときに、コーティング層がひび割れてしまい、皮膚に適用するために充分な強度を得ることが困難な場合がある。
　したがって、本発明の目的は、コーティング層を有するマイクロニードルデバイスであって、コーティング層中の生理活性物質が均一に分散するように塗布することができ、かつ、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることを抑制することができるマイクロニードルデバイスを提供することである。
　本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスを提供する。
　上記コーティング層がグリセリンを含有することにより、マイクロニードルに再現性よく、同一量の生理活性物質を塗布することができる。
　上記コーティング層において、アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６～０．８５倍であり、グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下であることが好ましい。上記コーティング層は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
　また、本発明は、基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、を備える、マイクロニードルデバイスの製造方法を提供する。
　上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
　上記コーティング層において、アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６～０．８５倍となり、かつグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行うことが好ましい。
　さらに、本発明は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードル用コーティング剤を提供する。上記コーティング剤は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
　本発明はまた、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物をマイクロニードルに塗布し、コーティング層を形成する工程を含む、マイクロニードルのコーティング層のひび割れを抑制する方法を提供する。上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
　本発明はまた、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物をマイクロニードルに塗布し、コーティング層を形成する工程を含む、マイクロニードル１本あたりのコーティング層中に含まれる各成分の含量を均一に分散する方法を提供する。上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
　本発明によれば、マイクロニードルに再現性よく、同一量の生理活性物質を塗布することができる。また、本発明によれば、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることを抑制することができ、マイクロニードルデバイスの生産性がより向上する。
マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。 図１のＩＩ－ＩＩ線に沿った側面断面図である。 （ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの製造方法の一実施形態を示す模式図である。
　以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
　本発明の一実施形態は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスである。
　図１は、マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２上に二次元状に配置された複数のマイクロニードル３と、マイクロニードル３上に形成されたコーティング層５とを備えている。コーティング層５は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するものである。
　基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。基板２の面積は、０．５～１０ｃｍ２であることが好ましく、より好ましくは１～５ｃｍ２、さらに好ましくは１～３ｃｍ２である。この基板２を複数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。
　マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０～６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とすることにより、コーティング層に含まれる生理活性物質の投与が確実になる。また、マイクロニードル３の長さを６００μｍ以下とすることにより、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して、痛みを生じる可能性を減少させるとともに、出血の可能性を回避することができるようになる。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率良く投与することができ、基底膜を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル３の長さは、３００～５００μｍであることが特に好ましい。
　ここで、マイクロニードル３とは、凸状構造物であって、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０～２００μｍ程度であることが好ましい。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐形であるが、四角錐形などの多角錐形や、別の形状のマイクロニードルであってもよい。
　マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１～１０本の密度となるように間隔を空けて設けられる。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００～１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００～５０００本、より好ましくは３００～２０００本、さらに好ましくは４００～８５０本である。
　基板２又はマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン又はコンドロイチン硫酸等も好適である。
　基板２又はマイクロニードル３の製造方法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属若しくは樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、基板２とマイクロニードル３は一体に成型される。マイクロニードル３を中空にする方法としては、マイクロニードル３を作製後、レーザー等で２次加工する方法が挙げられる。
　マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル３上にコーティング層５を備えているが、コーティング層５は、コーティング組成物を塗布することにより形成されることが好ましい。塗布方法としては、噴霧コーティング及び浸漬コーティング等が挙げられ、浸漬コーティングが好ましい。なお、図１では、全てのマイクロニードル３にコーティング層５が形成されているが、コーティング層５は複数存在するマイクロニードル３の一部のみに形成されていてもよい。図１ではまた、コーティング層５はマイクロニードル３の先端部分だけに形成されているが、マイクロニードル３の全体を覆うように形成されていてもよい。さらには、コーティング層５は基板２の上に形成されていてもよい。
　図２は、図１のＩＩ－ＩＩ線に沿った側面断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２上に設けられたマイクロニードル３と、マイクロニードル３上に形成されたコーティング層５と、を備えている。マイクロニードル上に形成されているコーティング層５は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する。
　コーティング層に含有されるアルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６～０．８５倍であることが好ましく、０．１～０．６５倍であることがより好ましく、０．１～０．５倍であることがさらに好ましい。アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して、０．０６倍以上であると、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることをより抑制することができ、マイクロニードルデバイスの生産性がより向上する。
　また、コーティング層に含有されるアルギニンの質量が、コーティング層全体の質量に対して０．１～４０％であることが好ましく、３～３３％であることがより好ましく、７～２５％であることがさらに好ましい。
　コーティング層に含有されるグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下であり、実用性の観点から１０％以上である。また、グリセリンの質量は、１０～４０％であることが好ましく、１５～４０％であることがより好ましく、１５～３５％であることがさらに好ましい。
　また、コーティング層に含有されるグリセリンの質量が生理活性物質の質量に対して２倍以下であることが好ましく、１．５倍以下であることがより好ましく、１倍以下であることがさらに好ましい。
　コーティング層に含有される各成分の質量は、例えば、ガスクロマトグラフ法によりグリセリン含有量を測定し、その値に基づいて他の成分の含有量を算出することができる。
　コーティング層は、例えば、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物を用いて形成することができる。
　生理活性物質としては、投与される対象に対して、治療又は予防効果を発揮する物質であれば、特に制限はない。生理活性物質としては、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖、核酸、糖タンパク等が挙げられる。特に、生理活性物質が糖タンパクである場合には、より効率的にコーティング層を形成することができる。
　生理活性物質の具体例としては、インターフェロンα、多発性硬化症のためのインターフェロンβ、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体ホルモン放出ホルモン）、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ－１アナログ（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、及びタスポグルチド）、蛇毒ペプチドアナログ、γグロブリン、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチンが挙げられる。
　コーティング組成物において、生理活性物質の含有量は、コーティング組成物全体の質量を基準として、２０～７０質量％であることが好ましく、２５～５０質量％であることがより好ましく、２０～４５質量％であることがさらに好ましい。生理活性物質の含有量が２０質量％以上であると、生理活性物質の薬理作用が充分に発揮され、所望の治療効果を奏しやすい。
　コーティング組成物において、アルギニンの含有量は、コーティング組成物に含まれる生理活性物質の質量を基準として、０．０５～２倍であることが好ましく、０．０５～１倍であることがより好ましく、０．１～０．５倍であることがさらに好ましい。アルギニンの含有量が、生理活性物質の質量を基準として０．０５倍以上であると、コーティング層中にひび割れが生じにくくなる。また、アルギニンの含有量が２倍以下であると、生理活性物質のコーティング組成物に対する溶解性がより向上する。
　コーティング組成物がグリセリンを含有することにより、塗布条件（例えば、室温）におけるコーティング組成物中の生理活性物質の含量均一性が改善する。ここで、「含量均一性がない」とは、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する際に、溶媒の揮発に起因するコーティング組成物の著しい物性の変化（例えば、濃度勾配を生じる、乾燥してマイクロニードルに塗布できない等の現象）に伴い、コーティング組成物中の生理活性物質の含有量が不均一となることを意味する。生理活性物質の含量均一性が改善することにより、当該マイクロニードルデバイスの使用時に、コーティング層から生理活性物質が安定的に放出され、所望の治療効果を持続的に発揮できる。また、粘性の高いグリセリンを含有することにより、コーティング層がマイクロニードルの先端に保持されやすくなる。なお、グリセリンは、減圧乾燥を行うと揮発する成分であり、それ自体は固化しない。
　コーティング組成物において、グリセリンの含有量は、コーティング組成物に含まれる生理活性物質の質量を基準として、０．８～２倍であることが好ましく、１～２倍であることがより好ましく、１～１．５倍であることがさらに好ましい。グリセリンの含有量が、生理活性物質の質量を基準として０．８倍以上であると、コーティング層における生理活性物質の含量均一性及び溶解性がさらに優れ、マイクロニードルに塗布した際に液ダレが生じにくい点からより好ましい。
　さらに、コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸を含有することが好ましい。特に、コーティング組成物は、クエン酸を含有することがより好ましい。コーティング組成物が特定の酸を含有することにより、アルギニンの塩基性を中和することができ、組成物のｐＨを所望の範囲に調整することができる。
　酸の含有量は、コーティング組成物全体の質量を基準として、０．１～２０質量％であることが好ましく、０．５～１０質量％であることがより好ましく、１～７質量％であることがさらに好ましい。
　また、酸の含有量は、コーティング組成物に含まれるアルギニンの質量に対して、０．０１～１倍であることが好ましく、０．０５～０．８倍であることがより好ましく、０．１～０．５倍であることがさらに好ましい。
　コーティング組成物は、必要に応じて、溶剤、高分子担体（粘度付与剤）、溶解補助剤、吸収促進剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等の化合物をさらに含有してもよい。溶剤としては、例えば、精製水、蒸留水等の水、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。コーティング組成物が溶剤を含有することにより、マイクロニードルに塗布する際の取り扱い性を向上することができ、乾燥工程によって溶剤を容易に除去することができる。
　コーティング組成物が溶剤を含有する場合には、乾燥工程において溶剤が除去されるため、コーティング組成物中の成分の組成比がコーティング層に反映されるわけではない。
　すなわち、マイクロニードルデバイスを製造する際に、マイクロニードル上に塗布されたコーティング組成物を乾燥させることで、コーティング層を形成させる。乾燥工程において、コーティング組成物中に含まれる溶剤が除去されるとともに、グリセリンの含有量も低下しうる。また、減圧乾燥によりコーティング層を形成することにより、グリセリンの含有量が低下し、コーティング層に含まれる生理活性物質の濃度が高まる傾向にある。
　適用されたコーティング組成物を乾燥する時間は、グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行うことが好ましい。具体的には、グリセリンの質量が、マイクロニードルに塗布された組成物に含有されるグリセリンの質量から、２５％以上減少していることが好ましく、３３％以上減少していることがより好ましく、５０％以上減少していることがさらに好ましい。また、乾燥時間は、１時間以上であることが好ましく、３時間以上乾燥を行うことがより好ましく、５時間以上乾燥を行うことがさらに好ましく、１０時間以上乾燥することが特に好ましく、１５時間以上乾燥することが極めて好ましい。
　高分子担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等が挙げられる。なお、高分子担体として用いられるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、６００を超え、５０００００以下であることが好ましい。高分子担体としては、生理活性物質と相溶性（均一に交わる性質）の高い担体が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、プルランなどが特に好ましい。
　コーティング組成物１０の高分子担体の含有量は、コーティング組成物１０の全質量を基準として、０．００５～３０質量％であり、好ましくは０．０１～２０質量％であり、より好ましくは０．０５～１０質量％である。また、この高分子担体は、液ダレすることのないようある程度の粘性が必要である場合があり、粘度として室温（２５℃）で１００～１０００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。より好ましい粘度は、５００～６００００ｍＰａ・ｓである。
　上記の他、コーティング組成物１０には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、Ｌ－メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、Ｌ－メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等が添加されていてもよい。
　界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン界面活性剤が望ましい。これらの化合物としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　マイクロニードルデバイスの製造方法は、基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、を備える。
　次に、図３を用いて、マイクロニードルデバイスの製造方法を説明する。なお、本明細書において、図３に示す製造方法を「マスク版を用いた浸漬法」ともいう。
　図３（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイス１の製造方法の一実施形態を示す模式図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、コーティング組成物１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部１３にコーティング組成物１０が充填される。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３上にコーティング組成物１０を付着させる。なお、コーティング組成物１０は基板２上に付着させてもよい。その後、風乾、減圧乾燥（真空乾燥）、又はそれらの組み合わせ等の方法により、マイクロニードル３上のコーティング組成物１０の揮発成分を除去する。これにより、マイクロニードル３上にコーティング層５が強固に付着し、典型的にはガラス質又は固形状になり、マイクロニードルデバイス１が製造される。コーティング層５の水分含有量は通常、コーティング層５の全量基準で５５質量％以下、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下である。上記方法により、塗布されたコーティング組成物１０の液ダレが防止されるが、液ダレとは、針先からコーティング組成物が垂れてくることを指し、図３（ｃ）ではＨ部分が長くなることを意味する。
　マイクロニードル３上に形成されているコーティング層５の高さＨは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードル３の基底からマスク版１１表面までの距離（基板２の厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０～５００μｍである。すなわち、クリアランスＣの距離が０の場合には、コーティング組成物１０がマイクロニードル３の全体に対して塗布されることを意味する。マイクロニードル３上に形成されているコーティング組成物１０の高さＨはマイクロニードル３の高さによって変動しうるが、通常１０～５００μｍであり、好ましくは３０～３００μｍであり、より好ましくは４０～２５０μｍである。コーティング組成物１０中の生理活性物質を有効に皮内に投与するためには、マイクロニードルの一部分、すなわちニードルの先端部分に集中的に存在させた方が好ましい。また、皮膚に対する刺激及び生理活性物質の皮膚への移行効率の観点からも、マイクロニードル３の先端から２００μｍまでに存在させることが好ましい。コーティング組成物１０が、高い粘度を有すると、マイクロニードルの一部分にコーティング層５を形成しやすくなる。このような方法によりマイクロニードル３上に付着されたコーティング組成物１０は、揮発成分が除去された後、マイクロニードル３の先端部分で、好ましくは略球状又は涙滴状のコーティング層５を形成することができ、マイクロニードル３を皮膚へ穿刺させたときに同時に皮内へ挿入される。
　コーティング層５の乾燥後の厚さは５０μｍ未満であることが好ましく、４０μｍ未満であることがより好ましく、１～３０μｍであることがさらに好ましい。一般に、コーティング層５の厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティング層５の厚さは、コーティング組成物１０の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、コーティング組成物１０を塗布する工程を繰り返すことで任意に増大させることができる。
　コーティング組成物１０をマイクロニードル３に塗布する際には、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。また、コーティング組成物１０が水を含有する場合は、必要に応じて、水を充満させることもできる。これにより、コーティング組成物１０中の水の蒸散を極力防ぐことができる。
　以下に、実施例を用いて、本発明をより詳細に説明する。
（１）含量均一性試験
　表１の記載にしたがって調製した参考例１～４のコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードル２０枚にそれぞれ塗布した。なお、生理活性物質としては、参考例１、３についてはデキストラン４０、参考例２についてはγグロブリン、参考例４についてはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をそれぞれ使用し、各参考例にはＨＰＬＣで測定するために安息香酸をトレーサーとして含有させた。また、表１中の数字は、コーティング組成物全体に対する質量％を意味する。
　次に、マイクロニードルに塗布されたコーティング組成物をそれぞれ回収し、各コーティング組成物における安息香酸の含有量を測定し、生理活性物質の含有量を算出した。得られた生理活性物質の含有量の平均値、標準偏差ＳＤ、変動係数ＣＶを算出した。なお、変動係数ＣＶとは、標準偏差を平均値で除した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結果を表２に示す。グリセリンを含有する参考例２～４のコーティング組成物を用いた場合、参考例１のコーティング組成物を用いた場合と比較して、標準偏差及び変動係数がともに低下していた。したがって、コーティング組成物がグリセリンを含有することにより、コーティング層における生理活性物質の含量均一性が向上していると考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（２）アルギニン含有量の影響
　表３の記載にしたがって、ＢＳＡ、Ｌ－アルギニン、クエン酸、グリセリン、水を混合し、実施例１～９及び比較例１のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、ＢＳＡを使用した。表３中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、以下の評価基準にしたがい、評価した。
＜評価基準＞
○：ひび割れなし
△：表面にひび割れがある
×：表面にひび割れがあり、一部脱落している
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　結果を表４に示す。Ｌ－アルギニンを含有する実施例１～９のコーティング組成物では、コーティング層形成時のひび割れの発生が抑制された。特に、Ｌ－アルギニンの含有量が７．３質量％以上である実施例２～９のコーティング組成物では、ひび割れの発生がより顕著に抑制された。また、実施例１～７のコーティング組成物では、その調製時に、グリセリンと水の混合溶媒（容積比４：１）に対するＢＳＡ、Ｌ－アルギニンおよびクエン酸の溶解性がより優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（３）ひび割れ抑制効果
　表５の記載にしたがって、生理活性物質、Ｌ－アルギニン、クエン酸、含水グリセリンを混合し、実施例１０～１３及び比較例２～５のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、それぞれヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、リキシセナチド、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又はγグロブリンを使用した。また、含水グリセリンは、水とグリセリンの重量比が２０：８０のものを使用した。表５中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、上記評価基準にしたがい、評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　結果を表６に示す。表６に示すように、生理活性物質としてＨＳＡ、リキシセナチド、ＬＨＲＨ又はγグロブリンを使用した場合、Ｌ－アルギニン及びクエン酸を含有する実施例１０～１３のコーティング組成物では、コーティング層形成時にひび割れを生じなかった。一方、Ｌ－アルギニン及びクエン酸を含有しない比較例２～５のコーティング組成物では、コーティング層形成時にひび割れが発生した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表７の記載にしたがい、実施例１４～２０のコーティング組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（４）含量均一性試験
　表８の記載にしたがって調製した実施例２１のコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードル２０枚にそれぞれ塗布した。なお、生理活性物質としては、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用し、蛍光プレートリーダーで測定するためにフルオレセインナトリウムをトレーサーとして含有させた。また、表８中の数字は、コーティング組成物全体に対する質量％を意味する。
　次に、マイクロニードルに塗布されたコーティング組成物をそれぞれ回収し、各コーティング組成物におけるフルオレセインナトリウムの含有量を測定し、生理活性物質の含有量を算出した。得られた生理活性物質の含有量の平均値、標準偏差ＳＤ、変動係数ＣＶを算出した。なお、変動係数ＣＶとは、標準偏差を平均値で除した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　結果を表９に示す。実施例２１のコーティング組成物を用いてコーティング層を形成すると、コーティング層における生理活性物質の含量均一性が向上していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（５）ひび割れ抑制効果
　表１０及び１１の記載にしたがって、生理活性物質、Ｌ－アルギニン、酸、含水グリセリンを混合し、実施例２５～３２のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、それぞれヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、リキシセナチド、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又はγグロブリンを使用し、酸として、リン酸または酒石酸を使用した。また、含水グリセリンは、水とグリセリンの重量比が２０：８０のものを使用した。表１０及び１１中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、上記評価基準にしたがい、評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　結果を表１２に示す。実施例２５～３２のコーティング組成物から調製されたコーティング層は、いずれもひび割れを生じなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　１…マイクロニードルデバイス、２…基板、３…マイクロニードル、５…コーティング層、１０…コーティング組成物、１１…マスク版、１２…ヘラ、１３…開口部。

Claims (9)

  1. 　基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
    　コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイス。
  2. 　コーティング層において、
    　アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６～０．８５倍であり、
    　グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
  3. 　コーティング層は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
  4. 　基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、
    　生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、
    　マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、
    　コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、
    を備える、マイクロニードルデバイスの製造方法。
  5. 　コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項４に記載の方法。
  6. 　コーティング層において、
    　アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６～０．８５倍となり、かつグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行う、請求項４又は５に記載の方法。
  7. 　請求項４～６のいずれか一項に記載の方法により製造されるマイクロニードルデバイス。
  8. 　生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードル用コーティング剤。
  9. 　クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項８に記載のコーティング剤。
PCT/JP2015/075729 2014-09-11 2015-09-10 マイクロニードルデバイス WO2016039418A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201580048391.7A CN106687172B (zh) 2014-09-11 2015-09-10 微针装置
KR1020177009306A KR102169536B1 (ko) 2014-09-11 2015-09-10 마이크로니들 디바이스
EP15839413.0A EP3192556A4 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Microneedle device
JP2016547501A JP6712224B2 (ja) 2014-09-11 2015-09-10 マイクロニードルデバイス
US15/509,398 US10537723B2 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Microneedle device
US16/668,066 US20200061359A1 (en) 2014-09-11 2019-10-30 Microneedle Device

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-185149 2014-09-11
JP2014185149 2014-09-11

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/509,398 A-371-Of-International US10537723B2 (en) 2014-09-11 2015-09-10 Microneedle device
US16/668,066 Division US20200061359A1 (en) 2014-09-11 2019-10-30 Microneedle Device

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016039418A1 true WO2016039418A1 (ja) 2016-03-17

Family

ID=55459162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/075729 WO2016039418A1 (ja) 2014-09-11 2015-09-10 マイクロニードルデバイス

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10537723B2 (ja)
EP (1) EP3192556A4 (ja)
JP (1) JP6712224B2 (ja)
KR (1) KR102169536B1 (ja)
CN (1) CN106687172B (ja)
TW (1) TWI702061B (ja)
WO (1) WO2016039418A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017208962A1 (ja) * 2016-05-31 2017-12-07 Ｎｉｓｓｈａ株式会社 マイクロニードルアレイ及びその製造方法
WO2018123982A1 (ja) * 2016-12-26 2018-07-05 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
KR20180080476A (ko) * 2017-01-04 2018-07-12 (주) 지나인바이오사이언스 다단구조 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법
DE102017112573A1 (de) * 2017-06-07 2018-12-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mikronadelsystem zur Applikation von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga
JP2020520913A (ja) * 2017-05-17 2020-07-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 高ａｐｔ負荷量を有する構成要素
US11202903B2 (en) 2018-05-17 2021-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
US11541016B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3192556A4 (en) 2014-09-11 2018-05-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
EP3213764B1 (en) * 2014-10-27 2021-10-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device containing recombinant follicle stimulating hormone
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
US11690799B2 (en) 2018-04-19 2023-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microneedle system for applying interferon
KR102093235B1 (ko) * 2019-03-20 2020-03-25 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
CN111057797B (zh) * 2020-01-19 2020-09-15 华中科技大学同济医学院附属同济医院 新型冠状病毒2019-nCoV实时荧光定量PCR检测引物和探针、试剂盒和方法
USD910842S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Square shaped hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD921193S1 (en) * 2020-05-14 2021-06-01 Gravity Holdings, LLC Circular hypodermic needle array
USD910843S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Triangular hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD910841S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Circular hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD921194S1 (en) * 2020-05-14 2021-06-01 Gravity Holdings, LLC Triangular hypodermic needle array
USD920506S1 (en) * 2020-05-14 2021-05-25 Gravity Holdings, LLC Rectangular hypodermic needle array
USD910844S1 (en) * 2020-05-14 2021-02-16 Gravity Holdings, LLC Rectangular hypodermic needle array with evenly spaced needles
USD920505S1 (en) * 2020-05-14 2021-05-25 Gravity Holdings, LLC Square shaped hypodermic needle array

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007521092A (ja) * 2003-07-02 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 小突起アレイの免疫化パッチおよび方法
JP2008510520A (ja) * 2004-08-19 2008-04-10 アルザ・コーポレーシヨン 血管内皮増殖因子の経皮的送達のための微小突起アレイパッチ
JP2011516166A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 アルテア セラピューティクス コーポレイション 浸透物送達システム及びその使用方法
WO2012115208A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス用ｇｌｐ－１アナログ組成物
JP2014507473A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
JP2014514022A (ja) * 2011-03-07 2014-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
WO2014126104A1 (ja) * 2013-02-13 2014-08-21 久光製薬株式会社 マイクロニードルコーティング用組成物及びマイクロニードルデバイス

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1206302B (it) 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
JP2001323000A (ja) 2000-05-17 2001-11-20 Ibsa Inst Biochimique Sa Ｆｓｈ（卵胞刺激ホルモン）とｌｈ（黄体化ホルモン）の分離と精製工程
JP2008514215A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 改変タンパク質
JP2008528509A (ja) 2005-01-21 2008-07-31 アルザ コーポレイション 少なくとも１つの対イオンを含む、向上した安定性でマイクロニードルをコーティングするための治療用ペプチド製剤
RU2472539C2 (ru) * 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
JP2009273427A (ja) 2008-05-16 2009-11-26 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 組換え体ヒトｆｓｈの製造方法
US20110288485A1 (en) 2008-12-26 2011-11-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
US20130041330A1 (en) 2010-02-24 2013-02-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device and preparation method
US8911422B2 (en) 2010-02-24 2014-12-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device
AU2011258288B2 (en) 2010-05-28 2015-02-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Aqueous formulations for coating microneedle arrays
WO2012115207A1 (ja) 2011-02-24 2012-08-30 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物及びマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物
EP2785327B1 (en) 2011-11-30 2023-11-22 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
WO2013151044A1 (ja) 2012-04-05 2013-10-10 久光製薬株式会社 穿刺装置及びその製造方法
KR102158891B1 (ko) 2012-12-21 2020-09-22 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 어플리케이터
EP3192556A4 (en) 2014-09-11 2018-05-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007521092A (ja) * 2003-07-02 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 小突起アレイの免疫化パッチおよび方法
JP2008510520A (ja) * 2004-08-19 2008-04-10 アルザ・コーポレーシヨン 血管内皮増殖因子の経皮的送達のための微小突起アレイパッチ
JP2011516166A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 アルテア セラピューティクス コーポレイション 浸透物送達システム及びその使用方法
WO2012115208A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス用ｇｌｐ－１アナログ組成物
JP2014507473A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
JP2014514022A (ja) * 2011-03-07 2014-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
WO2014126104A1 (ja) * 2013-02-13 2014-08-21 久光製薬株式会社 マイクロニードルコーティング用組成物及びマイクロニードルデバイス

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3192556A4 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109152914A (zh) * 2016-05-31 2019-01-04 日写株式会社 微针阵列及其制造方法
US11690989B2 (en) 2016-05-31 2023-07-04 Nissha Co., Ltd. Microneedle array and method for producing the same
WO2017208962A1 (ja) * 2016-05-31 2017-12-07 Ｎｉｓｓｈａ株式会社 マイクロニードルアレイ及びその製造方法
JPWO2017208962A1 (ja) * 2016-05-31 2018-11-29 Ｎｉｓｓｈａ株式会社 マイクロニードルアレイ及びその製造方法
CN109152914B (zh) * 2016-05-31 2021-06-22 日写株式会社 微针阵列及其制造方法
CN110114069B (zh) * 2016-12-26 2022-03-04 久光制药株式会社 微针装置
CN110114069A (zh) * 2016-12-26 2019-08-09 久光制药株式会社 微针装置
JPWO2018123982A1 (ja) * 2016-12-26 2019-10-31 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2018123982A1 (ja) * 2016-12-26 2018-07-05 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
KR101983970B1 (ko) 2017-01-04 2019-05-30 (주) 지나인바이오사이언스 다단구조 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법
KR20180080476A (ko) * 2017-01-04 2018-07-12 (주) 지나인바이오사이언스 다단구조 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법
US11207272B2 (en) 2017-05-17 2021-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Tissue anchoring articles
US11179341B2 (en) 2017-05-17 2021-11-23 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting articles
EP3624888A4 (en) * 2017-05-17 2021-03-10 Massachusetts Institute of Technology COMPONENTS WITH HIGH API LOAD
US11311489B2 (en) 2017-05-17 2022-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Components with high API loading
US11541016B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
JP2020520913A (ja) * 2017-05-17 2020-07-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 高ａｐｔ負荷量を有する構成要素
US11712421B2 (en) 2017-05-17 2023-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Self-actuating articles
JP7329449B2 (ja) 2017-05-17 2023-08-18 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 高ａｐｔ負荷量を有する構成要素
DE102017112573A1 (de) * 2017-06-07 2018-12-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mikronadelsystem zur Applikation von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga
US11202903B2 (en) 2018-05-17 2021-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation

Also Published As

Publication number Publication date
TWI702061B (zh) 2020-08-21
JP6712224B2 (ja) 2020-06-17
TW201611859A (en) 2016-04-01
EP3192556A4 (en) 2018-05-09
US10537723B2 (en) 2020-01-21
CN106687172A (zh) 2017-05-17
EP3192556A1 (en) 2017-07-19
CN106687172B (zh) 2020-06-23
KR102169536B1 (ko) 2020-10-23
JPWO2016039418A1 (ja) 2017-06-29
US20200061359A1 (en) 2020-02-27
US20170266427A1 (en) 2017-09-21
KR20170054448A (ko) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6712224B2 (ja) マイクロニードルデバイス
JP5709530B2 (ja) マイクロニードルデバイス
KR101866005B1 (ko) 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스
EP2383013A1 (en) Microneedle device
JPWO2009051147A1 (ja) マイクロニードルデバイス
JP6175485B2 (ja) マイクロニードルコーティング用組成物及びマイクロニードルデバイス
JP2013177376A (ja) マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス
JP6621754B2 (ja) 遺伝子組換型卵胞刺激ホルモンを含有するマイクロニードルデバイス
EP3815737B1 (en) Microneedle device and method for manufacturing same

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15839413

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016547501

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15509398

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177009306

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015839413

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015839413

Country of ref document: EP