CN110114069A - 微针装置 - Google Patents

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Abstract

本发明的微针装置具备基板、配置在基板上的微针、和形成在微针上的涂层，所述涂层含有右美托咪定或其药学上可接受的盐、和异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐。根据该微针装置，应用微针装置后的血浆中的右美托咪定浓度的上升速度快。

Description

微针装置
技术领域
本发明涉及一种微针装置。
背景技术
右美托咪定作用于α2肾上腺素受体，显示出镇静作用。右美托咪定例如被用于集中治疗中的人工呼吸时和脱离后的镇静、或局部麻醉下的非插管下的手术时或处理时的镇静的用途。以这种用途为目的，右美托咪定以盐酸盐的形式作为用于静脉注射的液体制剂提供。
另一方面，作为用于施用药剂的形式，已知有使用微针装置的经皮施用(例如，专利文献1)。微针装置将微针穿刺至位于皮肤最外层的角质层中而形成使药剂通过的微细孔，由此可经皮施用药剂。以往，并未研究使用微针装置来经皮施用右美托咪定。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2001-506904号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明人等尝试了使用微针装置施用右美托咪定盐酸盐，结果发现，右美托咪定在血浆中浓度的上升速度与静脉注射的情况相比显著变慢。当血浆中的右美托咪定的浓度的上升较慢时，期待治疗效果时难以获得所期待的治疗效果。
解决课题的手段
本发明人等进行了潜心研究，结果发现，通过与右美托咪定盐酸盐一并配合异丙肾上腺素，血浆中的右美托咪定浓度的上升速度提高，至此完成了本发明。
本发明涉及一种微针装置，其具备基板、配置在基板上的微针、和形成在微针上的涂层，其中，涂层含有右美托咪定或其药学上可接受的盐、和异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐。
相对于涂层中的右美托咪定及其药学上可接受的盐的合计100质量份，异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量可以为0.3质量份以上。
涂层还可以含有稳定剂，稳定剂可以为L-半胱氨酸或焦亚硫酸钠。
发明效果
根据本发明的微针装置，施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后的血浆中的右美托咪定浓度的上升速度较快。
附图说明
[图1]为表示微针装置的一实施方式的立体图。
[图2]为图1中的II-II剖面图。
[图3]为表示试验例1中的血浆中的右美托咪定(DEX)浓度的经时变化的图。
[图4]为表示试验例2中的血浆中的右美托咪定(DEX)浓度的经时变化的图。
[图5]为表示试验例3中的血浆中的右美托咪定(DEX)浓度的经时变化的图。
具体实施方式
本发明的微针装置具备基板、配置在基板上的微针、和形成在微针上的涂层。本发明微针装置的一实施方式示于图1和图2。微针装置10包括基板2、配置在基板2的表面上的多个微针4、和形成在微针4上的涂层6。在本说明书中，将在基板2上形成有多个微针4的构造称为微针阵列。作为微针阵列，可以使用以往已知的微针阵列。以下为微针阵列的具体例。
基板2为用于支持微针4的基台。基板的形状没有特殊限定，例如为矩形或圆形，且为平坦状或曲面状。基板2的面积例如为0.5cm2～10cm2或1cm2～3cm2。
微针4为凸状构造物，其意指广义上的针状、或包括针状的构造物。微针4不限定于具有尖锐顶端的针状，也可以为顶端不尖锐的形状。微针4例如为四棱锥形等多棱锥形或圆锥形。微针4为微小构造，其长度(高度)例如为300μm～500μm。
微针4可以被配置成例如正方格子状、长方格子状、斜方格子状、45°交错排列状、或60°交错排列状。从将涂层6中的右美托咪定或其药学上可接受的盐有效地导入皮肤内的观点考虑，每1cm2基板2的微针4的根数可以为100根～10000根，优选为200根～5000根，更优选为400根～850根。
作为基板2或微针4的材质，例如可举出：硅、二氧化硅、陶瓷、金属、多糖类、以及合成或天然的树脂材料。更具体地，优选为聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、支链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物降解性聚合物，作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、或聚甲醛等合成或天然的树脂材料。
涂层6可形成在多个存在的全部微针4上，也可以形成在仅部分微针4上。涂层6可形成在微针4的仅顶端部分，也可以以覆盖微针4整体的方式形成。涂层6的平均厚度可以小于50μm，可以为1μm～30μm。
涂层含有右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)、和异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)。以下，有时，代替“右美托咪定或其药学上可接受的盐”而称为“右美托咪定”，代替“异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐”而称为“异丙肾上腺素”，但除了特别区分的情况以外，它们以彼此相同的含意使用。
涂层的量相对每1cm2基板，可以为10μg～400μg，可以为20μg～300μg。虽然取决于治疗目的，但为了充分地获得右美托咪定所具有的治疗效果，在涂层总量中所占的右美托咪定及其药学上可接受的盐的合计量可以为10质量％～90质量％，优选为40质量％～85质量％，更优选为60质量％～80质量％。
从使血浆中的右美托咪定浓度的上升速度提高的观点考虑，相对于涂层中的右美托咪定及其药学上可接受的盐的合计100质量份，异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量可以为0.3质量份以上，优选为1.1质量份以上，更优选为3.4质量份以上，进一步优选为6.9质量份以上。因此，在涂层总量中所占的异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量例如可以为0.2质量％以上、0.8质量％以上、2.4质量％以上、或4.8质量％以上。从抑制异丙肾上腺素的副作用(悸动、以及脸或头皮的感觉异常)的观点考虑，涂层中所含的异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量优选为1μg以下。异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量例如相对于涂层总量，可以为12质量％以下、9.5质量％以下、9.0质量％以下、5.5质量％以下、5.0质量％以下、或4.8质量％以下，相对于右美托咪定及其药学上可接受的盐的合计100质量份，可以为18质量份以下、8.5质量份以下、8.0质量份以下、或7.0质量份以下。
涂层还可以含有生理非活性成分。生理非活性成分在涂层总量中所占的合计量例如为0质量％～70质量％。作为生理非活性成分，例如可举出：基剂、稳定剂、pH调节剂、及其他成分(促进药物向血中转移的成分、表面活性剂、油脂、或无机物等)。另外，涂层还可以含有烟酰胺等除了异丙肾上腺素以外作为血管扩张剂已知的成分。
基剂具有将药物保持在微针上的作用，并且还具有以下效果：将用于形成涂层的涂布组合物增稠，由此容易向微针涂布。基剂例如为多糖、纤维素衍生物、生物降解性聚酯、生物降解性聚氨基酸、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、或聚乙烯吡吡咯酮等水溶性高分子，或糖、糖醇或抗坏血酸等低分子。
稳定剂的例子为L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、或二丁羟基甲苯(BHT)。其中，从使右美托咪定和异丙肾上腺素稳定化的观点考虑，更优选L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。这些稳定剂可以单独使用1种，也可以组合使用多种。
作为pH调节剂，可以使用通常用作药剂的pH调节剂的无机酸或有机酸、碱、盐、氨基酸或它们的组合。
接下来，说明微针装置的制造方法。微针装置通过在微针阵列的微针上涂布含有右美托咪定和异丙肾上腺素的涂布组合物并使其干燥，在微针上形成涂层而制造。涂层例如可以通过在形成有多个凹部的贮存器中填充涂布组合物并使微针浸渍于其中来涂布。
涂布组合物可以含有使右美托咪定、异丙肾上腺素和形成涂层的其他成分溶解的溶剂(水、多元醇、低级醇、三醋精等)。溶剂的全部或部分在干燥涂布组合物的工序中被除去。
实施例
(微针装置的制作)
在以下的例子中，按如下所述制作微针装置。
将形成涂层的各成分与适量的纯化水(以及根据需要的乙醇)混合，获得涂布组合物的溶液。进而，将微针的前端浸渍于溶液中，将其风干，由此在微针上形成涂层。浸渍以使涂层中的右美托咪定盐酸盐的量为30～60μg左右的方式进行。
(右美托咪定浓度的上升速度的分析)
在以下的例子中，按如下所述分析血浆中的右美托咪定(Dex)的浓度的上升速度。
1)将微针装置应用于雄性犬的经除毛的腹侧部的皮肤，在5、10、20、30、60和90分钟后采血。
2)使用液相色谱-质谱分析法(LC-MS法)对血浆中的右美托咪定进行定量，求出血浆中的右美托咪定浓度。
3)由将右美托咪定浓度除以右美托咪定的施用量而得到的值的经时变化，分析右美托咪定浓度的上升速度。右美托咪定的施用量根据涂层中配合的右美托咪定盐酸盐的量来计算。
(各成分向皮肤内移动的量的测定)
在以下的例子中，涂层中的各成分向皮肤内移动的量按如下所述求出。
1)在应用微针装置10秒后，回收残留在皮肤表面和微针装置上的各成分(例如右美托咪定盐酸盐或血管扩张剂)，使用HPLC(高效液相色谱)法测定各自的量(残存量)。
2)另外，准备相同构成的微针装置，测定涂层中的上述各成分(初期量)。
3)根据所求出的初期量和残存量，计算上述各成分向皮肤内的移动量。
(保存稳定性的分析)
在以下的例子中，涂层中的右美托咪定盐酸盐或异丙肾上腺素盐酸盐的保存稳定性胺如下所述求出。
1)用铝层压包装材料将制备后的微针装置密封包装。
2)自微针装置的制备起3天后，通过HPLC法测定涂层中的右美托咪定盐酸盐或异丙肾上腺素盐酸盐的量(初期量)。
3)另外，准备同样地用铝层压包装材料密封包装的微针，在50℃保存1周后，通过HPLC法测定涂层中的右美托咪定盐酸盐或异丙肾上腺素盐酸盐的量。
(试验例1)
制作具备含有表1所示成分的涂层的微针装置。表中的“基剂”为含有水溶性高分子的生理非活性成分(下同)。所使用的微针阵列的规格如下。
材质：聚乳酸，微针的形状：四棱锥，微针的长度：500μm，微针的排列：格子状，微针的根数：640根，微针的排列占基板的面积：约1cm2
[表1]
成分 比较例1
右美托咪定盐酸盐 68
基剂 18
L-半胱氨酸 7.5
合计(质量份) 93.5
将微针应用于雄性犬，通过上述方法分析血浆中的右美托咪定浓度的上升速度。结果示于图3。在应用不含异丙肾上腺素盐酸盐的微针装置的情况下，血浆中的右美托咪定浓度的上升耗费时间。向皮肤内移动的右美托咪定盐酸盐的量在90分钟时为58.5μg。
(试验例2)
制作具备含有表2所示成分的涂层的微针装置。所使用的微针阵列的规格如下。
材质：聚乳酸，微针的形状：四棱锥，微针的长度：500μm，微针的排列：格子状，微针的根数：156根，微针排列占基板的面积：约1cm2
[表2]
将微针应用于雄性犬，分析血浆中的右美托咪定浓度的上升速度。结果示于图4。在应用含有异丙肾上腺素盐酸盐的微针装置的情况(实施例1)与应用含有异丙肾上腺素盐酸盐以外的血管扩张药但不含异丙肾上腺素盐酸盐的微针装置的情况(比较例2～4)相比，右美托咪定浓度的上升更快。将在应用10秒时向皮肤内移动的右美托咪定盐酸盐和血管扩张剂的量示于表3中。
[表3]
(试验例3)
制作具备含有表4所示成分的涂层的微针装置。微针阵列使用与试验例1相同的微针阵列。
[表4]
将微针应用于雄性犬，分析血浆中的右美托咪定浓度的上升速度。结果示于图5。异丙肾上腺素盐酸盐的配合量为0.6质量份以上的情况(实施例2～4)与小于0.6质量份的情况(实施例5)相比，右美托咪定浓度的上升更快。将在应用10秒时向皮肤内移动的右美托咪定盐酸盐和异丙肾上腺素盐酸盐的量示于表5中。
[表5]
(试验例4)
制作具备含有表6所示成分的涂层的微针装置。微针阵列使用与试验例1相同的微针阵列。通过上述方法分析在50℃保存1周时的涂层中的右美托咪定盐酸盐的稳定性。另外，对实施例7和8，分析异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。
[表6]
结果示于表6。通过在涂层中配合焦亚硫酸钠，右美托咪定盐酸盐的稳定性提高(实施例6)。通过在涂层中配合L-半胱氨酸，右美托咪定盐酸盐和异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性提高(实施例7)。
符号说明
2 基板
4 微针
6 涂层
10 微针装置

Claims (5)

1.微针装置，其具备基板、配置在基板上的微针、和形成在微针上的涂层，
涂层含有右美托咪定或其药学上可接受的盐、和异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的微针装置，其中，相对于涂层中的右美托咪定及其药学上可接受的盐的合计100质量份，异丙肾上腺素及其药学上可接受的盐的合计量为0.3质量份以上。
3.权利要求1或2所述的微针装置，其中，涂层还含有稳定剂。
4.权利要求1或2所述的微针装置，其中，涂层还含有L-半胱氨酸。
5.权利要求1或2所述的微针装置，其中，涂层还含有焦亚硫酸钠。
CN201780080926.8A 2016-12-26 2017-12-25 微针装置 Active CN110114069B (zh)

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