JP6685432B2 - マイクロニードルデバイス - Google Patents
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本発明は、マイクロニードルデバイスに関する。
デクスメデトミジンは、α２アドレナリン受容体に作用し、鎮静作用を示す。デクスメデトミジンは、例えば、集中治療における人工呼吸時及び離脱後の鎮静、又は局所麻酔下における非挿管での手術時若しくは処置時の鎮静の用途に使用されている。このような用途のために、デクスメデトミジンは、塩酸塩の形で、静脈注射のための液剤として提供されている。
他方、薬剤を投与するための形態として、マイクロニードルデバイスを用いた経皮投与が知られている（例えば、特許文献１）。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを皮膚の最外層にある角質層に穿刺して薬剤の通る微細な孔を形成することで、経皮的に薬剤を投与することを可能とする。従来、マイクロニードルデバイスを使用してデクスメデトミジンを経皮投与することは検討されていなかった。
本発明者らが、マイクロニードルデバイスを用いてデクスメデトミジン塩酸塩の投与を試みたところ、デクスメデトミジンの血漿中濃度の上昇速度が、静脈注射の場合と比較して著しく遅いことを見出した。血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇が遅いと、期待する治療効果が期待する時に得られ難くなる。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、デクスメデトミジン塩酸塩とともにイソプロテレノールを配合することにより、血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティングは、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む。
コーティング中のデクスメデトミジン及びその薬学的に許容可能な塩の合計１００質量部に対する、イソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、０．３質量部以上であってよい。
コーティングは、さらに安定化剤を含んでいてよく、安定化剤はＬ−システイン又はピロ亜硫酸ナトリウムであってよい。
本発明のマイクロニードルデバイスによれば、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩を投与した後の血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度が速い。
本発明のマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングとを備える。本発明のマイクロニードルデバイスの一実施形態を図１及び図２に示す。マイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の表面に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング６とからなる。本明細書においては、基板２上にマイクロニードル４が複数形成された構成をマイクロニードルアレイという。マイクロニードルアレイとしては、従来知られたマイクロニードルアレイを使用することができる。以下は、マイクロニードルアレイの詳細の例である。
基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。基板の形状は特に限定されず、例えば、矩形状又は円形状であり、かつ、平坦状又は曲面状である。基板２の面積は、例えば、０．５ｃｍ２〜１０ｃｍ２又は１ｃｍ２〜３ｃｍ２である。
マイクロニードル４は、凸状構造物であって、これは、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。マイクロニードル４は、鋭い先端を有する針形状のものに限定されず、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル４は、例えば、四角錐形等の多角錐形又は円錐形である。マイクロニードル４は微小構造であり、その長さ（高さ）は、例えば、３００μｍ〜５００μｍである。
マイクロニードル４は、例えば、正方格子状、長方格子状、斜方格子状、４５°千鳥状、又は６０°千鳥状に配置される。コーティング６中のデクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩を効率よく皮膚内へ導入する点から、基板２の１ｃｍ２当たりのマイクロニードル４の本数は、１００本〜１００００本であってよく、２００本〜５０００本が好ましく、４００本〜８５０本がより好ましい。
基板２又はマイクロニードル４の材質としては、例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属、多糖類、及び合成の又は天然の樹脂素材が挙げられる。より具体的には、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマー、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、又はポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が好ましい。
コーティング６は、複数存在するマイクロニードル４の全てに形成されていてよく、一部のマイクロニードル４にのみ形成されていてもよい。コーティング６は、マイクロニードル４の先端部分だけに形成されていてよく、マイクロニードル４の全体を覆うように形成されていてもよい。コーティング６の平均の厚さは、５０μｍ未満であってよく、１μｍ〜３０μｍであってよい。
コーティングは、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）とを含む。以下、「デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩」の代わりに「デクスメデトミジン」といい、「イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩」の代わりに「イソプロテレノール」という場合もあるが、特に区別している場合を除き、これらは相互に同じ意味で使用する。
コーティングの量は、基板１ｃｍ２あたり、１０μｇ〜４００μｇであってよく、２０μｇ〜３００μｇであってよい。治療の目的にもよるが、デクスメデトミジンの有する治療効果を十分に得るためには、コーティングの全量に占めるデクスメデトミジン及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、１０質量％〜９０質量％であってよく、４０質量％〜８５質量％が好ましく、６０質量％〜８０質量％がより好ましい。
血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度を向上させる点から、コーティング中のデクスメデトミジン及びその薬学的に許容可能な塩の合計１００質量部に対する、イソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、０．３質量部以上であってよく、１．１質量部以上が好ましく、３．４質量部以上がより好ましく、６．９質量部以上が特に好ましい。したがって、コーティングの全量に占めるイソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、例えば、０．２質量％以上、０．８質量％以上、２．４質量％以上、又は４．８質量％以上であってよい。イソプロテレノールの副作用（動悸、及び、顔面又は頭皮の感覚異常）を抑える観点から、コーティングに含まれるイソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、１μｇ以下であることが好ましい。イソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量は、例えば、コーティング全量に対して、１２質量％以下、９．５質量％以下、９．０質量％以下、５．５質量％以下、５．０質量％以下、又は４．８質量％以下であってよく、デクスメデトミジン及びその薬学的に許容可能な塩の合計１００質量部に対して、１８質量部以下、８．５質量部以下、８．０質量部以下、又は７．０質量部以下であってよい。
コーティングは生理不活性成分をさらに含んでいてよい。コーティングの全量に占める生理不活性成分の合計量は、例えば、０質量％〜７０質量％である。生理不活性成分としては、例えば、基剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及びその他の成分（血中への薬物移行を促進する成分、界面活性剤、油脂、又は無機物等）が挙げられる。また、コーティングはニコチン酸アミド等、イソプロテレノール以外に血管拡張薬として知られる成分をさらに含んでもよい。
基剤は、薬物をマイクロニードルに保持する働きを有するとともに、コーティングの形成に使用されるコーティング組成物を増粘することで、マイクロニードルへ塗布しやすくする効果をも有する。基剤は、例えば、多糖、セルロース誘導体、生分解性ポリエステル、生分解性ポリアミノ酸、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、若しくはポリビニルピロリドン等の水溶性の高分子又は糖、糖アルコール、若しくはアスコルビン酸等の低分子である。
安定化剤の例は、Ｌ−システイン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）若しくはその塩、又はジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。そのうち、Ｌ−システイン、ピロ亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムは、デクスメデトミジン及びイソプロテレノールを安定化する点において、より好ましい。これらの安定化剤は、１種単独で使用してよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
ｐＨ調整剤としては、薬剤のｐＨ調整剤として通常使用される、無機酸若しくは有機酸、アルカリ、塩、アミノ酸又はこれらの組み合わせを使用することができる。
次に、マイクロニードルデバイスの製造方法について説明する。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルアレイのマイクロニードルに、デクスメデトミジン及びイソプロテレノールを含むコーティング組成物を塗布し、これを乾燥させて、マイクロニードル上にコーティングを形成することで製造される。コーティングは、例えば、多数の窪みが形成されたリザーバーに、コーティング組成物を充填し、これにマイクロニードルを浸すことで、塗布することができる。
コーティング組成物は、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、及びその他コーティングを形成する成分を、溶解させる溶媒（水、多価アルコール、低級アルコール、トリアセチン等）を含んでいてよい。溶媒の全部又は一部は、コーティング組成物を乾燥する工程で除去される。
（マイクロニードルデバイスの作製）
以下の例において、マイクロニードルデバイスは次のように作製した。
コーティングを形成する各成分と適当な量の精製水（及び、必要であれば、エタノール）を混和し、コーティング組成物の溶液を得た。次に、マイクロニードルの先端を溶液に浸漬して、これを風乾することで、マイクロニードル上にコーティングを形成した。浸漬は、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の量が３０〜６０μｇ程度となるように行った。
以下の例において、マイクロニードルデバイスは次のように作製した。
コーティングを形成する各成分と適当な量の精製水（及び、必要であれば、エタノール）を混和し、コーティング組成物の溶液を得た。次に、マイクロニードルの先端を溶液に浸漬して、これを風乾することで、マイクロニードル上にコーティングを形成した。浸漬は、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の量が３０〜６０μｇ程度となるように行った。
（デクスメデトミジン濃度の上昇速度の分析）
以下の例において、血漿中のデクスメデトミジン（Ｄｅｘ）の濃度の上昇速度は次のように分析した。
１）雄のイヌの、除毛した腹側部の皮膚にマイクロニードルデバイスを適用し、５、１０、２０、３０、６０、及び９０分後に採血をした。
２）血漿中のデクスメデトミジンを、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ法）を用いて定量するとことにより、血漿中のデクスメデトミジン濃度を求めた。
３）デクスメデトミジン濃度をデクスメデトミジンの投与量で除して得られた値の経時変化から、デクスメデトミジン濃度の上昇速度を分析した。デクスメデトミジンの投与量は、コーティング中に配合したデクスメデトミジン塩酸塩の量から算出した。
以下の例において、血漿中のデクスメデトミジン（Ｄｅｘ）の濃度の上昇速度は次のように分析した。
１）雄のイヌの、除毛した腹側部の皮膚にマイクロニードルデバイスを適用し、５、１０、２０、３０、６０、及び９０分後に採血をした。
２）血漿中のデクスメデトミジンを、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ法）を用いて定量するとことにより、血漿中のデクスメデトミジン濃度を求めた。
３）デクスメデトミジン濃度をデクスメデトミジンの投与量で除して得られた値の経時変化から、デクスメデトミジン濃度の上昇速度を分析した。デクスメデトミジンの投与量は、コーティング中に配合したデクスメデトミジン塩酸塩の量から算出した。
（各成分の皮膚内へ移行した量の測定）
以下の例において、コーティング中の各成分の、皮膚内へ移行した量は、次のようにして求めた。
１）マイクロニードルデバイスを１０秒間適用した後、皮膚表面及びマイクロニードルデバイス上に残存した各成分（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩又は血管拡張剤）を回収し、ＨＰＬＣ法を用いてそれぞれの量（残存量）を測定した。
２）別途、同じ構成のマイクロニードルデバイスを準備し、コーティング中の上記各成分の量（初期量）を測定した。
３）求めた初期量及び残存量から、上記各成分の皮膚内への移行量を算出した。
以下の例において、コーティング中の各成分の、皮膚内へ移行した量は、次のようにして求めた。
１）マイクロニードルデバイスを１０秒間適用した後、皮膚表面及びマイクロニードルデバイス上に残存した各成分（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩又は血管拡張剤）を回収し、ＨＰＬＣ法を用いてそれぞれの量（残存量）を測定した。
２）別途、同じ構成のマイクロニードルデバイスを準備し、コーティング中の上記各成分の量（初期量）を測定した。
３）求めた初期量及び残存量から、上記各成分の皮膚内への移行量を算出した。
（保存安定性の分析）
以下の例において、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の保存安定性は、次のようにして求めた。
１）調製後のマイクロニードルデバイスをアルミラミネート包材で密封包装した。
２）マイクロニードルデバイスの調製から３日後、ＨＰＬＣ法によりコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の量（初期量）を測定した。
３）別途、同様にアルミラミネート包材で密封包装したマイクロニードルを準備し、５０℃で１週間保存後、ＨＰＬＣ法によりコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の量を測定した。
以下の例において、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の保存安定性は、次のようにして求めた。
１）調製後のマイクロニードルデバイスをアルミラミネート包材で密封包装した。
２）マイクロニードルデバイスの調製から３日後、ＨＰＬＣ法によりコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の量（初期量）を測定した。
３）別途、同様にアルミラミネート包材で密封包装したマイクロニードルを準備し、５０℃で１週間保存後、ＨＰＬＣ法によりコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩又はイソプロテレノール塩酸塩の量を測定した。
（試験例１）
表１に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。表中の「基剤」は、水溶性高分子を含む生理不活性の成分である（以下同じ）。使用したマイクロニードルアレイの仕様は次のとおりである。
材質：ポリ乳酸、マイクロニードルの形状：四角錐、マイクロニードルの長さ：５００μｍ、マイクロニードルの配列：格子状、マイクロニードルの本数：６４０本、マイクロニードルの配列が基板に占める面積：約１ｃｍ２
表１に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。表中の「基剤」は、水溶性高分子を含む生理不活性の成分である（以下同じ）。使用したマイクロニードルアレイの仕様は次のとおりである。
材質：ポリ乳酸、マイクロニードルの形状：四角錐、マイクロニードルの長さ：５００μｍ、マイクロニードルの配列：格子状、マイクロニードルの本数：６４０本、マイクロニードルの配列が基板に占める面積：約１ｃｍ２
マイクロニードルを雄のイヌに適用し、血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度を上述の方法で分析した。結果を図３に示す。イソプロテレノール塩酸塩を含まないマイクロニードルデバイスを適用した場合、血漿中のデクスメデトミジン濃度が上昇するまでに時間がかかった。皮膚内へ移行したデクスメデトミジン塩酸塩の量は、９０分で５８．５μｇであった。
（試験例２）
表２に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。使用したマイクロニードルアレイの仕様は次のとおりである。
材質：ポリ乳酸、マイクロニードルの形状：四角錐、マイクロニードルの長さ：５００μｍ、マイクロニードルの配列：格子状、マイクロニードルの本数：１５６本、マイクロニードルの配列が基板に占める面積：約１ｃｍ２
表２に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。使用したマイクロニードルアレイの仕様は次のとおりである。
材質：ポリ乳酸、マイクロニードルの形状：四角錐、マイクロニードルの長さ：５００μｍ、マイクロニードルの配列：格子状、マイクロニードルの本数：１５６本、マイクロニードルの配列が基板に占める面積：約１ｃｍ２
マイクロニードルを雄のイヌに適用し、血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度を分析した。結果を図４に示す。イソプロテレノール塩酸塩を含むマイクロニードルデバイスを適用した場合（実施例１）は、イソプロテレノール塩酸塩以外の血管拡張薬を含み、イソプロテレノール塩酸塩を含まないマイクロニードルデバイスを適用した場合（比較例２〜４）に比べ、デクスメデトミジン濃度の上昇がより速かった。１０秒間の適用で皮膚内へ移行したデクスメデトミジン塩酸塩及び血管拡張薬の量を表３に示す。
（試験例３）
表４に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。マイクロニードルアレイは、試験例１と同様のものを使用した。
表４に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。マイクロニードルアレイは、試験例１と同様のものを使用した。
マイクロニードルを雄のイヌに適用し、血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度を分析した。結果を図５に示す。イソプロテレノール塩酸塩の配合量が０．６質量部以上の場合（実施例２〜４）、０．６質量部未満の場合（実施例５）と比べて、デクスメデトミジン濃度の上昇がより速かった。１０秒間の適用で皮膚内へ移行したデクスメデトミジン塩酸塩及びイソプロテレノール塩酸塩の量を表５に示す。
（試験例４）
表６に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。マイクロニードルアレイは、試験例１と同様のものを使用した。５０℃で１週間保存した場合の、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の安定性を上述の方法で分析した。また、実施例７及び８については、イソプロテレノール塩酸塩の安定性についても分析した。
表６に示す成分からなるコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを作製した。マイクロニードルアレイは、試験例１と同様のものを使用した。５０℃で１週間保存した場合の、コーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の安定性を上述の方法で分析した。また、実施例７及び８については、イソプロテレノール塩酸塩の安定性についても分析した。
結果を表６に示す。コーティングにピロ亜硫酸ナトリウムを配合することにより、デクスメデトミジン塩酸塩の安定性が向上した（実施例６）。コーティングにＬ−システインを配合することにより、デクスメデトミジン塩酸塩及びイソプロテレノール塩酸塩の安定性が向上した（実施例７）。
２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング、１０…マイクロニードルデバイス。
Claims (5)
- 基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
コーティングは、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む、マイクロニードルデバイス。 - コーティング中のデクスメデトミジン及びその薬学的に許容可能な塩の合計１００質量部に対する、イソプロテレノール及びその薬学的に許容可能な塩の合計量が、０．３質量部以上である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
- コーティングがさらに安定化剤を含む、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
- コーティングがさらにＬ−システインを含む、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
- コーティングがさらにピロ亜硫酸ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
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