CN114828849A - 微针装置及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种微针装置的制造方法，所述微针装置具备包含右美托咪定和异丙肾上腺素的涂层，在微针装置的制造过程中和制造后的异丙肾上腺素的稳定性高。本发明一实施方式的微针装置的制造方法包括在微针上涂敷涂布液以在微针上形成涂层的工序，微针装置具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层，涂布液含有：右美托咪定或其药学上可接受的盐、异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐、乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、以及硫酸化多糖。

Description

微针装置及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种微针装置及其制造方法。
背景技术
右美托咪定是作用于α2肾上腺素受体，显示出镇静作用的生理活性物质。以往，已知有含有右美托咪定作为有效成分的微针装置(例如，专利文献1)。微针装置是通过将微针穿刺入皮肤的角质层中以形成可使药剂通过的微细的孔，从而可经皮给药药剂的装置。微针装置一般具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层，涂层具备药剂。
专利文献1的微针装置的特征在于，通过在涂层中同时含有右美托咪定和异丙肾上腺素，使给药后的血浆中的右美托咪定浓度更快速地上升。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2018/123982号
发明内容
发明要解决的课题
专利文献1的微针装置根据情况存在在制造过程中或制造后的保存时异丙肾上腺素分解的问题。因此，本发明的目的在于提供一种微针装置的制造方法，所述微针装置具备包含右美托咪定和异丙肾上腺素的涂层，其特征在于，在微针装置的制造过程中和制造后的异丙肾上腺素的稳定性高。另外，本发明的目的还在于提供通过该方法制造的微针装置。
解决课题的手段
本发明一实施方式的微针装置的制造方法包括在微针上涂敷涂布液以在微针上形成涂层的工序，微针装置具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层，涂布液含有：右美托咪定或其药学上可接受的盐、异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐、乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、以及硫酸化多糖。硫酸化多糖可以是硫酸软骨素或其药学上可接受的盐。涂布液中的乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐相对于异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐的质量比可以为0.013以上。涂布液中的硫酸化多糖的浓度可以为0.5质量％以上。
本发明一实施方式的微针装置具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层。涂层含有：右美托咪定或其药学上可接受的盐、异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐、乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、以及硫酸化多糖。硫酸化多糖可以是硫酸软骨素或其药学上可接受的盐。乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐相对于异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐的质量比可以为0.013以上。相对于涂层100质量份，硫酸化多糖的量可以为0.5质量份以上。
发明效果
根据本发明的方法，通过使用含有乙二胺四乙酸的涂布液，从而使微针装置的制造过程中及制造后的异丙肾上腺素的稳定性提高。
另外，根据本发明的方法，通过使用含有硫酸化多糖的涂布液，能够制造使每1根微针负载更多的右美托咪定和异丙肾上腺素的微针装置。由此，每1根微针能够给予更多的右美托咪定。
附图说明
图1是示意性地表示微针装置的一实施方式的立体图。
图2是表示制造微针装置所需的时间与异丙肾上腺素类似物的生成率之间的关系的图。
具体实施方式
本发明一实施方式的微针装置的制造方法包括在微针上涂敷涂布液以在微针上形成涂层的工序(涂布工序)。在涂布工序之后，可以实施干燥涂层的工序(干燥工序)。在此，微针装置是具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层的装置。涂层的组成将在后面叙述。
图1表示本发明微针装置的一个实施方式。微针装置10具备基板2、配置在基板2的主表面上的多个微针4、以及形成在微针4上的涂层6。本说明书中，将在基板2上配置有多个微针4的结构称为微针阵列。
基板2是用于支持微针4的基台。基板2的形状没有特殊限定，例如可以是矩形或圆形，并且主表面可以是平坦或曲面的。基板2的面积例如可以为0.5cm2～10cm2、0.5cm2～5cm2、1cm2～5cm2、0.5cm2～3cm2或1cm2～3cm2。基板2的厚度例如可以为50μm～2000μm、300μm～1200μm、或500μm～1000μm。
微针4可以是针状的凸状构造物。微针4的形状例如可以是四棱锥形等多棱锥形或圆锥形。微针4为微小构造，微针4的与基板2的主表面垂直方向的长度(高度)HM例如可以为50μm～600μm，100μm～500μm或300μm～500μm。
微针4在基板的主表面上例如可以配置成正方格子状、长方格子状、斜方格状、45°交错排列状、或60°交错排列状。
微针4配置在基板2上的密度(针密度)由基本上具备微针4的区域的每单位面积的微针4的根数来表示。基本上具备微针4的区域是指将配置于微针装置10的多个微针4中的最外部的微针4连接而成的区域。从将更多的右美托咪定导入皮肤内的观点考虑，针密度例如可以为10根/cm2以上、50根/cm2以上、或100根/cm2以上。从降低皮肤刺激的观点考虑，针密度例如可以为2000根/cm2以下、850根/cm2以下、500根/cm2以下、200根/cm2以下、或160根/cm2以下。
基板2和微针4的材质例如可以是硅、二氧化硅、陶瓷、金属、多糖类、或者合成或天然的树脂材料。作为多糖类，可例示普鲁兰多糖、甲壳素和壳聚糖。树脂原材料例如可以是聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氨酯、聚氨基酸(例如聚-γ-氨基丁酸)等生物降解性聚合物，也可以是聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、环状烯烃共聚物等非降解性聚合物。
在本发明一实施方式的微针装置10的制造方法中的涂布工序中，在微针4上涂敷涂布液，从而在微针4上形成涂层6。涂布液包含：右美托咪定或其药学上可接受的盐；异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐；乙二胺四乙酸(EDTA)或其药学上可接受的盐；以及硫酸化多糖。在本说明书中，只要没有特别区分，“右美托咪定”是指“右美托咪定或其药学上可接受的盐”，“异丙肾上腺素”是指“异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐”，“乙二胺四乙酸”是指“乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐”。
在本发明中，右美托咪定是有效成分，异丙肾上腺素是使血浆中的右美托咪定浓度更快速上升的成分，EDTA是提高异丙肾上腺素的稳定性的成分，硫酸化多糖是帮助在微针4上负载右美托咪定和异丙肾上腺素的成分。
硫酸化多糖是硫酸与羟基或氨基键合而成的多糖。硫酸化多糖例如可以为选自硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻聚糖(ascophyllan)、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、ファーセルラン、硫酸鼠李聚糖(rhamnansulfate)、硫酸化葡糖醛酸-木-鼠李聚糖、硫酸化木-阿拉伯半乳聚糖、硫酸化葡糖醛酸-木-鼠李-半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、以及硫酸阿拉伯-鼠李聚糖、硫酸葡聚糖、硫酸戊聚糖、硫酸凝胶多糖、和硫酸纤维素、以及它们的盐中的1种以上的硫酸化多糖。硫酸化多糖优选为硫酸软骨素或其药学上可接受的盐，更优选为硫酸软骨素钠。
涂布液中含有1种以上使涂布液中的成分(即，右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA和硫酸化多糖)溶解的溶剂。作为溶剂，例如可举出水、多元醇、低级醇、及三醋精，优选水。
只要不损害异丙肾上腺素的稳定性，涂布液还可以含有除了右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂以外的其它成分(例如，pH调节剂、促进右美托咪定向血浆中迁移的成分、油脂或无机物)。但是，涂布液优选不含表面活性剂、单糖和二糖。表面活性剂、单糖和二糖有可能降低涂布液的表面张力和粘度，降低每根微针4的生理活性物质的负载量。另外，从维持异丙肾上腺素的稳定性的观点考虑，涂布液优选不含抗坏血酸或其盐、α-硫代甘油、L-半胱氨酸和焦亚硫酸或其盐。
涂布液中的右美托咪定的浓度例如可以为0.5质量％以上、20质量％以上、30质量％以上、或40质量％以上，可以为60质量％以下或50质量％以下。从充分得到右美托咪定所具有的治疗效果的观点考虑，涂布液中的右美托咪定的浓度优选为0.5质量％～60质量％或5质量％～50质量％，更优选为30质量％～50质量％，进一步优选为40质量％～50质量％。
涂布液中的异丙肾上腺素的浓度例如可以为0.01质量％以上、0.05质量％以上、0.1质量％以上、0.2质量％以上、0.3质量％以上、1.0质量％以上、或1.5质量％以上，可以为10质量％以下、5质量％以下、2.5质量％以下或1.5质量％以下。从使血浆中的右美托咪定浓度更快速地上升的观点考虑，涂布液中的异丙肾上腺素的浓度优选为0.01质量％～10质量％或0.1质量％～5质量％，更优选为0.2～2.5质量％，进一步优选为0.3质量％～1.5质量％。
涂布液中的EDTA的浓度例如可以为0.01质量％以上、0.02质量％以上、0.05质量％以上、0.1质量％以上、0.5质量％以上、1.0质量％以上、或1.5质量％以上，可以为10质量％以下、5质量％以下、2.5质量％以下或1.5质量％以下。从提高异丙肾上腺素的稳定性的观点考虑，涂布液中的EDTA的浓度优选为0.01质量％～10质量％、0.02质量％～5质量％、或0.05质量％～5质量％，更优选为0.1质量％～2.5质量％，进一步优选为0.1质量％～1.5质量％。
涂布液中的硫酸化多糖的浓度例如可以为0.5质量％以上、1质量％以上、2质量％以上、4质量％以上、6质量％以上、8质量％以上、10质量％以上、或12质量％以上，可以为16质量％以下、14质量％以下、12质量％以下、10质量％以下、8质量％以下、6质量％以下、或4质量％以下。从使每根微针4上负载更多的右美托咪定和异丙肾上腺素的观点考虑，涂敷液中的硫酸化多糖的浓度优选为0.5质量％～16质量％或1质量％～16质量％，更优选为2质量％～16质量％或2质量％～14质量％，进一步优选为4质量％～12质量％。
涂布液中的除了右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂以外的其他成分的合计浓度例如可以为80质量％以下、60质量％以下、30质量％以下、或20质量％以下。涂布液也可以不含右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂以外的成分。
涂布液中的EDTA相对于异丙肾上腺素的质量比例如可以为0.0067以上、0.013以上、0.033以上、0.067以上、0.33以上、0.67以上、或1以上，可以为5以下、3.3以下、或2以下。从提高异丙肾上腺素的稳定性的观点考虑，涂布液中的EDTA相对于异丙肾上腺素的质量比优选为0.013以上或0.033以上，更优选为0.067以上或1以上，进一步优选为0.033～5、0.033～1或0.067～1。
涂布液中的硫酸化多糖相对于右美托咪定的质量比例如可以为0.01以上、0.02以上、0.04以上、0.09以上、0.13以上、0.18以上、0.22以上、或0.27以上，可以为0.36以下、0.31以下、0.27以下、0.22以下、0.18以下、0.13以下、或0.09以下。从使每根微针4上负载更多的右美托咪定的观点考虑，涂布液中的硫酸化多糖相对于右美托咪定的质量比优选为0.01～0.36或0.02～0.36，更优选为0.04～0.36或0.04～0.31，进一步优选为0.09～0.27。
涂布液中的硫酸化多糖与异丙肾上腺素的质量比例如可以为0.3以上、0.7以上、1以上、3以上、4以上、5以上、7以上、或8以上，可以为40以下、27以下、16以下、11以下、9以下、8以下、7以下、5以下、4以下或3以下。从使每根微针4负载更多的异丙肾上腺素的观点考虑，涂布液中的硫酸化多糖相对于异丙肾上腺素的质量比优选为0.3～11或0.7～11，更优选为1～11或1～9，进一步优选为3～8。
从提高血浆中的右美托咪定浓度的上升速度的观点考虑，涂布液中的异丙肾上腺素相对于右美托咪定的质量比可以为0.003以上、0.008以上、0.01以上、0.03以上、或0.07以上。涂布液中的异丙肾上腺素相对于右美托咪定的质量比可以为0.18以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、或0.03以下，或者0.003～0.18或0.008～0.09。异丙肾上腺素相对于右美托咪定的质量比优选为0.008～0.03。
涂布液中所含的各成分的浓度例如可通过液相色谱法测定。
从将更多的涂布液涂布在微针4上的观点以及在微针4的顶端部分形成涂层6的观点考虑，涂布液在25℃下的粘度优选为500mPa·s～30000mPa·s，更优选为1000mPa·s～10000mPa·s。从同样的观点考虑，涂布液的表面张力优选为10mN/m～100mN/m，更优选为20mN/m～80mN/m。
涂布液可以通过混合上述成分来制备。即，在一实施方式中，本发明的方法在涂布工序之前可以包括如下工序：混合右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA和硫酸化多糖，制备涂布液。混合成分的顺序没有特别限定，例如，可以同时混合右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂。或者可以首先将右美托咪定、EDTA和硫酸化多糖与溶剂混合，接着在混合溶液中加入混合异丙肾上腺素。在将涂布液涂敷于微针4之前，例如可以使用刮铲进行混合或搅拌。刮铲没有特别限定，例如可以使用刮板、刮刀等丝网印刷用刮铲。
在微针4上涂敷涂布液的方法没有特别限定，例如可以通过喷墨式涂布或浸涂来涂敷涂布液。其中，优选浸渍涂布。在浸渍涂布中，将微针4浸渍到积存有涂布液的储液器中至一定深度，接着从储液器中提起微针4，由此在微针4上涂敷涂布液。根据使用含有EDTA的涂布液的本实施方式的方法，即使在从制备涂布液起到涂敷在微针上之前需要花费时间，也能抑制储液器中的涂布液中的异丙肾上腺素的分解。即，能够使微针装置的制造过程中的异丙肾上腺素稳定。
作为一例，涂布于微针4上的涂布液的量，在通过浸渍涂布进行涂布的情况下，可以通过浸渍微针4的深度来调整。在此，浸渍微针4的深度表示从浸渍的微针4的顶点到涂敷液表面的距离。浸渍的深度取决于微针4的长度HM，例如可以为HM以下或HM/2以下。但是，在涂层6包含的成分中，在微针4的基底部分形成的部分所包含的成分与在微针4的顶端部分形成的部分所包含的成分相比，难以导入皮肤内。因此，优选将更多的涂布液主要涂敷于微针4的顶端部分。在此，如后所述，微针4的顶端部分是指从微针4的顶点起相对于基板2的主表面(即，基底部分)在垂直方向上测量的长度例如为微针4的长度HM的50％以内的长度的部分。
在涂布工序之后的任意的干燥工序中，干燥涂层6。在此，干燥涂层6是指使涂层6中含有的溶剂的一部分或全部挥发。例如可以通过将微针装置10密封于吸湿性的铝层压包装材料中，或者通过风干、真空干燥、冷冻干燥等方法或它们的组合来干燥涂层6。优选的干燥方法为风干。
在此，含有硫酸化多糖的本发明的涂布液具有高粘度和表面张力，因此能够进一步减少在干燥涂层6之前或干燥期间涂层6因重力而向下流散。因此，即使在微针阵列以微针4朝上的方式配置来干燥涂层6的情况下，也能够将涂层6主要保持在微针4的顶端部分。
涂布工序和干燥工序可以反复进行。通过重复这些工序，能够进一步增加所形成的涂层6的量。
通过以上方法制造的本发明一实施方式的微针装置10在微针4上具备涂层6，该涂层6包含右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA和硫酸化多糖。
构成微针装置10的微针阵列、右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA和硫酸化多糖的详细情况如上所述。上述涂布液和涂层6除了溶剂以外具有相同的成分。但是，涂层6也可以含有上述溶剂。
右美托咪定的量相对于100质量份的涂层6，例如可以为10质量份以上、40质量份以上、45质量份以上、或60质量份以上，可以为90质量份以下或85质量份以下。从充分得到右美托咪定所具有的治疗效果的观点考虑，右美托咪定的量相对于100质量份的涂层6，优选为10质量份～90质量份或40质量份～85质量份，更优选为45质量份～85质量份，进一步优选为60质量份～85质量份。
异丙肾上腺素的量相对于100质量份的涂层6，例如可以为0.2质量份以上、0.6质量份以上、0.8质量份以上、1.5质量份以上、2.4质量份以上、或4.8质量份以上，可以为12质量份以下、9质量份以下、5.5质量份以下、5.0质量份以下、4.8质量份以下或2.7质量份以下。从使血浆中的右美托咪定更快速上升的观点考虑，异丙肾上腺素的量相对于100质量份的涂层6，优选为0.2质量份～12质量份或0.6质量份～9质量份，更优选为0.6质量份～5质量份，进一步优选为0.6～2.7质量份。
EDTA的量相对于100质量份的涂层6，例如可以为0.02质量份以上、0.04质量份以上、0.09质量份以上、0.2质量份以上、0.9质量份以上、1.8质量份以上、或2.7质量份以上，可以为10质量份以下、6质量份以下、4质量份以下或2.7质量份以下。从提高异丙肾上腺素的稳定性的观点考虑，EDTA的量相对于100质量份的涂层6，优选为0.01质量份～10质量份、0.02质量份～6质量份、或0.04质量份～6质量份，更优选为0.2质量份～4质量份，进一步优选为0.2质量份～2.7质量份。
硫酸化多糖的量相对于100质量份的涂层6，例如可以为1质量份以上、2质量份以上、4质量份以上、8质量份以上、11质量份以上、15质量份以上、18质量份以上、或20质量份以上，可以为25质量份以下、23质量份以下、20质量份以下、18质量份以下、15质量份以下、11质量份以下或8质量份以下。从使每根微针4上负载更多的右美托咪定和异丙肾上腺素的观点考虑，硫酸化多糖的量相对于100质量份的涂层6，例如可以为1质量份～25质量份、2质量份～25质量份、4质量份～25质量份、4质量份～23质量份、或8质量份～20质量份。
除了右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂以外的其他成分的合计量相对于100质量份的涂层6，例如可以为95质量份以下、75质量份以下、50质量份以下、或30质量份以下。涂层6也可以不含除了右美托咪定、异丙肾上腺素、EDTA、硫酸化多糖和溶剂以外的成分。
EDTA相对于异丙肾上腺素的质量比、硫酸化多糖相对于右美托咪定的质量比、硫酸化多糖相对于异丙肾上腺素的质量比、以及异丙肾上腺素相对于右美托咪定的质量比如上所述。即，这些质量比可以与涂布液中的质量比相同。
每根微针4的涂层6的负载量例如可以为10ng～10000ng、490ng～700ng、516ng～642ng、456ng～836ng、或819ng～836ng。从发挥充分药效的观点考虑，每根微针4的右美托咪定的负载量可以为390ng以上、451ng以上、或670ng以上。每根微针4的右美托咪定的负载量的上限没有特别限定，例如可以为2μg以下、1μg以下、755ng以下、545ng以下或500ng以下。每根微针4的异丙肾上腺素的负载量例如可以为0.1ng～100ng、0.6ng～25ng、或0.4ng～25ng。
涂层6中包含的各成分的量例如可以通过液相色谱法测定。
在存在多根微针4的情况下，涂层6可以形成于全部的微针4上，也可以仅形成于一部分微针4上。涂层6可以仅形成于微针4的一部分上，也可以形成为覆盖微针4的整体。涂层6优选形成于微针4的顶端部分。在此，微针4的顶端部分表示从微针4的顶点起相对于基板2的主表面(即，基底部分)在垂直方向上测量的长度为微针4的长度HM的50％以内、40％以内、30％以内、或20％以内的长度的部分。涂层6的平均厚度可以小于100μm、小于50μm、或1μm～30μm。
实施例
<试验例1-1>微针装置中的异丙肾上腺素的稳定性
如下所述，使用不同的稳定剂制造微针装置，评价1个月后的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。
制备表1所示组成的涂布液，将涂布液填充于储液器中，用刮勺混合60分钟。在1cm2的区域以156根/cm2的密度具备微针，各微针的形状为高度500μm的四棱锥，准备聚乳酸的微针阵列，将微针的顶端浸渍于贮液器中的涂布液中。
从涂布液中提起微针后，将微针装置密封在吸湿性铝层压包装材料中，在50℃、75％RH的条件下保存。保存1个月后，提取微针上的涂层，通过高效液相色谱(HPLC)对提取物中的异丙肾上腺素盐酸盐和异丙肾上腺素类似物进行定量。
HPLC的条件如下:
色谱柱：ODS 80Ts QA5μm(4.6mmI.D.×150mm)
流速：0.5mL/min
测定波长：280nm
计算由下式1表示的涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐的量(％)、以及由下式2表示的异丙肾上腺素类似物的生成率(％)，基于这些结果，评价涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。结果示于表1。予以说明，式2中的“峰面积”是指保存1个月后的HPLC的结果中的峰面积。异丙肾上腺素类似物相对于异丙肾上腺素盐酸盐的相对保留时间(RRT)为1.05附近。
(式1)：
涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐的量(％)＝保存1个月后的涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐的量/保存1个月前的涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐的量×100
(式2):
异丙肾上腺素类似物的生成率(％)＝异丙肾上腺素类似物的峰面积/异丙肾上腺素盐酸盐的峰面积×100
[表1]
比较例1 实施例1 比较例2 比较例3 比较例4 比较例5
右美托咪定盐酸盐 45 45 45 45 45 45
IP盐酸盐 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
硫酸软骨素钠 8 8 8 8 8 8
注射用水 45.5 45 45 45 45 45
EDTA·2Na - 0.5 - - - -
L-半胱胺酸 - - 0.5 - - -
抗坏血酸 - - - 0.5 - -
焦亚硫酸钠 - - - - 0.5 -
α-硫代甘油 - - - - - 0.5
合计(质量％) 100 100 100 100 100 100
涂层中的IP盐酸盐的量(％) 92.8 95.4 94.7 94.2 95.2 91.5
IP类似物的生成率(％) 3.5 2.1 2.2 1.3 4.1 10.5
IP盐酸盐的稳定性(制造后) B A A A B B
在本说明书的表中，“IP”表示异丙肾上腺素，“硫酸软骨素Na”表示硫酸软骨素钠，“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二钠。表1中，将异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性高的微针装置评价为A，将异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性不充分的微针装置评价为B。如表1所示，在涂层中含有乙二胺四乙酸二钠、L-半胱氨酸或抗坏血酸的微针装置中，制造后的异丙肾上腺素盐的稳定性高。
<试验例1-2>制备过程中异丙肾上腺素的稳定性
如下所述，使用不同的稳定剂制造微针装置，评价制造过程(1～约24小时)中的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。本试验在温度19～23℃和湿度79～83％RH的条件下进行。另外，本试验中使用的微针阵列与试验例1-1中使用的微针阵列相同。
制备表2所示组成的涂布液，将涂布液填充在储液器中，用刮勺混合60分钟。60分钟后，将微针阵列的微针的顶端浸渍于贮液器中的涂布液中然后提起，从而在微针上涂敷涂布液。对得到的微针装置的涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐和异丙肾上腺素类似物进行定量。
进而，在75分钟后(即，从涂布液的制备开始135分钟后)，将新的微针阵列的微针的顶端浸渍于贮液器中的涂布液中然后提起，对得到的微针装置的涂层中的异丙肾上腺素盐酸盐和异丙肾上腺素类似物进行定量。以同样的方式，每75分钟制造和评价微针。
对制作的各微针装置，计算由下式3表示的异丙肾上腺素类似物的生成率(％)。将表示从制备涂布液起到涂敷在微针上之前的时间(即，制造时间)的异丙肾上腺素类似物的生成率的曲线图示于图2。另外，基于从制备涂布液起约24小时后涂敷涂布液(即，制造时间约为24小时)的微针装置中的异丙肾上腺素类似物的生成率(％)和涂层的外观，评价制造过程中的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。结果示于表2。予以说明，式3中的“峰面积”是指各微针装置的HPLC的结果中的峰面积。异丙肾上腺素类似物相对于异丙肾上腺素盐酸盐的相对保留时间(RRT)为1.05附近。
(式3):
异丙肾上腺素类似物的生成率(％)＝异丙肾上腺素类似物的峰面积/异丙肾上腺素盐酸盐的峰面积×100
[表2]
实施例2 比较例6 比较例7
右美托咪定盐酸盐 45 45 45
IP盐酸盐 1.5 1.5 1.5
硫酸软骨素钠 8 8 8
注射用水 44.5 40.5 44.5
EDTA·2Na 1 - -
L-半胱胺酸 - 5 -
抗坏血酸 - - 1
合计(质量％) 100 100 100
IP类似物的生成率(％) 0.13 1.2 0.9
涂层的外观 透明 透明 褐色
IP盐酸盐的稳定性(制造中) A B B
表2中，将微针装置的制造过程中的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性高的情况评价为A，将微针装置的制造过程中的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性不充分的情况评价为B。如表2所示，在涂布液中加入乙二胺四乙酸二钠的实施例2中，即使在从制备涂布液起到涂敷在微针上之前为止花费约24小时的情况下，也能抑制异丙肾上腺素盐酸盐的分解。另一方面，在涂布液中加入了L-半胱氨酸的比较例6中，异丙肾上腺素类似物的生成率高，启示了异丙肾上腺素盐酸盐的分解。在涂布液中加入了抗坏血酸的比较例7中，不仅异丙肾上腺素类似物的生成率高，而且涂层变成为褐色，启示了异丙肾上腺素盐酸盐分解成了多种类似物。
<试验例1-3>微针装置中的异丙肾上腺素的稳定性
如下所述，使用不同浓度的乙二胺四乙酸二钠和异丙肾上腺素盐酸盐制造微针装置，评价1～2个月后的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性。
将涂布液的组成变更为表3和表4所示的组成，除此以外，与试验例1-1同样操作，制造微针装置，计算保存1个月后的异丙肾上腺素类似物的生成率(％)。另外，将微针装置的保存期间延长为2个月，进行同样的试验。将结果一并示于表3和表4。
[表3]
Figure BDA0003704211580000141
[表4]
Figure BDA0003704211580000151
<试验例1-结果>
由试验例1-1～1-3的结果可知，当使用含有乙二胺四乙酸二钠的涂布液制造微针装置时，制造过程及制造后的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性变高。另一方面，当使用含有EDTA以外的稳定剂的涂布液制造微针装置时，显示出制造过程或制造后的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性不充分。另外，由试验例1-3的结果所示，当乙二胺四乙酸二钠相对于异丙肾上腺素盐酸盐的比为一定以上时，制造后的异丙肾上腺素盐酸盐的稳定性进一步提高。
<试验例2>右美托咪定和异丙肾上腺素的负载量
制备表5所示组成的涂布液，将涂布液填充到储液器中，用刮勺混合60分钟。准备与试验例1中使用的微针阵列相同的微针阵列，将微针顶端浸渍到贮液器的涂布液中至约140μm的深度。从涂布液中提起微针后，干燥微针上的涂层。
通过HPLC对微针上形成的涂层中的右美托咪定盐酸盐和异丙肾上腺素盐酸盐的量进行定量，由此计算每1根微针的右美托咪定盐酸盐和异丙肾上腺素盐酸盐的量。结果示于表5。
[表5]
Figure BDA0003704211580000161
如表5所示，通过在涂布液中添加特定量的硫酸软骨素钠，可使每1根微针负载更多的右美托咪定盐酸盐。
附图标记说明
2…基板、4…微针、6…涂层、10…微针装置。

Claims (8)

1.制造微针装置的方法，其中，所述微针装置具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层，
所述方法包括在微针上涂敷涂布液以在微针上形成涂层的工序，
涂布液含有：
右美托咪定或其药学上可接受的盐、
异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐、
乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、和
硫酸化多糖。
2.权利要求1所述的方法，其中，硫酸化多糖是硫酸软骨素或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，涂布液中的乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐相对于异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐的质量比为0.013以上。
4.权利要求1～3任一项所述的方法，其中，涂布液中的硫酸化多糖的浓度为0.5质量％以上。
5.微针装置，其具备基板、配置在基板上的微针、以及形成在微针上的涂层，
涂层含有：
右美托咪定或其药学上可接受的盐、
异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐、
乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、和
硫酸化多糖。
6.权利要求5所述的微针装置，其特征在于，硫酸化多糖是硫酸软骨素或其药学上可接受的盐。
7.权利要求5或6所述的微针装置，其特征在于，乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐相对于异丙肾上腺素或其药学上可接受的盐的质量比为0.013以上。
8.权利要求5～7任一项所述的微针装置，其中，相对于涂层100质量份，硫酸化多糖的量为0.5质量份以上。
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冯年平等: "《中药经皮给药与功效性化妆品》", 31 May 2019, pages: 123 - 125 *

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