TW202135885A - 微型針裝置及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種微型針裝置之製造方法，其係製造具備包含右美托咪定及異丙腎上腺素之塗層之微型針裝置之方法，該方法中在微型針裝置之製造過程中及製造後異丙腎上腺素之穩定性較高。本發明之一形態之微型針裝置之製造方法包括：將塗佈液塗佈於微型針而於微型針上形成塗層之步驟。微型針裝置具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層。塗佈液包含右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽、及硫酸化多糖。

Description

微型針裝置及其製造方法
本發明係關於一種微型針裝置及其製造方法。
右美托咪定係一種作用於α2 腎上腺素受體並顯示出鎮靜作用之生理活性物質。先前，已知有包含右美托咪定作為有效成分之微型針裝置(例如，專利文獻1)。微型針裝置藉由將微型針刺入至皮膚之角質層以形成供藥劑通過之微細孔，而能夠實現經皮地投予藥劑。微型針裝置一般具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層，且塗層具備藥劑。
專利文獻1之微型針裝置之特徵在於：藉由使塗層包含右美托咪定以及異丙腎上腺素，而使投予後之血漿中之右美托咪定濃度更快地上升。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2018/123982號
[發明所欲解決之問題]
專利文獻1之微型針裝置存在如下問題，即根據情形不同而有時於製造過程中或製造後之保管時異丙腎上腺素會發生分解。因此，本發明之目的在於提供一種微型針裝置之製造方法，其係製造具備包含右美托咪定及異丙腎上腺素之塗層之微型針裝置之方法，該方法中在微型針裝置之製造過程中及製造後異丙腎上腺素之穩定性較高。又，本發明之目的亦在於提供一種藉由該方法所製造之微型針裝置。 [解決問題之技術手段]
本發明之一形態之微型針裝置之製造方法包括將塗佈液塗佈於微型針而於微型針上形成塗層之步驟。微型針裝置具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層。該塗佈液包含：右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽、及硫酸化多糖。硫酸化多糖可為硫酸軟骨素或其藥學上可容許之鹽。塗佈液中乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽相對於異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽的質量比可為0.013以上。塗佈液中硫酸化多糖之濃度可為0.5質量%以上。
本發明之一形態之微型針裝置具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層。該塗層包含：右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽、及硫酸化多糖。硫酸化多糖可為硫酸軟骨素或其藥學上可容許之鹽。乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽相對於異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽的質量比可為0.013以上。硫酸化多糖相對於塗層100質量份之量可為0.5質量份以上。 [發明之效果]
根據本發明之方法，藉由使用包含乙二胺四乙酸之塗佈液，而於微型針裝置之製造過程中及製造後異丙腎上腺素之穩定性會變高。
又，根據本發明之方法，藉由使用包含硫酸化多糖之塗佈液，可製造每一根微型針擔載更多之右美托咪定及異丙腎上腺素之微型針裝置。藉此，每一根微型針能夠投予更多之右美托咪定。
本發明之一形態之微型針裝置之製造方法包括將塗佈液塗佈於微型針而於微型針上形成塗層之步驟(塗佈步驟)。塗佈步驟後，亦可實施使塗層乾燥之步驟(乾燥步驟)。此處，微型針裝置係具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層的裝置。塗層之組成將於後文進行說明。
將本發明中之微型針裝置之一實施方式示於圖1。微型針裝置10具備：基板2、配置於基板2之主表面上之複數根微型針4、及微型針4上所形成之塗層6。於本說明書中，將於基板2上配置有複數根微型針4之構成稱為微型針陣列。
基板2係用於支持微型針4之基台。基板2之形狀並無特別限定，例如可為矩形或圓形，且主表面可為平面或曲面。基板2之面積例如可為0.5 cm2 ～10 cm2 、0.5 cm2 ～5 cm2 、1 cm2 ～5 cm2 、0.5 cm2 ～3 cm2 、或1 cm2 ～3 cm2 。基板2之厚度例如可為50 μm～2000 μm、300 μm～1200 μm、或500 μm～1000 μm。
微型針4可為針狀之凸狀構造物。微型針4之形狀例如可為四角錐形等多角錐形或圓錐形。微型針4係微小構造，微型針4之與基板2之主表面垂直之方向的長度(高度)HM 例如可為50 μm～600 μm、100 μm～500 μm或300 μm～500 μm。
微型針4於基板之主表面上例如配置成正方格子狀、長方格子狀、斜方格子狀、45°交錯排列狀、或60°交錯排列狀。
於基板2上配置微型針4之密度(針密度)係由實質上具備微型針4之區域中每單位面積之微型針4的數量表示。實質上具備微型針4之區域係指將配置於微型針裝置10之複數根微型針4中最外部之微型針4連接所獲得之區域。基於將更多之右美托咪定導入皮膚內之觀點，針密度例如可為10根/cm2 以上、50根/cm2 以上、或100根/cm2 以上。基於減少皮膚刺激之觀點，針密度例如可為2000根/cm2 以下、850根/cm2 以下、500根/cm2 以下、200根/cm2 以下、或160根/cm2 以下。
基板2及微型針4之材質例如可為矽、二氧化矽、陶瓷、金屬、多糖類、或者合成或天然之樹脂素材。作為多糖類，例示有普魯蘭、甲殼素、及聚葡萄胺糖。樹脂素材例如可為聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、聚己內酯、聚胺基甲酸酯、聚胺基酸(例如，聚-γ-胺基丁酸)等生物降解性聚合物，亦可為聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、環烯共聚物等非降解性聚合物。
於本發明之一形態之微型針裝置10之製造方法中的塗佈步驟中，將塗佈液塗佈於微型針4而於微型針4上形成塗層6。塗佈液包含：右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、乙二胺四乙酸(EDTA)或其藥學上可容許之鹽、及硫酸化多糖。於本說明書中，除非特別區分，則「右美托咪定」係指「右美托咪定或其藥學上可容許之鹽」，「異丙腎上腺素」係指「異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽」，「乙二胺四乙酸」係指「乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽」。
於本發明中，右美托咪定係有效成分，異丙腎上腺素係使血漿中之右美托咪定濃度更快地上升之成分，EDTA係提高異丙腎上腺素之穩定性之成分，硫酸化多糖係有助於在微型針4上擔載右美托咪定及異丙腎上腺素之成分。
硫酸化多糖係在羥基或胺基上鍵結有硫酸之多糖。硫酸化多糖例如可為選自由硫酸軟骨素、角叉菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻糖膠、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜膠、洋菜硫糖、鹿角菜膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸化葡萄糖醛酸木鼠李聚糖、硫酸化木-阿拉伯半乳聚糖、硫酸化葡萄糖醛酸-木-鼠李半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、及硫酸化阿拉伯-鼠李聚糖、硫酸葡聚糖、硫酸聚戊醣、硫酸卡德蘭多糖、及硫酸纖維素，以及其等之鹽所組成之群中之一種以上之硫酸化多糖。硫酸化多糖較佳為硫酸軟骨素或其藥學上可容許之鹽，更佳為軟骨素硫酸鈉。
塗佈液包含一種以上使塗佈液中之成分(即，右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、及硫酸化多糖)溶解之溶劑。作為溶劑，例如可列舉：水、多元醇、低級醇、及甘油三乙酸酯，較佳為水。
只要不破壞異丙腎上腺素之穩定性，塗佈液除含有右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑以外，還可進而包含其他成分(例如，pH調整劑、促進右美托咪定向血漿中移動之成分、油脂、或無機物)。但是，塗佈液較佳為不含界面活性劑、單糖、及二糖。界面活性劑、單糖、及二糖有可能降低塗佈液之表面張力及黏度，而降低每一根微型針4之生理活性物質之擔載量。又，基於維持異丙腎上腺素之穩定性之觀點，塗佈液較佳為不含抗壞血酸或其鹽、α-硫甘油、L-半胱胺酸、及焦亞硫酸或其鹽。
塗佈液中之右美托咪定之濃度例如可為0.5質量%以上、20質量%以上、30質量%以上、或40質量%以上，並且可為60質量%以下或50質量%以下。基於充分獲得右美托咪定所具有之治療效果之觀點，塗佈液中右美托咪定之濃度較佳為0.5質量%～60質量%或5質量%～50質量%，更佳為30質量%～50質量%，進而較佳為40質量%～50質量%。
塗佈液中異丙腎上腺素之濃度例如可為0.01質量%以上、0.05質量%以上、0.1質量%以上、0.2質量%以上、0.3質量%以上、1.0質量%以上、或1.5質量%以上，並且可為10質量%以下、5質量%以下、2.5質量%以下、或1.5質量%以下。基於使血漿中之右美托咪定濃度更快地上升之觀點，塗佈液中異丙腎上腺素之濃度較佳為0.01質量%～10質量%或0.1質量%～5質量%，更佳為0.2～2.5質量%，進而較佳為0.3質量%～1.5質量%。
塗佈液中EDTA之濃度例如可為0.01質量%以上、0.02質量%以上、0.05質量%以上、0.1質量%以上、0.5質量%以上、1.0質量%以上、或1.5質量%以上，並且可為10質量%以下、5質量%以下、2.5質量%以下、或1.5質量%以下。基於提高異丙腎上腺素之穩定性之觀點，塗佈液中EDTA之濃度較佳為0.01質量%～10質量%、0.02質量%～5質量%、或0.05質量%～5質量%，更佳為0.1質量%～2.5質量%，進而較佳為0.1質量%～1.5質量%。
塗佈液中硫酸化多糖之濃度例如可為0.5質量%以上、1質量%以上、2質量%以上、4質量%以上、6質量%以上、8質量%以上、10質量%以上、或12質量%以上，並且可為16質量%以下、14質量%以下、12質量%以下、10質量%以下、8質量%以下、6質量%以下、或4質量%以下。基於使每一根微型針4擔載更多之右美托咪定及異丙腎上腺素之觀點，塗佈液中硫酸化多糖之濃度較佳為0.5質量%～16質量%或1質量%～16質量%，更佳為2質量%～16質量%或2質量%～14質量%，進而較佳為4質量%～12質量%。
塗佈液中除右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑以外之其他成分的合計濃度例如可為80質量%以下、60質量%以下、30質量%以下、或20質量%以下。塗佈液亦可不含除右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑以外之成分。
塗佈液中EDTA相對於異丙腎上腺素之質量比例如可為0.0067以上、0.013以上、0.033以上、0.067以上、0.33以上、0.67以上、或1以上，並且可為5以下、3.3以下、或2以下。基於提高異丙腎上腺素之穩定性之觀點，塗佈液中EDTA相對於異丙腎上腺素之質量比較佳為0.013以上或0.033以上，更佳為0.067以上或1以上，進而較佳為0.033～5、0.033～1、或0.067～1。
塗佈液中硫酸化多糖相對於右美托咪定之質量比例如可為0.01以上、0.02以上、0.04以上、0.09以上、0.13以上、0.18以上、0.22以上、或0.27以上，並且可為0.36以下、0.31以下、0.27以下、0.22以下、0.18以下、0.13以下、或0.09以下。基於使每一根微型針4擔載更多之右美托咪定之觀點，塗佈液中硫酸化多糖相對於右美托咪定之質量比較佳為0.01～0.36或0.02～0.36，更佳為0.04～0.36或0.04～0.31，進而較佳為0.09～0.27。
塗佈液中硫酸化多糖相對於異丙腎上腺素之質量比例如可為0.3以上、0.7以上、1以上、3以上、4以上、5以上、7以上、或8以上，並且可為40以下、27以下、16以下、11以下、9以下、8以下、7以下、5以下、4以下、或3以下。基於使每一根微型針4擔載更多之異丙腎上腺素之觀點，塗佈液中硫酸化多糖相對於異丙腎上腺素之質量比較佳為0.3～11或0.7～11，更佳為1～11或1～9，進而較佳為3～8。
基於提高血漿中之右美托咪定濃度之上升速度之觀點，塗佈液中異丙腎上腺素相對於右美托咪定之質量比可為0.003以上、0.008以上、0.01以上、0.03以上、或0.07以上。塗佈液中異丙腎上腺素相對於右美托咪定之質量比可為0.18以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、或0.03以下，或可為0.003～0.18或0.008～0.09。異丙腎上腺素相對於右美托咪定之質量比較佳為0.008～0.03。
塗佈液中所含之各成分之濃度例如可藉由液相層析法進行測定。
基於將更多之塗佈液塗佈於微型針4且於微型針4之頭端部分形成塗層6之觀點，塗佈液之黏度於25℃下較佳為500 mPa·s～30000 mPa·s，更佳為1000 mPa·s～10000 mPa·s。就同樣之觀點而言，塗佈液之表面張力較佳為10 mN/m～100 mN/m，更佳為20 mN/m～80 mN/m。
塗佈液可藉由混合上述成分來製備。即，於一實施方式中，本發明之方法於塗佈步驟之前可包括以下步驟：將右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、及硫酸化多糖加以混合來製備塗佈液。混合成分之順序並無特別限定，例如可將右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑同時混合。或者，亦可首先將右美托咪定、EDTA及硫酸化多糖與溶劑加以混合，然後向混合溶液加入異丙腎上腺素並進行混合。對於塗佈液，在將之塗佈至微型針4之前之期間，例如可使用刮刀進行混合或攪拌。刮刀並無特別限定，例如可使用刮漿板、刮漿刀等可用於網版印刷之刮刀。
將塗佈液塗佈於微型針4之方法並無特別限定，例如可藉由噴墨式塗佈或浸漬塗佈來將塗佈液進行塗佈。其中，較佳為浸漬塗佈。於浸漬塗佈中，將微型針4於儲存有塗佈液之貯液器中浸漬至一定深度，然後將微型針4從貯液器中拉出，藉此將塗佈液塗佈於微型針4。根據使用包含EDTA之塗佈液之本實施方式之方法，即便自製備塗佈液起直至塗佈至微型針為止耗費了一定時間，亦可抑制貯液器中之塗佈液中之異丙腎上腺素分解。即，可使微型針裝置之製造過程中之異丙腎上腺素穩定。
關於供塗佈於微型針4之塗佈液之量，於作為一例，藉由浸漬塗佈來進行塗佈時，可根據浸漬微型針4之深度來進行調整。此處，浸漬微型針4之深度係表示自已浸漬之微型針4之頂點至塗佈液之表面為止的距離。浸漬之深度亦取決於微型針4之長度HM ，例如可為HM 以下或HM /2以下。其中，塗層6中所含之成分中，與微型針4之頭端部分所形成之部分所含之成分相比，微型針4之基底部分所形成之部分所含之成分不易被導入至皮膚內。因此，較佳為將更多之塗佈液塗佈在主要是微型針4之頭端部分。此處，所謂微型針4之頭端部分，如下文所述，係表示如下部分：自微型針4之頂點起在與基板2之主表面(即，基底部分)垂直之方向上所測得之長度例如為微型針4之長度HM 之50%以內的長度。
於塗佈步驟後之任意乾燥步驟中，使塗層6乾燥。此處，使塗層6乾燥係指使塗層6所含之一部分或全部之溶劑揮發。塗層6例如可藉由用吸濕性之鋁層壓板包裝材料來密封微型針裝置10，或藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥等方法或其等之組合來進行乾燥。適宜之乾燥方法係風乾。
此處，由於包含硫酸化多糖之本發明之塗佈液具有較高之黏度及表面張力，故可進一步減少在使塗層6乾燥之前或乾燥期間塗層6由於重力而向下方流動擴散。因此，即便於以微型針4朝上之方式放置微型針陣列而對塗層6進行乾燥時，亦可將塗層6維持在主要是微型針4之頭端部分。
塗佈步驟及乾燥步驟可反覆地進行。藉由反覆進行該等步驟，可進一步增加所形成之塗層6之量。
藉由以上方法製造之本發明之一形態之微型針裝置10於微型針4上具備包含右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、及硫酸化多糖之塗層6。
構成微型針裝置10之微型針陣列、右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、及硫酸化多糖之詳細內容係如上所述。上述塗佈液與塗層6除溶劑以外，具有相同成分。但是，塗層6亦可包含上述溶劑。
右美托咪定之量相對於100質量份之塗層6，例如可為10質量份以上、40質量份以上、45質量份以上、或60質量份以上，並且可為90質量份以下或85質量份以下。基於充分獲得右美托咪定所具有之治療效果之觀點，右美托咪定之量相對於100質量份之塗層6，較佳為10質量份～90質量份或40質量份～85質量份，更佳為45質量份～85質量份，進而較佳為60質量份～85質量份。
異丙腎上腺素之量相對於100質量份之塗層6，例如可為0.2質量份以上、0.6質量份以上、0.8質量份以上、1.5質量份以上、2.4質量份以上、或4.8質量份以上，並且可為12質量份以下、9質量份以下、5.5質量份以下、5.0質量份以下、4.8質量份以下、或2.7質量份以下。基於使血漿中之右美托咪定濃度更快地上升之觀點，異丙腎上腺素之量相對於100質量份之塗層6，較佳為0.2質量份～12質量份或0.6質量份～9質量份，更佳為0.6質量份～5質量份，進而較佳為0.6～2.7質量份。
EDTA之量相對於100質量份之塗層6，例如可為0.02質量份以上、0.04質量份以上、0.09質量份以上、0.2質量份以上、0.9質量份以上、1.8質量份以上、或2.7質量份以上，並且可為10質量份以下、6質量份以下、4質量份以下、或2.7質量份以下。基於提高異丙腎上腺素之穩定性之觀點，EDTA之量相對於100質量份之塗層6，較佳為0.01質量份～10質量份、0.02質量份～6質量份、或0.04質量份～6質量份，更佳為0.2質量份～4質量份，進而較佳為0.2質量份～2.7質量份。
硫酸化多糖之量相對於100質量份之塗層6，例如可為1質量份以上、2質量份以上、4質量份以上、8質量份以上、11質量份以上、15質量份以上、18質量份以上、或20質量份以上，並且可為25質量份以下、23質量份以下、20質量份以下、18質量份以下、15質量份以下、11質量份以下、或8質量份以下。基於使每一根微型針4擔載更多之右美托咪定及異丙腎上腺素之觀點，硫酸化多糖之量相對於100質量份之塗層6，例如可為1質量份～25質量份、2質量份～25質量份、4質量份～25質量份、4質量份～23質量份、或8質量份～20質量份。
關於除右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑以外之其他成分之合計量，相對於100質量份之塗層6，例如可為95質量份以下、75質量份以下、50質量份以下、或30質量份以下。塗層6亦可不含除右美托咪定、異丙腎上腺素、EDTA、硫酸化多糖、及溶劑以外之成分。
EDTA相對於異丙腎上腺素之質量比、硫酸化多糖相對於右美托咪定之質量比、硫酸化多糖相對於異丙腎上腺素之質量比、及異丙腎上腺素相對於右美托咪定之質量比如上所述。即，該等質量比可與塗佈液中之質量比相同。
每根微型針4之塗層6之擔載量例如可為10 ng～10000 ng、490 ng～700 ng、516 ng～642 ng、456 ng～836 ng、或819 ng～836 ng。基於發揮充分之藥效之觀點，每根微型針4之右美托咪定之擔載量可為390 ng以上、451 ng以上、或670 ng以上。每根微型針4之右美托咪定之擔載量並無特別上限，例如可為2 μg以下、1 μg以下、755 ng以下、545 ng以下、或500 ng以下。每根微型針4之異丙腎上腺素之擔載量例如可為0. 1ng～100 ng、0.6 ng～25 ng、或0.4 ng～25 ng。
塗層6所含之各成分之量例如可藉由液相層析法進行測定。
於存在複數根微型針4時，塗層6可形成於所有之微型針4，亦可僅形成於一部分之微型針4。塗層6可僅形成於微型針4之一部分，亦可以覆蓋微型針4整體之方式形成。塗層6較佳為形成於微型針4之頭端部分。此處，微型針4之頭端部分係表示如下部分：自微型針4之頂點起在與基板2之主表面(即，基底部分)垂直之方向上所測得之長度為微型針4之長度HM 之50%以內、40%以內、30%以內、或20%以內的長度。塗層6之平均厚度可未達100 μm、未達50 μm、或1 μm～30 μm。 [實施例]
＜試驗例1-1＞微型針裝置中之異丙腎上腺素之穩定性 如下所述，使用不同之穩定劑來製造微型針裝置，對1個月後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性進行評價。
製備表1中所示之組成之塗佈液，將塗佈液填充至貯液器中，藉由刮漿板混合60分鐘。準備聚乳酸之微型針陣列，並將微型針之頭端浸漬於貯液器中之塗佈液中，上述聚乳酸之微型針陣列以於1 cm2 之區域內密度為156根/cm2 之方式具備微型針，且各微型針之形狀係高度為500 μm之四角錐。
將微型針從塗佈液中提拉上來後，用吸濕性之鋁層壓板包裝材料密封微型針裝置，於50℃、75%RH(Relative Humidity，相對濕度)之條件下進行保管。保管1個月後，提取微型針上之塗層，藉由高效液相層析法(HPLC)對提取物中之鹽酸異丙腎上腺素及異丙腎上腺素類似物進行定量。 HPLC之條件如下： 管柱：ODS 80Ts QA 5 μm (4.6 mm I.D.×150 mm) 流速：0.5 mL/min 測定波長：280 nm
算出由下述式1所表示之塗層中之鹽酸異丙腎上腺素之量(%)、及由下述式2所表示之異丙腎上腺素類似物之生成率(%)，基於該等結果來評價塗層中之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性。將結果示於表1。再者，式2中之「峰面積」係指保管1個月後之HPLC之結果中的峰面積。異丙腎上腺素類似物相對於鹽酸異丙腎上腺素之相對保持時間(RRT)在1.05附近。 (式1)： 塗層中之鹽酸異丙腎上腺素之量(%)＝保管1個月後之塗層中之鹽酸異丙腎上腺素之量/保管1個月前之塗層中之鹽酸異丙腎上腺素之量×100 (式2)： 異丙腎上腺素類似物之生成率(%)＝異丙腎上腺素類似物之峰面積/鹽酸異丙腎上腺素之峰面積×100
[表1]
   比較例1 實施例1 比較例2 比較例3 比較例4 比較例5
鹽酸右美托咪定 45 45 45 45 45 45
鹽酸IP 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
軟骨素硫酸鈉 8 8 8 8 8 8
注射專用水 45.5 45 45 45 45 45
EDTA·2Na - 0.5 - - - -
L-半胱胺酸 - - 0.5 - - -
抗壞血酸 - - - 0.5 - -
焦亞硫酸鈉 - - - - 0.5 -
α-硫甘油 - - - - - 0.5
合計(質量%) 100 100 100 100 100 100
塗層中之鹽酸IP之量(%) 92.8 95.4 94.7 94.2 95.2 91.5
IP類似物之生成率(%) 3.5 2.1 2.2 1.3 4.1 10.5
鹽酸IP之穩定性 (製造後) B A A A B B
於本說明書中之表中，「IP」係表示異丙腎上腺素，「軟骨素硫酸鈉」係表示軟骨素硫酸鈉，「EDTA·2Na」係表示乙二胺四乙酸二鈉。表1中，鹽酸異丙腎上腺素之穩定性較高之微型針裝置評價為A，鹽酸異丙腎上腺素之穩定性不足之微型針裝置評價為B。如表1所示，於塗層中包含乙二胺四乙酸二鈉、L-半胱胺酸、或抗壞血酸之微型針裝置中，製造後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性較高。
＜試驗例1-2＞製造過程中之異丙腎上腺素之穩定性 如下所述，使用不同之穩定劑來製造微型針裝置，對製造過程(1～約24小時)中之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性進行評價。本試驗係於溫度19～23℃及濕度79～83%RH之條件下進行。又，本試驗中所使用之微型針陣列係與試驗例1-1中所使用之微型針陣列相同。
製備表2所示之組成之塗佈液，將塗佈液填充至貯液器，藉由刮漿板混合60分鐘。60分鐘後，將微型針陣列之微型針之頭端浸漬於貯液器中之塗佈液中，提拉上來而在微型針上塗佈有塗佈液。對所獲得之微型針裝置之塗層中之鹽酸異丙腎上腺素及異丙腎上腺素類似物進行定量。
進而，於75分鐘後(即，自製備塗佈液經過135分鐘後)，將新的微型針陣列之微型針之頭端浸漬於貯液器中之塗佈液中，提拉上來，對所獲得之微型針裝置之塗層中之鹽酸異丙腎上腺素及異丙腎上腺素類似物進行定量。同樣地，每隔75分鐘製造一次微型針並對其進行評價。
針對所製作之各微型針裝置，算出由下述式3所表示之異丙腎上腺素類似物之生成率(%)。將表示異丙腎上腺素類似物之生成率相對於自製備塗佈液起直至塗佈至微型針為止之時間(即，製造時間)的曲線圖示於圖2。又，基於自製備塗佈液起約24小時後塗佈有塗佈液(即，製造時間為約24小時)之微型針裝置中的異丙腎上腺素類似物之生成率(%)與塗層之外觀，對製造過程中之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性進行評價。將結果示於表2。再者，式3中之「峰面積」係指各微型針裝置之HPLC之結果中的峰面積。異丙腎上腺素類似物相對於鹽酸異丙腎上腺素之相對保持時間(RRT)在1.05附近。 (式3)： 異丙腎上腺素類似物之生成率(%)＝異丙腎上腺素類似物之峰面積/鹽酸異丙腎上腺素之峰面積×100
[表2]
   實施例2 比較例6 比較例7
鹽酸右美托咪定 45 45 45
鹽酸IP 1.5 1.5 1.5
軟骨素硫酸鈉 8 8 8
注射專用水 44.5 40.5 44.5
EDTA·2Na 1 - -
L-半胱胺酸 - 5 -
抗壞血酸 - - 1
合計(質量%) 100 100 100
IP類似物之生成率(%) 0.13 1.2 0.9
塗層之外觀 透明 透明 褐色
鹽酸IP之穩定性(製造中) A B B
表2中，當微型針裝置之製造過程中鹽酸異丙腎上腺素之穩定性較高時評價為A，當微型針裝置之製造過程中鹽酸異丙腎上腺素之穩定性不足時評價為B。如表2所示，於在塗佈液中加入有乙二胺四乙酸二鈉之實施例2中，即便於自製備塗佈液起直至塗佈至微型針為止耗費了約24小時之情形時，鹽酸異丙腎上腺素之分解亦得到了抑制。另一方面，於在塗佈液中加入有L-半胱胺酸之比較例6中，異丙腎上腺素類似物之生成率較高，提示了鹽酸異丙腎上腺素分解。於在塗佈液中加入有抗壞血酸之比較例7中，不僅異丙腎上腺素類似物之生成率較高，而且塗層亦變色成褐色，而提示了鹽酸異丙腎上腺素分解成複數個類似物。
＜試驗例1-3＞微型針裝置中之異丙腎上腺素之穩定性 如下所述，使用不同濃度之乙二胺四乙酸二鈉及鹽酸異丙腎上腺素來製造微型針裝置，對1～2個月後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性進行評價。
將塗佈液之組成變更為表3及表4所示之組成，除此以外，與試驗例1-1同樣地製造微型針裝置，算出保管1個月後之異丙腎上腺素類似物之生成率(%)。又，將微型針裝置之保管時間延長至2個月，進行相同之試驗。將結果一同示於表3及表4中。
[表3]
   比較例 實施例
1 3 4 5 1 6 7
鹽酸右美托咪定 45 45 45 45 45 45 45
鹽酸IP 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
軟骨素硫酸鈉 8 8 8 8 8 8 8
EDTA·2Na - 0.01 0.05 0.1 0.5 1 1.5
注射專用水 45.5 45.49 45.45 45.4 45 44.5 44
合計(質量%) 100 100 100 100 100 100 100
EDTA·2Na/鹽酸IP - 0.0067 0.033 0.067 0.33 0.67 1
IP類似物之生成率(%) (保管1個月後) 3.5 2.8 2.1 2 2.1 2.1 1.5
IP類似物之生成率(%) (保管2個月後) 6.7 5.4 4 3.8 3.8 4.1 3.3
[表4]
   實施例
18 19 20 21
鹽酸右美托咪定 45 45 45 45
鹽酸IP 1.5 0.5 0.3 0.2
軟骨素硫酸鈉 8 8 8 8
EDTA·2Na 0.02 1 1 1
注射專用水 45.48 45.5 45.7 45.8
合計(質量%) 100 100 100 100
EDTA·2Na/鹽酸IP 0.013 2 3.3 5
IP類似物之生成率(%) (保管1個月後) 2.6 1.7 1.5 1.7
IP類似物之生成率(%) (保管2個月後) 4.2 3.6 3.1 3.1
＜試驗例1-結果＞ 根據試驗例1-1至1-3之結果顯示出：若使用包含乙二胺四乙酸二鈉之塗佈液來製造微型針裝置，則於製造過程中及製造後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性變高。另一方面，亦顯示出：若使用包含除EDTA以外之穩定劑之塗佈液來製造微型針裝置，則於製造過程或製造後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性不足。又，根據試驗例1-3之結果顯示出：若乙二胺四乙酸二鈉相對於鹽酸異丙腎上腺素之比為一定程度以上，則於製造後之鹽酸異丙腎上腺素之穩定性變得更高。
＜試驗例2＞右美托咪定及異丙腎上腺素之擔載量 製備表5所示之組成之塗佈液，將塗佈液填充至貯液器中，藉由刮漿板混合60分鐘。準備與試驗例1中使用之微型針陣列相同的微型針陣列，將微型針之頭端於貯液器中之塗佈液中浸漬至約140 μm之深度。將微型針自塗佈液中提拉上來後，使微型針上之塗層乾燥。
藉由HPLC對形成在微型針上之塗層中之鹽酸右美托咪定及鹽酸異丙腎上腺素之量進行定量，據此算出每一根微型針之鹽酸右美托咪定及鹽酸異丙腎上腺素之量。將結果示於表5。
[表5]
   實施例
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
鹽酸右美托咪定 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45
鹽酸IP 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
軟骨素硫酸鈉 0.5 1 2 4 6 8 10 12 14 16
EDTA·2Na 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
注射專用水 52.5 52 51 49 47 45 43 41 39 37
合計(質量%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
軟骨素硫酸鈉/鹽酸右美托咪定(塗佈前) 0.01 0.02 0.04 0.09 0.13 0.18 0.22 0.27 0.31 0.36
硫酸軟骨素Na/鹽酸IP(塗佈前) 0.3 0.7 1 3 4 5 7 8 9 11
鹽酸右美托咪定之量(ng/針) 340 361 467 573 623 540 565 551 462 428
鹽酸IP之量 (ng/針) 11 11 15 19 21 18 19 - 15 14
如表5所示，藉由向塗佈液加入特定量之軟骨素硫酸鈉，可使每一根微型針擔載更多之鹽酸右美托咪定。
2:基板 4:微型針 6:塗層 10:微型針裝置
圖1係以模式性地表示微型針裝置之一實施方式之立體圖。 圖2係表示製造微型針裝置所需之時間與異丙腎上腺素類似物之生成率之關係的曲線圖。

Claims (8)

  1. 一種製造微型針裝置之方法，該微型針裝置具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層，上述製造微型針裝置之方法包括 將塗佈液塗佈於微型針而於微型針上形成塗層之步驟， 該塗佈液包含： 右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、 異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、 乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽、及 硫酸化多糖。
  2. 如請求項1之方法，其中硫酸化多糖係硫酸軟骨素或其藥學上可容許之鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中塗佈液中之乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽相對於異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽的質量比為0.013以上。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中塗佈液中之硫酸化多糖之濃度為0.5質量%以上。
  5. 一種微型針裝置，其具備基板、配置於基板上之微型針、及微型針上所形成之塗層， 該塗層包含： 右美托咪定或其藥學上可容許之鹽、 異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽、 乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽、及 硫酸化多糖。
  6. 如請求項5之微型針裝置，其中硫酸化多糖為硫酸軟骨素或其藥學上可容許之鹽。
  7. 如請求項5或6之微型針裝置，其中乙二胺四乙酸或其藥學上可容許之鹽相對於異丙腎上腺素或其藥學上可容許之鹽的質量比為0.013以上。
  8. 如請求項5至7中任一項之微型針裝置，其中硫酸化多糖相對於塗層100質量份之量為0.5質量份以上。
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