TWI752327B - 微針裝置及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於製造一種每根微針可擔載更多的生理活性物質且可將其投予之微針裝置。本發明之一形態提供一種製造微針裝置之方法,且其具備於微針上塗佈塗佈液之步驟,塗佈液包含生理活性物質及硫酸化多糖。藉由該方法製造之微針裝置具備:基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層,塗層包含生理活性物質及硫酸化多糖。
Description
本發明係關於一種微針裝置及其製造方法。
作為用於投予藥劑之形態,已知有使用微針裝置之經皮投予。微針裝置藉由將微針紮入處於皮膚最外層之角質層形成使藥劑通過之微細之孔,而可經皮地投予藥劑。微針裝置例如具備基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層,塗層包含生理活性物質(例如專利文獻1)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1:日本專利特表2014-507473號公報
[發明所欲解決之問題]
為抑制由微針裝置之使用導致之皮膚刺激,考慮減少每單位面積之微針之根數(密度)。然而,若減少微針之根數,則相應地可投予之生理活性物質之量亦減少,故存在無法發揮充分之藥效之情形。因此,本發明之目的在於製造一種每根微針可擔載更多的生理活性物質且可投予之微針裝置。
[解決問題之技術手段]
本發明之一形態之微針裝置具備基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層,塗層包含生理活性物質及硫酸化多糖。
硫酸化多糖可為選自由硫酸軟骨素、鹿角菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜聚糖、瓊脂膠、叉紅藻膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德蘭膠及硫酸化纖維素、以及該等之鹽所組成之群中之1種以上之硫酸化多糖,較佳為硫酸軟骨素鈉。生理活性物質可為右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽。相對於塗層100質量份,硫酸化多糖之量可為0.5質量份以上。硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比可為0.01~0.36,較佳為0.011~0.222,更佳為0.089~0.222。微針可以10根/cm2
以上且850根/cm2
以下之針密度配置於基板上。每根微針之生理活性物質之擔載量可為390 ng以上。
本發明之一形態之微針裝置之製造方法具備於微針上塗佈塗佈液之步驟,塗佈液包含生理活性物質及硫酸化多糖。微針裝置具備基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層。
硫酸化多糖可為選自由硫酸軟骨素、鹿角菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜聚糖、瓊脂膠、叉紅藻膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德蘭膠及硫酸化纖維素、以及該等之鹽所組成之群中之1種以上之硫酸化多糖,較佳為硫酸軟骨素鈉。生理活性物質可為右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽。塗佈液中之硫酸化多糖之濃度可為0.1質量%以上。於塗佈液中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比可為0.01~0.36,較佳為0.011~0.222,更佳為0.089~0.222。
[發明之效果]
根據本發明,能夠製造一種每根微針可擔載更多的生理活性物質且可投予之微針裝置。
本發明之一形態之微針裝置之製造方法具備於微針上塗佈塗佈液之步驟(塗佈步驟)。可於塗佈步驟之後實施使塗佈液乾燥之步驟(乾燥步驟)。此處,微針裝置係具備基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層之裝置。
將本發明中之微針裝置之一實施形態示於圖1。微針裝置10具備基板2、配置於基板2之主面上之複數根微針4及形成於微針4上之塗層6。於本說明書中,將基板2上配置有複數根微針4之構成稱為微針陣列。關於塗層6之詳情,於下文敍述。
基板2係用以支持微針4之基礎。基板2之形狀無特別限定,例如可為矩形或圓形,且主面可為平面或曲面。基板2之面積例如可為0.5 cm2
~10 cm2
、0.5 cm2
~5 cm2
、1 cm2
~5 cm2
、0.5 cm2
~3 cm2
或1 cm2
~3 cm2
。基板2之厚度可為50 μm~2000 μm、300 μm~1200 μm或500 μm~1000 μm。
微針4可為針形之凸狀結構物。微針4之形狀例如可為四角錐形等多角錐形或圓錐形。微針4為微結構,微針4之相對於基板2之主面之垂直方向之長度(高度)HM
例如較佳為50 μm~600 μm、100 μm~500 μm或300 μm~500 μm。
微針4例如以正方格子狀、長方格子狀、斜方格子狀、45°錯位狀或60°錯位狀配置於基板之主面上。
微針4配置於基板2上之密度(針密度)表示於實質上具備微針4之區域中每單位面積之微針4之根數。所謂實質上具備微針4之區域,指連結配置於微針裝置10之複數根微針4中之最外部之微針4獲得之區域。就將更多的生理活性物質導入至皮膚內之觀點而言,針密度例如可為10根/cm2
以上、50根/cm2
以上或100根/cm2
以上。就降低皮膚刺激之觀點而言,針密度例如可為850根/cm2
以下、500根/cm2
以下、200根/cm2
以下或160根/cm2
以下。
作為基板2或微針4之材質,例如可列舉:矽、二氧化矽、陶瓷、金屬、多糖類、及合成或天然樹脂素材。作為多糖類,可例示:聚三葡萄糖、甲殼素及聚葡萄胺糖。樹脂素材例如可為聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、聚己內酯、聚胺基甲酸酯、聚胺基酸(例如聚-γ-胺基丁酸)等生分解性聚合物,亦可為聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、環烯共聚物等非分解性聚合物。
本發明之一形態之微針裝置10之製造方法中之塗佈步驟中,於微針4上塗佈塗佈液。塗佈液包含生理活性物質及硫酸化多糖。
生理活性物質為對被投予之對象發揮治療或預防效果之物質。生理活性物質例如可為肽、蛋白質、DNA及RNA等核酸、糖、糖蛋白或其他高分子或低分子化合物。
作為生理活性物質之具體例,可列舉右旋美托咪啶、干擾素α、用於多發性硬化症之干擾素β、紅血球生成素、促濾泡素β、促濾泡素α、G-CSF、GM-CSF、人類絨毛性腺刺激激素、黃體形成(leutinizing)激素、卵胞刺激激素(FSH)、鮭魚抑鈣素、胰高血糖激素、GNRH拮抗劑、胰島素、LHRH(黃體激素釋放激素)、人類生長激素、副甲狀腺激素(PTH)、非格司亭、促生長激素、腸促胰島素、GLP-1類似物(例如,艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽、阿必魯肽、及他司魯泰)、蛇毒肽類似物、γ球蛋白、日本腦炎疫苗、B型肝炎疫苗、輪狀病毒疫苗、阿爾茨海默氏病疫苗、動脈硬化疫苗、癌疫苗、菸鹼疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結核疫苗、風疹疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗、多發感冒疫苗、肉毒桿菌疫苗、疱疹病毒疫苗、及該等之藥學上可許可之鹽。生理活性物質例如可為右旋美托咪啶或右旋美托咪啶鹽酸鹽。塗佈液可包含1種生理活性物質,亦可包含複數種生理活性物質。
於本發明中,硫酸化多糖係協助將塗佈液擔載於微針4上之成分(擔載體)。硫酸化多糖對皮膚組織具有親和性,於提昇生理活性物質之朝皮膚之吸收性之方面而言優異。硫酸化多糖係於羥基或胺基鍵結有硫酸之多糖。
硫酸化多糖中之多糖可為天然多糖,亦可為半合成或合成多糖。多糖之主結構較佳為黏多醣(別名葡糖胺聚醣)。所謂黏多醣,係指以糖醛酸與己醣胺為糖單位之異元多醣。硫酸化多糖中之硫酸部位可為游離酸之形狀,亦可形成鹽。硫酸部位較佳為1價之金屬鹽,尤其是鈉鹽。塗佈液可包含1種硫酸化多糖,亦可包含複數種硫酸化多糖。
作為天然或來自生物之硫酸化多糖,例如可列舉:硫酸軟骨素、鹿角菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質(類肝素)、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜聚糖、瓊脂膠、叉紅藻膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖及硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、以及該等之鹽。作為半合成或合成硫酸化多糖,例如可列舉:硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德蘭膠、及硫酸化纖維素以及該等之鹽。
作為以黏多醣為主結構之硫酸化多糖,可列舉:硫酸軟骨素、肝素、硫酸乙醯肝素、類肝素、及硫酸角質素以及該等之鹽。該等之中,更佳為硫酸軟骨素及其鹽。硫酸軟骨素之範圍中包含硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素B(硫酸皮膚素)、硫酸軟骨素C、硫酸軟骨素D、硫酸軟骨素E、硫酸軟骨素H及硫酸軟骨素K之任一者。
作為硫酸軟骨素之鹽,例如可列舉:與鈉、鉀等鹼金屬之鹽、與鈣、鎂等鹼土金屬之鹽、與鋁等其他金屬之鹽、及與有機鹼之鹽。硫酸軟骨素之鹽較佳為硫酸軟骨素之鹼金屬鹽,更佳為硫酸軟骨素鈉。
硫酸軟骨素及其鹽之來源未限定。硫酸軟骨素及其鹽例如可自豬等哺乳動物、鮭魚、鯊魚等魚類或微生物獲得。
硫酸化多糖由於硫酸基之存在,故而存在具有共通的物理學性、化學性及生理學性性質之傾向。隨著硫酸化多糖中之硫酸基之比率增加,對水之親和性、保水性及增黏作用變高,硫酸化多糖中之硫酸基之比率未特別限定。硫酸化多糖中之硫酸基之個數,每N個主要構成多糖之糖單位可為0.25 N個~2 N個,較佳為0.5 N個~1.5 N個。於多糖具有2個主要糖單位之情形時,硫酸基之個數,每主要構成多糖之二糖單位可為0.5個~4個,較佳為1個~3個。
硫酸化多糖之黏度平均分子量例如可為1000 Da~500000 Da、1000 Da~100000 Da或7000 Da~40000 Da,不限定於此。黏度平均分子量能夠根據依據日本藥典第十五修訂版之一般試驗法之黏度測定法第一法:毛細管黏度計法求出之極限黏度,使用Mark-Howink-Sakurada之式而算出。
塗佈液包含1種以上使生理活性物質及硫酸化多糖溶解之溶劑。作為溶劑,例如可列舉:水、多元醇、低級醇及三乙酸甘油酯。水較好地使硫酸化多糖溶解,故適合。又,水就較好地使右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽溶解之方面而言亦適合。
除上述生理活性物質、硫酸化多糖、及溶劑以外,塗佈液亦可進而含有其他成分(例如:穩定劑、pH調整劑、促進生理活性物質朝血液中之移行之成分、油脂或無機物)。其中,塗佈液較佳為不含界面活性劑、單糖及二糖。界面活性劑、單糖、及二糖存在降低塗佈液之表面張力及黏度,降低每根微針4之生理活性物質之擔載量之可能性。
穩定劑例如具有抑制各成分之氧氧化及光氧化,使生理活性物質穩定化之作用。穩定劑之例為L-半胱胺酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽、或二丁基羥基甲苯(BHT)。該等穩定劑可單獨使用1種,亦可組合複數種使用。
作為pH調整劑,可使用業界通常使用者。作為pH調整劑,可列舉無機酸或有機酸、鹼、鹽、胺基酸或該等之組合。
塗佈液中之硫酸化多糖之濃度例如可為0.1質量%以上、0.5質量%以上、1質量%以上、1.3質量%以上、1.5質量%以上、2質量%以上、3質量%以上或4質量%以上,又,可為20質量%以下、16質量%以下、15質量%以下、14質量%以下、13質量%以下、12質量%以下、11質量%以下、10質量%以下、9質量%以下或8質量%以下。就製造每根微針可擔載更多的生理活性物質且可投予之微針裝置10之觀點而言,塗佈液中之硫酸化多糖之濃度例如可為1.3質量%~11質量%、1.5質量%~10質量%、2質量%~10質量%、0.5質量%~16質量%、0.5質量%~10質量%或4.0質量%~10質量%。
塗佈液中之生理活性物質之濃度可根據生理活性物質之種類、治療之目的、疾病之狀態、患者之狀態及溶劑之性質而調整。塗佈液中之生理活性物質之濃度例如可為0.01質量%~90質量%、0.1質量%~80質量%、1質量%~70質量%。
於塗佈液中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比例如可為0.01以上、0.02以上、0.025以上、0.03以上、0.035以上、0.04以上、0.05以上或0.08以上,又,可為0.36以下、0.35以下、0.3以下、0.27以下、0.26以下、0.24以下、0.23以下、0.20以下、0.18以下或0.17以下。於生理活性物質為右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽之情形時,上述質量比較佳為0.011~0.222、0.044~0.222或0.089~0.222。
相對於塗佈液之全部質量,除上述生理活性物質、硫酸化多糖及溶劑以外之其他成分之合計量例如可為80質量%以下、60質量%以下、30質量%以下或20質量%以下。塗佈液可不包含除上述生理活性物質、硫酸化多糖及溶劑以外之其他成分。
塗佈液中包含之各成分之濃度例如可藉由液相層析法測定。又,除生理活性物質以外之成分之濃度亦可基於藉由液相層析法測定之生理活性物質之濃度、及調配塗佈液時之各成分之比率而算出。
就於微針4上塗佈更多的塗佈液之觀點及於微針4之頭端部分形成塗層6之觀點而言,塗佈液之黏度於25℃下,較佳為500 mPa・s~30000 mPa・s,更佳為1000 mPa・s~10000 mPa・s。就相同之觀點而言,塗佈液之表面張力較佳為10 mN/m~100 mN/m,更佳為20 mN/m~80 mN/m。
於微針4上塗佈塗佈液之方法無特別限定,例如可藉由噴墨式塗佈或浸漬塗佈而塗佈塗佈液。其中較佳為浸漬塗佈。浸漬塗佈中,將微針4於蓄積有塗佈液之貯液器中浸漬至一定之深度,其次自貯液器取出微針4,藉此於微針4上塗佈塗佈液。
此處,根據包含硫酸化多糖之本發明之塗佈液,可將較多之塗佈液塗佈於微針4,因此,能夠製造每根微針可擔載更多的生理活性物質且可投予之微針裝置10。
微針4上塗佈之塗佈液之量,作為一例,於利用浸漬塗佈而塗佈之情形時,可根據浸漬微針4之深度而調整。此處,所謂浸漬微針4之深度,表示自浸漬之微針4之頂點至塗佈液之表面之距離。浸漬之深度取決於微針4之長度HM
,例如可為HM
/2以下。其中,藉由使塗佈液乾燥而形成之塗層6中包含之生理活性物質中,形成於微針4之基底部分之部分中包含之生理活性物質與形成於微針4之頭端部分之部分中包含之生理活性物質相比,不易導入至皮膚內。因此,較佳為將更多的塗佈液主要塗佈於微針4之頭端部分。此處,所謂微針4之頭端部分,如下所述,表示自微針4之頂點於相對於基板2之主面(即,基底部分)之垂直方向上測量之長度例如成為微針4之長度HM
之50%以內之長度之部分。
塗佈步驟後之乾燥步驟中,能夠使塗佈液乾燥於微針4上形成塗層6。此處,所謂使塗佈液乾燥,意指使塗佈液中包含之溶劑之一部分或全部揮發。塗佈液之乾燥例如可藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥等方法或該等之組合而進行。較佳之乾燥方法為風乾。
此處,由於包含硫酸化多糖之本發明之塗佈液具有高黏度及表面張力,因此能夠進一步降低使塗佈液乾燥之前或乾燥之中塗佈液由於重力而向下方蔓延之情況。因此,即便於以微針4朝上之方式放置微針陣列使塗佈液乾燥之情形時,亦能夠主要於微針4之頭端部分形成塗層6。
塗佈步驟及乾燥步驟可反覆進行。藉由反覆該等步驟,而能夠進一步增加形成之塗層6之量。
藉由以上之方法而製作之本發明之一形態之微針裝置10於微針4上具備包含生理活性物質及硫酸化多糖之塗層6。
構成微針裝置10之微針陣列、生理活性物質及硫酸化多糖之詳情如上所述。塗層6係自上述之塗佈液去除溶劑之一部分或全部者。因此,上述之塗佈液與塗層6除溶劑以外具有相同之成分。
相對於100質量份之塗層6,硫酸化多糖之量例如可為0.5質量份以上、1質量份以上、1.9質量份以上、2質量份以上、2.5質量份以上、3質量份以上、3.5質量份以上、5.0質量份以上或8.0質量份以上,且可為27質量份以下、25質量份以下、22質量份以下、21質量份以下、20質量份以下、19質量份以下、18質量份以下、17質量份以下、14質量份以下或13質量份以下。
相對於100質量份之塗層6,生理活性物質之量例如可為99質量份以下、95質量份以下、92質量份以下、90質量份以下、89質量份以下、88質量份以下、87.5質量份以下或87質量份以下,且可為65質量份以上、70質量份以上、72質量份以上、73質量份以上、74質量份以上、75質量份以上、77質量份以上、78質量份以上、79質量份以上或81質量份以上。
於塗層6中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比例如可為0.01以上、0.02以上、0.025以上、0.03以上、0.035以上、0.04以上、0.05以上或0.08以上,且可為0.36以下、0.35以下、0.3以下、0.27以下、0.26以下、0.24以下、0.23以下、0.20以下、0.18以下或0.17以下。於生理活性物質為右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽之情形時,上述質量比例如較佳為0.011~0.222、0.044~0.222或0.089~0.222。
相對於塗層6中之固形物成分100質量份,除上述生理活性物質、硫酸化多糖及溶劑以外之其他成分之合計量例如可為95質量份以下、75質量份以下、50質量份以下或30質量份以下。於本說明書中,所謂固形物成分,指自塗佈液除去溶劑時殘留之成分。
每根微針4之生理活性物質之較佳之擔載量根據生理活性物質之種類、治療之目的、疾病之狀態及患者之狀態而不同。於生理活性物質為右旋美托咪啶或藥學上可許可之鹽之情形時,就發揮充分之藥效之觀點而言,每根微針4之右旋美托咪啶或其藥學上可許可之鹽之擔載量較佳為390 ng以上、451 ng以上或670 ng以上。每根微針4之生理活性物質之擔載量之上限無特別限制,例如可為2 μg以下、1 μg以下、755 ng以下、545 ng以下或500 ng以下。每根微針4之硫酸化多糖之擔載量例如可為15 ng~100 ng、21 ng~97 ng、5 ng~149 ng或67 ng~149 ng。每根微針4之塗層6之擔載量例如可為490 ng~700 ng、516 ng~642 ng、456 ng~836 ng或819 ng~836 ng。
塗層6中包含著之各成分之量例如可藉由液相層析法而測定。又,除生理活性物質以外之成分之量亦能夠基於藉由液相層析法而測定之生理活性物質之量及調配塗佈液時之各成分之比率而算出。每根微針4所擔載之各成分之量可藉由將以此方式測定或算出之值除以微針之根數而求出。
於存在複數根微針4之情形時,塗層6可於所有微針4上形成,亦可僅於一部分微針4上形成。塗層6可僅於微針4之頭端部分形成,亦可以覆蓋微針4之整體之方式形成。塗層6較佳為於微針4之頭端部分形成。此處,所謂微針4之頭端部分,表示自微針4之頂點於相對於基板2之主面(即基底部分)垂直方向上測量之長度成為微針4之長度HM
之50%以內、40%以內、30%以內、或20%以內之長度之部分。塗層6之平均之厚度可未達50 μm,亦可為1 μm~30 μm。
[實施例]
<試驗例1>擔載體之比較
混合表1及表2所示之成分,製備塗佈液1~4。表中,γ-PGA為γ-聚麩胺酸。作為硫酸軟骨素鈉(以下有時稱為CSNa),使用Maruha Nichiro股份有限公司之藥品級之製品。作為聚三葡萄糖,使用林原股份有限公司之藥品用之製品。作為γ-PGA,使用日本Poly Glu股份有限公司之製品。作為聚乙烯醇,使用Kuraray股份有限公司之Kuraray poval PVA-205」(皂化度:約87.0 mol%~89.0 mol%,聚合度:約500)。
[表1]
針對塗佈液1及2,測定對聚乳酸製造之微針之接觸角、表面張力及黏度。接觸角藉由液滴法(θ/2法)而測定(溫度23℃~25℃)。表面張力藉由懸滴法使用Andreas等人之經驗式而算出(溫度24℃)。黏度根據毛細管流路下之壓力損失而求出(溫度23℃~25℃)。將結果示於表3。
如表3所示,包含硫酸軟骨素鈉之塗佈液與包含聚三葡萄糖之塗佈液中,未發現表面張力及黏度存在較大之差異。
其次,於1 cm2
之區域以密度156根/cm2
具備微針,各微針之形狀係高度500 μm之四角錐,準備聚乳酸之微針陣列,將微針於塗佈液1~4中浸漬至約140 μm之深度。自塗佈液拿起微針之後,使微針上之塗佈液1~4之溶劑乾燥,獲得微針裝置1~4。
使溶劑乾燥之後,藉由高速液相層析法測定形成於微針上之塗層中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量,據此算出每根微針之擔載體之量與塗佈之量。將結果示於表4及圖2。
藉由使用硫酸軟骨素鈉作為擔載體,而可製造如下微針裝置:與使用聚三葡萄糖(非離子性多糖)、聚乙烯醇(非離子性聚合物)及γ-PGA之情形相比,每根微針擔載更多的生理活性物質之微針裝置。
<試驗例2>塗佈液之組成之比較
混合右旋美托咪啶鹽酸鹽、硫酸軟骨素鈉、L-半胱胺酸(穩定劑)及注射用水,製備表5所示之塗佈液5~13(實施例)。使用之硫酸軟骨素鈉之詳情與試驗例1相同。1 cm2
之區域以密度156根/cm2
具備微針,各微針之形狀係高度500 μm之四角錐,準備聚乳酸之微針陣列,將微針於塗佈液5~13中浸漬至約140 μm之深度。自塗佈液拿起微針之後,使微針上之塗佈液5~13之溶劑乾燥,獲得微針裝置5~13(實施例)。
使溶劑乾燥之後,藉由高速液相層析法測定形成於微針上之塗層中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量,據此算出每根微針之擔載體之量與塗佈之量。將結果示於表6。
圖3係針對塗佈液中之硫酸軟骨素鈉之濃度(質量%)繪製每根微針之塗層之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及擔載體之量之曲線圖。如圖3所示,藉由以特定範圍之濃度向塗佈液中添加硫酸軟骨素鈉,而能夠製造每根微針擔載更多的右旋美托咪啶鹽酸鹽之微針裝置。
再者,圖4係將圖3之橫軸變為塗佈液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)之曲線圖。所謂右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度,意指右旋美托咪啶鹽酸鹽占塗佈液中之固形物成分(右旋美托咪啶鹽酸鹽、硫酸軟骨素鈉及L-半胱胺酸)之全部質量之比率。
圖5係以硫酸軟骨素鈉相對於右旋美托咪啶鹽酸鹽之質量比(CSNa/DEX比)為橫軸,繪製每根微針所擔載之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量(DEX量)之曲線圖。圖5中,實線表示實測值,虛線表示理論值。理論值表示於每根微針擔載最大限之量之塗層之情形時,該塗層中包含之推定之DEX量。理論值假定表6中之獲得右旋美托咪啶鹽酸鹽之量之最大值(486 ng/針)時之每根微針所擔載之塗層之量(562 ng)為每根微針可擔載之塗層之最大量而算出。算出理論值所使用之式如下。
DEX量之理論值(ng/針)=562(ng/針)×塗佈液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)/100
如圖5所示,於CSNa/DEX比為0.044~0.222之情形時,雖多少有些偏差,但實測值與理論值實質上一致。另一方面,於CSNa/DEX比超過0.222之情形時,實測值低於理論值,值之差隨CSNa/DEX比之增加而變大。就該情況而言,若CSNa/DEX比超過0.222,則塗佈液之物性中產生某些變化,推定該變化於阻礙微針所擔載之DEX量之增加之方向上發揮作用。
<試驗例3>塗佈液之組成之比較
混合右旋美托咪啶鹽酸鹽(生理活性物質)、硫酸軟骨素鈉(擔載體)及注射用水,製備表7所示之塗佈液14~23(實施例)。使用之硫酸軟骨素鈉之詳情與試驗例1相同。於1 cm2
之區域以密度156根/cm2
具備微針,各微針之形狀係高度500 μm之四角錐,準備聚乳酸之微針陣列,將微針於塗佈液14~23中浸漬至約140 μm之深度。自塗佈液拿起微針之後,使微針上之塗佈液14~23之溶劑乾燥,獲得微針裝置14~23。
使溶劑乾燥之後,藉由高速液相層析法測定形成於微針上之塗層中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量,據此算出每根微針之擔載體之量與塗佈之量。將結果示於表8。
圖6係針對塗佈液中之硫酸軟骨素鈉之濃度(質量%)繪製每根微針之塗層之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及擔載體之量之曲線圖。如圖6所示,藉由以特定範圍之濃度向塗佈液中添加硫酸軟骨素鈉,而能夠製造每根微針擔載更多的右旋美托咪啶鹽酸鹽之微針裝置。
再者,圖7係將圖6之橫軸變為塗層溶液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)之曲線圖。右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度意指右旋美托咪啶鹽酸鹽占塗佈液中之固形物成分(右旋美托咪啶鹽酸鹽及硫酸軟骨素鈉)之全部質量之比率。
圖8係以硫酸軟骨素鈉相對於右旋美托咪啶鹽酸鹽之質量比(CSNa/DEX比)為橫軸,繪製每根微針所擔載之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量(DEX量)之曲線圖。圖8中,實線表示實測值,虛線表示理論值。理論值表示於每根微針擔載最大限之量之塗層之情形時,推定該塗層中包含之DEX量。理論值假定表8中之獲得右旋美托咪啶鹽酸鹽之量之最大值(755 ng/針)時之每根微針所擔載之塗層之量(822 ng)為每根微針可擔載之塗層之最大量而算出。算出理論值所使用之式如下。
DEX量之理論值(ng/針)=822(ng/針)×塗佈液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)/100
如圖8所示,於CSNa/DEX比為0.089~0.222之情形時,實測值與理論值實質上一致。另一方面,於CSNa/DEX比超過0.222之情形時,實測值低於理論值,值之差隨CSNa/DEX比之增加而變大。就該情況而言,若CSNa/DEX比超過0.222,則塗佈液之物性產生某些變化,推定該變化於阻礙微針所擔載之DEX量之增加之方向發揮作用。
2‧‧‧基板
4‧‧‧微針
6‧‧‧塗層
10‧‧‧微針裝置
圖1係模式性地表示微針裝置之一實施形態之立體圖。
圖2係表示擔載體之種類與每根微針之右旋美托咪啶鹽酸鹽之擔載量之關係之圖表。
圖3係針對塗佈液中之硫酸軟骨素鈉之濃度(質量%)繪製每根微針塗佈之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及硫酸軟骨素鈉之量之曲線圖。
圖4係針對塗佈液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)繪製每根微針塗佈之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及硫酸軟骨素鈉之量之曲線圖。
圖5係針對硫酸軟骨素鈉相對於右旋美托咪啶鹽酸鹽之質量比(CSNa/DEX比)繪製每根微針所擔載之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量(DEX量)之曲線圖。
圖6係針對塗佈液中之硫酸軟骨素鈉之濃度(質量%)繪製每根微針塗佈之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及硫酸軟骨素鈉之量之曲線圖。
圖7係針對塗佈液中之右旋美托咪啶鹽酸鹽之固形物成分換算之濃度(質量%)繪製每根微針塗佈之量、以及塗層中包含之右旋美托咪啶鹽酸鹽及硫酸軟骨素鈉之量之曲線圖。
圖8係針對硫酸軟骨素鈉相對於右旋美托咪啶鹽酸鹽之質量比(CSNa/DEX比)繪製每根微針所擔載之右旋美托咪啶鹽酸鹽之量(DEX量)之曲線圖。
Claims (18)
- 一種微針裝置,其具備:基板、配置於基板上之微針、及形成於微針上之塗層,塗層包含生理活性物質及硫酸化多糖。
- 如請求項1之微針裝置,其中硫酸化多糖為選自由硫酸軟骨素、鹿角菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜聚糖、瓊脂膠、叉紅藻膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德蘭膠及硫酸化纖維素、以及該等之鹽所組成之群中之1種以上之硫酸化多糖。
- 如請求項2之微針裝置,其中硫酸化多糖為硫酸軟骨素鈉。
- 如請求項1至3中任一項之微針裝置,其中生理活性物質為右旋美托咪啶或其藥學上可許可之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之微針裝置,其中相對於塗層100質量份,硫 酸化多糖之量為0.5質量份以上。
- 如請求項1至3中任一項之微針裝置,其中硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.01~0.36。
- 如請求項6之微針裝置,其中硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.011~0.222。
- 如請求項7之微針裝置,其中硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.089~0.222。
- 如請求項1至3中任一項之微針裝置,其中微針以10根/cm2以上且850根/cm2以下之針密度配置於基板上。
- 如請求項1至3中任一項之微針裝置,其中每根微針之生理活性物質之擔載量為390ng以上。
- 一種製造微針裝置之方法,該微針裝置具備基板、配置於基板上之微針及形成於微針上之塗層,該製造微針裝置之方法具備於微針上塗佈塗佈液之步驟,塗佈液包含生理活性物質及硫酸化多糖。
- 如請求項11之方法,其中硫酸化多糖為選自由硫酸軟骨素、鹿角菜膠、褐藻糖膠、泡葉藻、肝素、硫酸乙醯肝素、肝素類似物質、硫酸角質素、海蘿聚糖、紫菜聚糖、瓊脂膠、叉紅藻膠、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德蘭膠及硫酸化纖維素、以及該等之鹽所組成之群中之1種以上之硫酸化多糖。
- 如請求項12之方法,其中硫酸化多糖為硫酸軟骨素鈉。
- 如請求項11至13中任一項之方法,其中生理活性物質為右旋美托咪啶或其藥學上可許可之鹽。
- 如請求項11至13中任一項之方法,其中塗佈液中之硫酸化多糖之濃度為0.1質量%以上。
- 如請求項11至13中任一項之方法,其中於塗佈液中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.01~0.36。
- 如請求項16之方法,其中於塗佈液中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.011~0.222。
- 如請求項17之方法,其中於塗佈液中,硫酸化多糖相對於生理活性物質之質量比為0.089~0.222。
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