ES2964349T3 - Dispositivo de microagujas y método para la fabricación del mismo - Google Patents
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Abstract
El objetivo de la presente invención es fabricar un dispositivo de microaguja mediante el cual se pueda transportar y administrar una mayor cantidad de una sustancia fisiológicamente activa por cada microaguja. Una realización de la presente invención proporciona un método para fabricar un dispositivo de microaguja, en el que el método se proporciona con un paso para aplicar un líquido de recubrimiento a una microaguja, incluyendo el líquido de recubrimiento una sustancia fisiológicamente activa y un polisacárido sulfatado. El dispositivo de microaguja fabricado mediante este método está provisto de un sustrato, una microaguja dispuesta sobre el sustrato y un recubrimiento formado sobre la microaguja, incluyendo el recubrimiento una sustancia fisiológicamente activa y un polisacárido sulfatado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivo de microagujas y método para la fabricación del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un dispositivo de microagujas y a un método para la fabricación del mismo.
Antecedentes de la técnica
La administración transdérmica que utiliza un dispositivo de microagujas se conoce como una forma de administrar un fármaco. El dispositivo de microagujas permite administrar un fármaco por vía transdérmica perforando el estrato córneo, que es la capa más externa de la piel, con microagujas, para formar microporos a través de los cuales pasa el fármaco. El dispositivo de microagujas comprende, por ejemplo, un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas y el revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa (por ejemplo, Bibliografía de patentes 1).
Listado de citas
Bibliografía de Patentes
[Bibliografía de patentes 1] Publicación de solicitud de patente japonesa no examinada n.° 2014-507473
El documento JP 2012-090767 se refiere a una matriz de microagujas que consiste en una estructura de tres capas para suministrar un antígeno de vacuna; el documento WO 2017/159767 describe un agente para el crecimiento del cabello compuesto de fucoidan; el documento WO 2018/123982 divulga un dispositivo de microagujas que comprende un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas que comprende dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Sumario de la invención
Problema técnico
Para frenar la irritación de la piel debido al uso de un dispositivo de microagujas, es concebible reducir el número (una densidad) de microagujas por unidad de área. Sin embargo, cuando se reduce el número de microagujas, disminuye la cantidad de la sustancia biológicamente activa que se puede administrar en consecuencia y por tanto, es posible que no se produzcan suficientes efectos medicinales. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es fabricar un dispositivo de microagujas capaz de transportar y administrar una mayor cantidad de sustancia biológicamente activa por una microaguja.
Solución al problema
Un dispositivo de microagujas de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprende un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas, en donde el revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa y un polisacárido sulfatado.
El polisacárido sulfatado es sulfato de condroitina de sodio. La sustancia biológicamente activa es dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una cantidad del polisacárido sulfatado puede ser 0,5 partes en masa o más con respecto a las 100 partes en masa del revestimiento. Una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa puede ser de 0,01 a 0,36, preferentemente de 0,011 a 0,222 y más preferentemente de 0,089 a 0,222. Las microagujas se pueden disponer sobre el sustrato con una densidad de agujas de 10 agujas/cm2 o más y de 850 agujas/cm2 o menos. La cantidad de la sustancia biológicamente activa transportada por una microaguja puede ser de 390 ng o más.
Un método para fabricar un dispositivo de microagujas de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprende recubrir las microagujas con un fluido de revestimiento, en donde el fluido de revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa y un polisacárido sulfatado. El dispositivo de microagujas comprende un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas.
El polisacárido sulfatado es sulfato de condroitina de sodio. La sustancia biológicamente activa es dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una concentración del polisacárido sulfatado en el fluido de revestimiento puede ser de un 0,1% en masa o más. Una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento puede ser de 0,01 a 0,36, preferentemente de 0,011 a 0,222 y más preferentemente de 0,089 a 0,222.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, es posible fabricar un dispositivo de microagujas capaz de transportar y administrar una mayor cantidad de sustancia biológicamente activa por una microaguja.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista en perspectiva que muestra esquemáticamente una realización de un dispositivo de microagujas.
La Figura 2 es un gráfico que muestra una relación entre el tipo de vehículo y la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina transportada por una microaguja.
La Figura 3 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y de sulfato de condroitina de sodio contenidos en la misma se representan con respecto a la concentración (% en masa) de sulfato de condroitina de sodio en el fluido de revestimiento.
La Figura 4 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y de sulfato de condroitina de sodio contenidos en la misma se representan con respecto a una concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en el fluido de revestimiento en términos de contenido sólido.
La Figura 5 es un gráfico en donde la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina (cantidad de DEX) transportada por una microaguja se representa con respecto a la relación de masas (relación CSNa/DEX) de sulfato de condroitina de sodio (CSNa) respecto a hidrocloruro de dexmedetomidina.
La Figura 6 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y de sulfato de condroitina de sodio contenidos en la misma se representan con respecto a la concentración (% en masa) de sulfato de condroitina de sodio en el fluido de revestimiento.
La Figura 7 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y sulfato de condroitina de sodio contenidos en la misma se representan con respecto a la concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en el fluido de revestimiento en términos de contenido sólido.
La Figura 8 es un gráfico en donde la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina (cantidad de DEX) transportada por una microaguja se representa con respecto a la relación de masas (relación CSNa/DEX) de sulfato de condroitina de sodio (CSNa) respecto a hidrocloruro de dexmedetomidina.
Descripción de las realizaciones
Un método para fabricar un dispositivo de microagujas de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprende una etapa (etapa de revestimiento) de recubrir microagujas con un fluido de revestimiento. Después de la etapa de revestimiento, se puede realizar una etapa (una etapa de secado) de secado del fluido de revestimiento. En el presente documento, el dispositivo de microagujas es un dispositivo que comprende un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas.
En la Fig. 1 se muestra una realización del dispositivo de microagujas de la presente invención. El dispositivo de microagujas 10 comprende un sustrato 2, una pluralidad de microagujas 4 dispuestas sobre una superficie principal del sustrato 2 y un revestimiento 6 formado sobre cada una de las microagujas 4. En la presente memoria descriptiva, se denomina conjunto de microagujas a una configuración en la que la pluralidad de microagujas 4 están dispuestas sobre el sustrato 2. Los detalles del revestimiento 6 se describirán más adelante.
El sustrato 2 es una base para soportar las microagujas 4. Una conformación y una forma del sustrato 2 no están particularmente limitadas y pueden ser, por ejemplo, rectangulares o circulares y la superficie principal puede ser plana o curva. Un área del sustrato 2 puede ser, por ejemplo, 0,5 cm2 a 10 cm2, 0,5 cm2 a 5 cm2, 1 cm2 a 5 cm2, 0,5 cm2 a 3 cm2 o 1 cm2 a 3 cm2. El espesor del sustrato 2 puede ser de 50 pm a 2000 pm, de 300 pm a 1200 pm o de 500 pm a 1000 pm.
Las microagujas 4 pueden ser estructuras convexas en conformación de aguja. Una conformación de cada microaguja 4 puede ser, por ejemplo, una pirámide poligonal, tal como una pirámide cuadrangular o un cono. Las microagujas 4 son microestructuras y una longitud (una altura) Hm de cada microaguja 4 en una dirección perpendicular a la superficie principal del sustrato 2 es preferentemente de 50 pm a 600 pm, de 100 pm a 500 pm o de 300 pm a 500 pm, por ejemplo.
Las microagujas 4 están dispuestas sobre la superficie principal del sustrato en, por ejemplo, un patrón enrejado cuadrado, un patrón enrejado rectangular, un patrón enrejado ortorrómbico, un patrón escalonado de 45° o un patrón escalonado de 60°.
Una densidad (una densidad de agujas) a la que las microagujas 4 están dispuestas sobre el sustrato 2 está representada por el número de microagujas 4 por unidad de área en una región que sustancialmente tiene las microagujas 4. La región que tiene sustancialmente las microagujas 4 es una región obtenida conectando las microagujas 4 más externas entre la pluralidad de microagujas 4 dispuestas en el dispositivo de microagujas 10. Desde el punto de vista de introducir una mayor cantidad de sustancia biológicamente activa en la piel, la densidad de agujas puede ser, por ejemplo, 10 agujas/cm2 o más, 50 agujas/cm2 o más o 100 agujas/cm2 o más. Desde el punto de vista de reducir la irritación de la piel, la densidad de agujas puede ser, por ejemplo, 850 agujas/cm2 o menos, 500 agujas/cm2 o menos, 200 agujas/cm2 o menos o 160 agujas/cm2 o menos.
Entre los ejemplos de un material del sustrato 2 o de las microagujas 4 se incluyen materiales de silicio, dióxido de silicio, materiales cerámicos, metales, polisacáridos y resina sintética o natural. Ente los ejemplos de polisacáridos se incluyen pululano, quitina y quitosano. El material de resina puede ser, por ejemplo, un polímero biodegradable, tal como el ácido poliláctico, poliglicólido, ácido poliláctico-co-poliglicólido, policaprolactona, poliuretano, un poliaminoácido (por ejemplo, ácido poli-Y-aminobutírico) o similar o puede ser un polímero no degradable tal como policarbonato, ácido polimetacrílico, etileno-acetato de vinilo, politetrafluoroetileno, polioximetileno o un copolímero de olefina cíclica.
En la etapa de revestimiento en el método de fabricación del dispositivo de microagujas 10 de acuerdo con una realización de la presente invención, el fluido de revestimiento se recubre sobre las microagujas 4. El fluido de revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa y un polisacárido sulfatado.
La sustancia biológicamente activa es una sustancia que presenta un efecto terapéutico o profiláctico en un sujeto al que se administra. La sustancia biológicamente activa puede ser, por ejemplo, péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, tal como el ADN y el ARN, azúcares, glicoproteínas u otros compuestos de alto o bajo peso molecular.
Entre los ejemplos específicos de la sustancia biológicamente activa se incluyen dexmedetomidina, interferón a, interferón p para la esclerosis múltiple, eritropoyetina, folitropina p, folitropina a, G-CSF, GM-CSF, gonadotropina coriónica humana, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo (FSH, por sus siglas en inglés), calcitonina de salmón, glucagón, antagonista de GNRH, insulina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés), hormona del crecimiento humana, hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés), filgrastina, somatropina, incretina, análogos de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida y taspoglutida), análogos de péptidos del veneno de serpiente, Y globulina, vacuna contra la encefalitis japonesa, vacuna contra la hepatitis B, vacuna contra rotavirus, vacuna contra la enfermedad de Alzheimer, vacuna contra la arteriosclerosis, una vacuna contra el cáncer, vacuna de nicotina, vacuna contra la difteria, vacuna contra el tétanos, vacuna contra la tos ferina, vacuna contra la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna neumocócica, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra el cólera, vacuna contra la vaccinia, vacuna contra la tuberculosis, vacuna contra la rubeola, vacuna contra el sarampión, vacuna contra la gripe, vacuna contra las paperas, vacuna botulínica, vacuna contra el virus del herpes y sus sales farmacéuticamente aceptables. La sustancia biológicamente activa puede ser, por ejemplo, dexmedetomidina o clorhidrato de dexmedetomidina. El fluido de revestimiento puede contener una sustancia biológicamente activa o una pluralidad de sustancias biológicamente activas.
En la presente invención, el polisacárido sulfatado es un componente (un vehículo) que ayuda a transportar el fluido de revestimiento sobre las microagujas 4. El polisacárido sulfatado tiene una afinidad por los tejidos de la piel y es excelente para mejorar la capacidad de absorción de sustancias biológicamente activas en la piel. El polisacárido sulfatado es sulfato de condroitina de sodio.
El origen del sulfato de condroitina de sodio se puede obtener de mamíferos, tales como cerdos, de peces, tales como salmón y tiburones o de microorganismos.
Los polisacáridos sulfatados tienden a tener características propiedades físicas, químicas y fisiológicas debido a la presencia de grupos sulfato. A medida que aumenta la proporción de grupos sulfato en el polisacárido sulfatado, la afinidad por el agua, la retención de agua y el efecto espesante aumentan, pero la proporción de grupos sulfato en el polisacárido sulfatado no está particularmente limitada. El número de grupos sulfato en el polisacárido sulfatado puede ser de 0,25 N a 2 N, preferentemente de 0,5 N a 1,5 N por N unidades de azúcar que constituyen principalmente el polisacárido. Cuando el polisacárido tiene dos unidades de azúcar principales, el número de grupos sulfato puede ser de 0,5 a 4, preferentemente de 1 a 3 por unidad de disacárido que constituye principalmente el polisacárido.
Un peso molecular promedio de viscosidad del polisacárido sulfatado puede ser, por ejemplo, 1.000 Da a 500.000 Da, 1.000 Da a 100.000 Da o 7.000 Da a 40.000 Da, aunque no se limita a los mismos. El peso molecular promedio de la viscosidad se puede calcular a partir de una viscosidad límite obtenida de acuerdo con el Método 1 de medición de la viscosidad: Medición de viscosidad mediante viscosímetro de tubo capilar en General Tests of the Japanese Pharmacopoeia, 15a edición, utilizando la ecuación de Mark-Houwink-Sakurada.
El fluido de revestimiento comprende al menos uno o más disolventes que disuelven la sustancia biológicamente activa y el polisacárido sulfatado. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen agua, alcoholes polihídricos, alcoholes inferiores y triacetina. Es preferible el agua, porque disuelve bien el polisacárido sulfatado. También es preferible el agua porque también disuelve bien la dexmedetomidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
El fluido de revestimiento puede comprender además otros componentes (por ejemplo, un estabilizante, un ajustador del pH, un componente que favorece la entrada de la sustancia biológicamente activa en la sangre, aceites y grasas o sustancias inorgánicas) además de la sustancia biológicamente activa, el polisacárido sulfatado y el disolvente. Sin embargo, es preferible que el fluido de revestimiento no comprenda un tensioactivo, un monosacárido y un disacárido. Los tensioactivos, monosacáridos y disacáridos, pueden reducir la tensión superficial y la viscosidad del fluido de revestimiento y pueden reducir la cantidad de la sustancia biológicamente activa transportada por una microaguja 4.
El estabilizante tiene, por ejemplo, una acción en la que se suprime la oxidación del oxígeno y la fotooxidación de cada componente y se estabiliza la sustancia biológicamente activa. Ejemplos del estabilizante son L-cisteína, pirosulfito sódico, bisulfito de sodio, ácido ascórbico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o sus sales o dibutilhidroxitolueno (BHT). Estos estabilizantes pueden usarse solos o como una combinación de dos o más.
Como ajustador del pH, se podrán utilizar los comúnmente utilizados en la industria. Entre los ejemplos del ajustador de pH se incluyen ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, álcalis, sales, aminoácidos o una combinación de los mismos.
Una concentración del polisacárido sulfatado en el fluido de revestimiento puede ser, por ejemplo, un 0,1 % en masa o más, un 0,5 % en masa o más, un 1 % en masa o más, un 1,3 % en masa o más, un 1,5 % en masa o más, un 2 % en masa o más, un 3 % en masa o más o un 4 % en masa o más y puede ser un 20 % en masa o menos, un 16 % en masa o menos, un 15 % en masa o menos, un 14 % en masa o menos, un 13 % en masa o menos, un 12 % en masa 0 menos, un 11 % en masa o menos, un 10 % en masa o menos, un 9 % en masa o menos o un 8 % en masa o menos. Desde el punto de vista de la fabricación del dispositivo de microagujas 10 capaz de transportar y administrar más sustancia biológicamente activa por una microaguja, la concentración del polisacárido sulfatado en el fluido de revestimiento puede ser, por ejemplo, de un 1,3 % en masa a un 11 % en masa, de un 1,5 % en masa a un 10 % en masa, de un 2 % en masa a un 10 % en masa, de un 0,5 % en masa a un 16 % en masa, de un 0,5 % en masa a un 10 % en masa o de un 4,0 % en masa a un 10% en masa.
La concentración de la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento se puede ajustar de acuerdo con el tipo de sustancia biológicamente activa, el fin del tratamiento, la condición de la enfermedad, la afección del paciente y la naturaleza del disolvente. La concentración de la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento puede ser, por ejemplo, de un 0,01 % en masa a un 90 % en masa, de un 0,1 % en masa a un 80 % en masa y de un 1 % en masa a un 70 % en masa.
Una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento puede ser, por ejemplo, 0,01 o más, 0,02 o más, 0,025 o más, 0,03 o más, 0,035 o más, 0,04 o más, 0,05 o más o 0,08 o más y también puede ser 0,36 o menos, 0,35 o menos, 0,3 o menos, 0,27 o menos, 0,26 o menos, 0,24 o menos, 0,23 o menos, 0,20 o menos, 0,18 o menos o 0,17 o menos. La relación de masas es preferentemente de 0,011 a 0,222, de 0,044 a 0,222 o de 0,089 a 0,222.
La cantidad total de los demás componentes distintos de la sustancia biológicamente activa, el polisacárido sulfatado y el disolvente puede ser, por ejemplo, un 80 % en masa o menos, un 60 % en masa o menos, un 30 % en masa o menos o un 20 % en masa o menos con respecto a la masa total del fluido de revestimiento. El fluido de revestimiento no puede contener otros componentes distintos de la sustancia biológicamente activa, el polisacárido sulfatado y el disolvente.
Se puede medir la concentración de cada componente contenido en el fluido de revestimiento, por ejemplo, mediante cromatografía líquida. Además, la concentración de cada componente distinto de la sustancia biológicamente activa también se puede calcular basándose en la concentración de la sustancia biológicamente activa medida mediante un método de cromatografía líquida y la proporción de cada componente en el momento de formular el fluido de revestimiento.
Desde el punto de vista del revestimiento de las microagujas 4 con una mayor cantidad de fluido de revestimiento y desde el punto de vista de la formación del revestimiento 6 sobre una porción de la punta de cada microaguja 4, la viscosidad del fluido de revestimiento a 25 °C es preferentemente de 500 mPa s a 30.000 mPas, más preferentemente de 1.000 mPas a 10.000 mPas. Desde los mismos puntos de vista, una tensión superficial del fluido de revestimiento es preferentemente de 10 mN/m a 100 mN/m, más preferentemente de 20 mN/m a 80 mN/m.
El método de recubrir las microagujas 4 con el fluido de revestimiento no está particularmente limitado y el fluido de revestimiento puede recubrirse mediante revestimiento por inyección de tinta o mediante revestimiento por inmersión, por ejemplo. Entre estos, se prefiere el revestimiento por inmersión. En el revestimiento por inmersión, las microagujas 4 se recubren con el fluido de revestimiento sumergiendo las microagujas 4 en un depósito en el que se almacena el fluido de revestimiento hasta una cierta profundidad y a continuación, retirando las microagujas 4 del depósito.
En el presente documento, de acuerdo con el fluido de revestimiento de la presente invención que comprende el polisacárido sulfatado, las microagujas 4 pueden recubrirse con una gran cantidad de fluido de revestimiento y por tanto, es posible fabricar el dispositivo de microagujas 10 en el que puede transportarse y administrarse una mayor cantidad de sustancia biológicamente activa por una microaguja.
La cantidad de fluido de revestimiento que recubre las microagujas 4 se puede ajustar mediante la profundidad a la que se sumergen las microagujas 4, por ejemplo, en el caso de aplicación mediante revestimiento por inmersión. En el presente documento, la profundidad a la que se sumergen las microagujas 4 indica la distancia desde los vértices de las microagujas sumergidas 4 hasta una superficie del fluido de revestimiento. La profundidad de inmersión depende de la longitud Hm de la microaguja 4, pero puede ser Hm/2 o menos, por ejemplo. Entre la sustancia biológicamente activa contenida en el revestimiento 6 formado mediante el secado del fluido de revestimiento, es menos probable que la sustancia biológicamente activa contenida en una porción formada en una porción de base de la microaguja 4 se introduzca en la piel en comparación con la sustancia biológicamente activa contenida en una porción formada en una porción de la punta de la microaguja 4. Por tanto, sobre la parte de la punta de la microaguja 4, principalmente, se recubre preferentemente una mayor cantidad del fluido de revestimiento. En el presente documento, la porción de la punta de la microaguja 4 es una porción en la que una longitud medida desde el ápice de la microaguja 4 en una dirección perpendicular a la superficie principal (es decir, la porción de base) del sustrato 2, por ejemplo, está dentro de un 50 % de la longitud Hm de la microaguja 4, como se describirá más adelante.
En una etapa de secado después de la etapa de revestimiento, el fluido de revestimiento se puede secar para formar el revestimiento 6 sobre las microagujas 4. En el presente documento, secar el fluido de revestimiento significa volatilizarse parte o la totalidad del disolvente contenido en el fluido de revestimiento. El secado del fluido de revestimiento puede realizarse, por ejemplo, mediante un método tal como el secado al aire, secado al vacío, criodesecación o una combinación de los mismos. El método de secado preferido es el secado al aire.
En el presente documento, dado que el fluido de revestimiento de acuerdo con la presente invención que comprende el polisacárido sulfatado tiene alta viscosidad y tensión superficial, puede reducirse aún más el flujo hacia abajo y la dispersión del fluido de revestimiento antes o durante el secado del fluido de revestimiento debido a la gravedad. Por tanto, incluso cuando el fluido de revestimiento se seca con la matriz de microagujas colocada de tal manera que las microagujas 4 miran hacia arriba, el revestimiento 6 puede formarse principalmente sobre las porciones de punta de las microagujas 4.
La etapa de revestimiento y la etapa de secado se pueden realizar repetidamente. La cantidad de revestimiento 6 formado se puede aumentar aún más repitiendo estas etapas.
El dispositivo de microagujas 10 de acuerdo con una realización de la presente invención fabricado mediante el método descrito anteriormente comprende el revestimiento 6 que comprende la sustancia biológicamente activa y el polisacárido sulfatado sobre las microagujas 4.
Los detalles de la matriz de microagujas, la sustancia biológicamente activa y el polisacárido sulfatado que constituyen el dispositivo de microagujas 10 son como se han descrito anteriormente. El revestimiento 6 es un revestimiento obtenido eliminando parte o la totalidad del disolvente del fluido de revestimiento descrito anteriormente. Por tanto, el fluido de revestimiento y el revestimiento 6 descritos anteriormente tienen los mismos componentes, excepto por el disolvente.
La cantidad del polisacárido sulfatado puede ser, por ejemplo, 0,5 partes en masa o más, 1 parte en masa o más, 1,9 partes en masa o más, 2 partes en masa o más, 2,5 partes en masa o más, 3 partes en masa o más, 3,5 partes en masa o más, 5,0 partes en masa o más u 8,0 partes en masa o más y también puede ser 27 partes en masa o menos, 25 partes en masa o menos, 22 partes en masa o menos, 21 partes en masa o menos, 20 partes en masa o menos, 19 partes en masa o menos, 18 partes en masa o menos, 17 partes en masa o menos, 14 partes en masa o menos o 13 partes en masa o menos, con respecto a las 100 partes en masa del revestimiento 6.
La cantidad de la sustancia biológicamente activa puede ser, por ejemplo, 99 partes en masa o menos, 95 partes en masa o menos, 92 partes en masa o menos, 90 partes en masa o menos, 89 partes en masa o menos, 88 partes en masa o menos u 87,5 partes en masa o menos u 87 partes en masa o menos y puede ser también 65 partes en masa o más, 70 partes en masa o más, 72 partes en masa o más, 73 partes en masa o más, 74 partes en masa o más, 75 partes en masa o más, 77 partes en masa o más, 78 partes en masa o más, 79 partes en masa o más u 81 partes en masa o más, con respecto a las 100 partes en masa del revestimiento 6.
Una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa en el revestimiento 6 puede ser, por ejemplo, 0,01 o más, 0,02 o más, 0,025 o más, 0,03 o más, 0,035 o más, 0,04 o más, 0,05 o más o 0,08 o más y también puede ser 0,36 o menos, 0,35 o menos, 0,3 o menos, 0,27 o menos, 0,26 o menos, 0,24 o menos, 0,23 o menos, 0,20, 0,18 o menos o 0,17 o menos. La relación de masas es preferentemente, por ejemplo, de 0,011 a 0,222, de 0,044 a 0,222 o de 0,089 a 0,222.
La cantidad total de los demás componentes distintos de la sustancia biológicamente activa, el polisacárido sulfatado y el disolvente puede ser, por ejemplo, 95 partes en masa o menos, 75 partes en masa o menos, 50 partes en masa o menos o 30 partes en masa o menos, con respecto a las 100 partes en masa del contenido sólido en el revestimiento 6. En la presente memoria descriptiva, el contenido sólido se refiere al componente que queda cuando se elimina el disolvente del fluido de revestimiento.
Una cantidad preferible de sustancia biológicamente activa transportada por una microaguja 4 depende del tipo de sustancia biológicamente activa, el fin del tratamiento, la condición de la enfermedad y la afección del paciente. La cantidad de dexmedetomidina o de su sal farmacéuticamente aceptable transportada por una microaguja 4 es preferentemente 390 ng o más, 451 ng o más o 670 ng o más, desde el punto de vista de presentar un efecto farmacológico suficiente. El límite superior de la cantidad de sustancia biológicamente activa transportada por una microaguja 4 no está particularmente limitado, aunque puede ser, por ejemplo, 2 |jg o menos, 1 |jg o menos, 755 ng o menos, 545 ng o menos o 500 ng o menos. La cantidad de polisacárido sulfatado transportado por una microaguja 4 puede ser, por ejemplo, de 15 ng a 100 ng, de 21 ng a 97 ng, de 5 ng a 149 ng o de 67 ng a 149 ng. La cantidad de revestimiento 6 transportada por una microaguja 4 puede ser, por ejemplo, de 490 ng a 700 ng, de 516 ng a 642 ng, de 456 ng a 836 ng o de 819 ng a 836 ng.
La cantidad de cada componente contenido en el revestimiento 6 se puede medir mediante, por ejemplo, un método de cromatografía líquida. Además, la cantidad de cada componente distinto de la sustancia biológicamente activa también se puede calcular basándose en la cantidad de la sustancia biológicamente activa medida mediante el método de cromatografía líquida y la proporción de cada componente en el momento de formular el fluido de revestimiento. La cantidad de cada componente transportado por una microaguja 4 se puede obtener dividiendo un valor así medido o calculado por el número de microagujas.
Cuando hay una pluralidad de microagujas 4, el revestimiento 6 puede formarse sobre todas las microagujas 4 o puede formarse solo sobre algunas de las microagujas 4. El revestimiento 6 puede formarse solo sobre la porción de la punta de la microaguja 4 o puede formarse para cubrir toda la microaguja 4. El revestimiento 6 se forma preferentemente sobre la porción de la punta de la microaguja 4. En el presente documento, la porción de la punta de la microaguja 4 es una porción en la que una longitud medida desde el ápice de la microaguja 4 en una dirección perpendicular a la superficie principal (es decir, la porción de base) del sustrato 2, por ejemplo, está dentro de un 50 %, dentro de un 40%, dentro de un 30 % o dentro de un 20 % de la longitud H<m>de la microaguja 4. Un espesor medio del revestimiento 6 puede ser inferior a 50 jm y puede ser de 1 jm a 30 jm .
Ejemplos
<Ejemplo de prueba 1> Comparación de vehículos
Los fluidos de revestimiento 1 a 4 se prepararon mezclando los componentes mostrados en las Tablas 1 y 2. En la tabla,<y>-PGA es ácido Y-poliglutámico. Se usó un producto de uso farmacéutico de Maruha Nichiro Corporation como sulfato de condroitina de sodio (en lo sucesivo en el presente documento, puede denominarse CSNa). Como el pululano, se utilizó un producto farmacéutico de Hayashibara Co. Un producto de Nippon Poly-Glu Co., Ltd. se utilizó como<y>-PGA. El "Kuraray Poval PVA-205" (grado de saponificación: de aproximadamente un 87,0 % en moles a un 89,0 % en moles, grado de polimerización: aproximadamente 500) fabricados por Kuraray Co., Ltd. se utilizó como alcohol polivinílico.
[Tabla 1]
[Tabla 2]
Para los fluidos de revestimiento 1 y 2, se midieron un ángulo de contacto con las microagujas de ácido poliláctico, una tensión superficial y una viscosidad. El ángulo de contacto se midió mediante el método de gota (un método 0/2) (temperatura de 23 °C a 25 °C). La tensión superficial se calculó mediante el método de gota colgante utilizando una ecuación empírica de Andreaset al.(temperatura de 24°C). La viscosidad se obtuvo a partir de una pérdida de presión en un canal capilar (temperatura de 23 °C a 25 °C). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 3]
Como se muestra en la Tabla 3, la tensión superficial y la viscosidad no fueron significativamente diferentes entre el fluido de revestimiento que contenía sulfato de condroitina de sodio y el fluido de revestimiento que contenía pululano.
A continuación, una matriz de microagujas de ácido poliláctico en la que se proporcionaron microagujas en una densidad de 156/cm2 en una región de 1 cm2 y la conformación de cada microaguja era una pirámide cuadrangular que tenía una altura de 500 pm y a continuación, las microagujas se sumergieron en los fluidos de revestimiento 1 a 4 hasta una profundidad de aproximadamente 140 pm. Después de retirar las microagujas de los fluidos de revestimiento, se secaron los disolventes de los fluidos de revestimiento 1 a 4 sobre las microagujas para obtener los dispositivos de microagujas 1 a 4.
Después de secar los disolventes, la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina en el revestimiento formado sobre las microagujas se cuantificó mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución y a partir de la misma, se calcularon la cantidad de vehículo y la cantidad de revestimiento por una microaguja. Los resultados se muestran en la Tabla 4 y en la Figura 2.
[Tabla 4]
Al utilizar sulfato de condroitina de sodio como el vehículo, se pudo fabricar un dispositivo de microagujas que transportaba una mayor cantidad de sustancia biológicamente activa por una microaguja en comparación con el caso del uso de pululano (polisacárido no iónico), de alcohol polivinílico (polímero no iónico) y de<y>-PGA.
<Ejemplo de prueba 2> Comparación de la composición de los fluidos de revestimiento
Se mezclaron clorhidrato de dexmedetomidina, sulfato de condroitina de sodio, L-cisteína (estabilizante) y agua para inyección para preparar los fluidos de revestimiento 5 a 13 (Ejemplos) que se muestran en la Tabla 5. Los detalles del sulfato de condroitina de sodio utilizado son los mismos que en el Ejemplo de prueba 1. Una matriz de microagujas de ácido poliláctico en la que se proporcionaron microagujas en una densidad de 156/cm2 en una región de 1 cm2 y la conformación de cada microaguja era una pirámide cuadrangular que tenía una altura de 500 pm y a continuación, las microagujas se sumergieron en los fluidos de revestimiento 5 a 13 hasta una profundidad de aproximadamente 140 pm. Después de retirar las microagujas de los fluidos de revestimiento, se secaron los disolventes de los fluidos de revestimiento 5 a 13 sobre las microagujas para obtener los dispositivos de microagujas 5 a 13 (Ejemplos).
[Tabla 5]
Después de secar los disolventes, la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina en el revestimiento formado sobre las microagujas se cuantificó mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución y a partir de la misma, se calcularon la cantidad de vehículo y la cantidad de revestimiento por una microaguja. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
[Tabla 6]
La Fig. 3 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y de vehículos contenidos en la misma se representan con respecto a la concentración (% en masa) de sulfato de condroitina de sodio en el fluido de revestimiento. Como se muestra en la Fig. 3, pudo fabricarse un dispositivo de microagujas que transportaba una cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina aún mayor por una microaguja añadiendo sulfato de condroitina de sodio al fluido de revestimiento en una concentración dentro de un intervalo específico.
La Fig. 4 es un gráfico en donde el eje horizontal de la Fig. 3 se cambia a la concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en el fluido de revestimiento en términos de contenido sólido. La concentración de clorhidrato de dexmedetomidina en términos de contenido sólido se refiere a la proporción de clorhidrato de dexmedetomidina con respecto a la cantidad total de contenido sólido (clorhidrato de dexmedetomidina, sulfato de condroitina de sodio y L-cisteína) en el fluido de revestimiento.
La Fig. 5 es un gráfico en el que se representa la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina (cantidad de DEX) transportada por una microaguja, siendo el eje horizontal la relación de masas de sulfato de condroitina de sodio respecto al clorhidrato de dexmedetomidina (relación de CSNa/DEX). En la Fig. 5, una línea continua muestra un valor de medición y una línea discontinua muestra un valor teórico. El valor teórico indica la cantidad de DEX que se estima que está contenida en el revestimiento cuando se transportaba la cantidad de revestimiento máxima por una microaguja. El valor teórico se calculó asumiendo que la cantidad de revestimiento (562 ng) transportada por una microaguja cuando se obtuvo el valor máximo de la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina en la Tabla 6 (486 ng/aguja) era la cantidad máxima de revestimiento que se puede transportar por una microaguja. La ecuación utilizada para calcular el valor teórico es la siguiente.
Valor teórico de la cantidad de DEX (ng/aguja) = 562 (ng/aguja) * concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en el fluido de revestimiento en términos de contenido sólido / 100 ;;Como se muestra en la Fig. 5, cuando la relación de CSNa/DEX fue de 0,044 a 0,222, el valor de medición y el valor teórico fueron sustancialmente los mismos, aunque hubo alguna variación. Por otra parte, cuando la relación de CSNa/DEX superó 0,222, el valor de medición estuvo por debajo del valor teórico y la diferencia entre los valores aumentó a medida que aumentó la relación de CSNa/DEX. A partir de estos resultados, se estima que, cuando la relación de CSNa/DEX excede 0,222, se produce algún tipo de cambio en las propiedades físicas del fluido de revestimiento y este cambio actúa de manera que inhibe el aumento en la cantidad de DEX transportado sobre las microagujas. ;;<Ejemplo de prueba 3> Comparación de la composición de los fluidos de revestimiento ;;Se mezclaron clorhidrato de dexmedetomidina (la sustancia biológicamente activa), sulfato de condroitina de sodio (el vehículo) y agua para inyección para preparar los fluidos de revestimiento 14 a 23 (Ejemplos) mostrados en la Tabla 7. Los detalles del sulfato de condroitina de sodio utilizado son los mismos que en el Ejemplo de prueba 1. Una matriz de microagujas de ácido poliláctico en la que se proporcionaron microagujas en una densidad de 156/cm2 en una región de 1 cm2 y la conformación de cada microaguja era una pirámide cuadrangular que tenía una altura de 500 pm y a continuación, las microagujas se sumergieron en los fluidos de revestimiento 14 a 23 hasta una profundidad de aproximadamente 140 pm. Después de retirar las microagujas de los fluidos de revestimiento, se secaron los disolventes de los fluidos de revestimiento 14 a 23 sobre las microagujas para obtener los dispositivos de microagujas 14 a 23. ;;[Tabla 7] ;; ;;;
Después de secar los disolventes, la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina en el revestimiento formado sobre las microagujas se cuantificó mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución y a partir de la misma, se calcularon la cantidad de vehículo y la cantidad de revestimiento por una microaguja. Los resultados se muestran en la Tabla 8. ;;[Tabla 8] ;; ;;;
La Fig. 6 es un gráfico en el que la cantidad de revestimiento por una microaguja y las cantidades de clorhidrato de dexmedetomidina y de vehículos contenidos en la misma se representan con respecto a la concentración (% en masa) de sulfato de condroitina de sodio en el fluido de revestimiento. Como se muestra en la Fig. 6, pudo fabricarse un dispositivo de microagujas que transportaba una cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina aún mayor por una microaguja añadiendo sulfato de condroitina de sodio al fluido de revestimiento en una concentración dentro de un intervalo específico. ;;La Fig. 7 es un gráfico en donde un eje horizontal de la Fig. 6 se cambia a la concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en la solución de revestimiento en términos de contenido sólido. La concentración de clorhidrato de dexmedetomidina en términos de un contenido sólido se refiere a la proporción de clorhidrato de dexmedetomidina con respecto a la cantidad total de contenido sólido (clorhidrato de dexmedetomidina y sulfato de condroitina de sodio) en el fluido de revestimiento. ;;La Fig. 8 es un gráfico en el que se representa la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina (cantidad de DEX) transportada por una microaguja, siendo el eje horizontal la relación de masas de sulfato de condroitina de sodio respecto al clorhidrato de dexmedetomidina (relación de CSNa/DEX). En la Fig. 8, una línea continua muestra un valor de medición y una línea discontinua muestra un valor teórico. El valor teórico indica la cantidad de DEX que se estima que está contenida en el revestimiento cuando se transportaba la cantidad de revestimiento máxima por una microaguja. El valor teórico se calculó asumiendo que la cantidad de revestimiento (822 ng) transportada por una microaguja cuando se obtuvo el valor máximo de la cantidad de clorhidrato de dexmedetomidina en la Tabla 8 (755 ng/aguja) era la cantidad máxima de revestimiento que se puede transportar por una microaguja. La ecuación utilizada para calcular el valor teórico es la siguiente. ;;Valor teórico de la cantidad de DEX (ng/aguja) = 822 (ng/aguja) * concentración (% en masa) de clorhidrato de dexmedetomidina en el fluido de revestimiento en términos de contenido sólido / 100
Como se muestra en la Fig. 8, cuando la relación de CSNa/DEX era de 0,089 a 0,222, el valor de medición y el valor teórico eran sustancialmente los mismos. Por otra parte, cuando la relación de CSNa/DEX superó 0,222, el valor de medición estuvo por debajo del valor teórico y la diferencia entre los valores aumentó a medida que aumentó la relación de CSNa/DEX. A partir de estos resultados, se estima que, cuando la relación de CSNa/DEX excede 0,222, se produce algún tipo de cambio en las propiedades físicas del fluido de revestimiento y este cambio actúa de manera que inhibe el aumento en la cantidad de DEX transportado sobre las microagujas.
Lista de símbolos de referencia
2 Sustrato
4 Microaguja
6 Revestimiento
10 Dispositivo de microagujas
Claims (12)
1. Un dispositivo de microagujas que comprende:
un sustrato;
microagujas dispuestas sobre el sustrato; y
un revestimiento formado sobre las microagujas,
en donde el revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa y un polisacárido sulfatado en donde el polisacárido sulfatado es sulfato de condroitina de sodio y
en donde la sustancia biológicamente activa es dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una cantidad del polisacárido sulfatado es 0,5 partes en masa o más con respecto a las 100 partes en masa del revestimiento.
3. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa es de 0,01 a 0,36.
4. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa es de 0,011 a 0,222.
5. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa es de 0,089 a 0,222.
6. El dispositivo de microagujas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las microagujas están dispuestas sobre el sustrato con una densidad de agujas de 10 agujas/cm2 o más y de 850 agujas/cm2 o menos.
7. El dispositivo de microagujas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de la sustancia biológicamente activa transportada por una microaguja es 390 ng o más.
8. Un método para fabricar un dispositivo de microagujas que comprende un sustrato, microagujas dispuestas sobre el sustrato y un revestimiento formado sobre las microagujas, comprendiendo el método:
recubrir las microagujas con un fluido de revestimiento,
en donde el fluido de revestimiento comprende una sustancia biológicamente activa y un polisacárido sulfatado, en donde el polisacárido sulfatado es sulfato de condroitina de sodio y
en donde la sustancia biológicamente activa es dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde una concentración del polisacárido sulfatado en el fluido de revestimiento es un 0,1% en masa o más.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde una relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento es de 0,01 a 0,36.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa es de 0,011 a 0,222.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la relación de masas del polisacárido sulfatado respecto a la sustancia biológicamente activa en el fluido de revestimiento es de 0,089 a 0,222.
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