CN112351809A - 微针装置及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于制造一种每根微针可担载且给药更多的生理活性物质的微针装置。本发明的一实施方式提供一种制造微针装置的方法，且其具备在微针上涂布涂布液的工序，涂布液包含生理活性物质及硫酸化多糖。通过该方法制造的微针装置具备：基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层，涂层包含生理活性物质及硫酸化多糖。

Description

微针装置及其制造方法
【技术领域】
本发明涉及一种微针装置及其制造方法。
【背景技术】
作为用于给药药剂的形态，已知有使用微针装置的经皮给药。微针装置通过将微针扎入处于皮肤最外层的角质层而形成使药剂通过的微细的孔，从而能将经皮地给药药剂。微针装置例如具备基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层，涂层包含生理活性物质(例如专利文献1)。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：日本专利特表2014-507473号公报
【发明内容】
[发明所要解决的问题]
为抑制由微针装置的使用导致的皮肤刺激，考虑减少每单位面积的微针的根数(密度)。然而，若减少微针的根数，则相应地可给药的生理活性物质的量亦减少，故存在无法发挥充分的药效的情形。因此，本发明的目的在于制造一种每根微针可担载且给药更多的生理活性物质的微针装置。
[用于解决问题的技术手段]
本发明的一实施方式的微针装置具备基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层，涂层包含生理活性物质及硫酸化多糖。
硫酸化多糖可为选自由硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物质、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、叉红藻胶、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德兰胶及硫酸化纤维素、以及它们的盐所组成的群中的1种以上的硫酸化多糖，优选为硫酸软骨素钠。生理活性物质可为右旋美托咪啶或药学上可接受的盐。相对于涂层100质量份，硫酸化多糖的量可为0.5质量份以上。硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比可为0.01～0.36，优选为0.011～0.222，更优选为0.089～0.222。微针可以10根/cm2以上且850根/cm2以下的针密度配置于基板上。每根微针的生理活性物质的担载量可为390ng以上。
本发明的一实施方式的微针装置的制造方法具备于微针上涂布涂布液的工序，涂布液包含生理活性物质及硫酸化多糖。微针装置具备基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层。
硫酸化多糖可为选自由硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物质、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、叉红藻胶、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德兰胶及硫酸化纤维素、以及它们的盐所组成的群中的1种以上的硫酸化多糖，优选为硫酸软骨素钠。生理活性物质可为右旋美托咪啶或药学上可接受的盐。涂布液中的硫酸化多糖的浓度可为0.1质量％以上。于涂布液中，硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比可为0.01～0.36，优选为0.011～0.222，更优选为0.089～0.222。
[发明的效果]
根据本发明，能够制造一种每根微针可担载且给药更多的生理活性物质的微针装置。
【附图说明】
图1是模式性地表示微针装置的一实施实施方式的立体图。
图2是表示担载体的种类与每根微针的右旋美托咪啶盐酸盐的担载量的关系的图表。
图3是针对涂布液中的硫酸软骨素钠的浓度(质量％)绘制每根微针涂布的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及硫酸软骨素钠的量的曲线图。
图4是针对涂布液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)绘制每根微针涂布的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及硫酸软骨素钠的量的曲线图。
图5是针对硫酸软骨素钠相对于右旋美托咪啶盐酸盐的质量比(CSNa/DEX比)绘制每根微针所担载的右旋美托咪啶盐酸盐的量(DEX量)的曲线图。
图6是针对涂布液中的硫酸软骨素钠的浓度(质量％)绘制每根微针涂布的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及硫酸软骨素钠的量的曲线图。
图7是针对涂布液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)绘制每根微针涂布的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及硫酸软骨素钠的量的曲线图。
图8是针对硫酸软骨素钠相对于右旋美托咪啶盐酸盐的质量比(CSNa/DEX比)绘制每根微针所担载的右旋美托咪啶盐酸盐的量(DEX量)的曲线图。
【具体实施方式】
本发明的一实施方式的微针装置的制造方法具备于微针上涂布涂布液的工序(涂布工序)。可于涂布工序之后实施使涂布液干燥的工序(干燥工序)。此处，微针装置是具备基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层的装置。
将本发明中的微针装置的一实施实施方式示于图1。微针装置10具备基板2、配置于基板2的主面上的多根微针4及形成于微针4上的涂层6。于本说明书中，将基板2上配置有多根微针4的构成称为微针阵列。关于涂层6的详情，于下文叙述。
基板2是用以支持微针4的基础。基板2的形状无特别限定，例如可为矩形或圆形，且主面可为平面或曲面。基板2的面积例如可为0.5cm2～10cm2、0.5cm2～5cm2、1cm2～5cm2、0.5cm2～3cm2或1cm2～3cm2。基板2的厚度可为50μm～2000μm、300μm～1200μm或500μm～1000μm。
微针4可为针形的凸状结构物。微针4的形状例如可为四角锥形等多角锥形或圆锥形。微针4为微结构，微针4的相对于基板2的主面的垂直方向的长度(高度)HM例如优选为50μm～600μm、100μm～500μm或300μm～500μm。
微针4例如以正方格子状、长方格子状、斜方格子状、45°错位状或60°错位状配置于基板的主面上。
微针4配置于基板2上的密度(针密度)以实质上具备微针4的区域中每单位面积的微针4的根数来表示。所谓实质上具备微针4的区域，指连结配置于微针装置10的多根微针4中的最外部的微针4获得的区域。就将更多的生理活性物质导入至皮肤内的观点而言，针密度例如可为10根/cm2以上、50根/cm2以上或100根/cm2以上。就降低皮肤刺激的观点而言，针密度例如可为850根/cm2以下、500根/cm2以下、200根/cm2以下或160根/cm2以下。
作为基板2或微针4的材质，例如可列举：硅、二氧化硅、陶瓷、金属、多糖类、及合成或天然树脂素材。作为多糖类，可例示：普鲁兰多糖、甲壳素及壳聚糖。树脂素材例如可为聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、聚己内酯、聚氨酯、聚氨基酸(例如聚-γ-氨基丁酸)等生分解性聚合物，也可为聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、环烯烃共聚物等非分解性聚合物。
本发明的一实施方式的微针装置10的制造方法中的涂布工序中，于微针4上涂布涂布液。涂布液包含生理活性物质及硫酸化多糖。
生理活性物质为对被给药的对象发挥治疗或预防效果的物质。生理活性物质例如可为肽、蛋白质、DNA及RNA等核酸、糖、糖蛋白或其他高分子或低分子化合物。
作为生理活性物质的具体例，可列举右旋美托咪啶、干扰素α、用于多发性硬化症的干扰素β、红血球生成素、促滤泡素β、促滤泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛性腺刺激激素、黄体形成(leutinizing)激素、卵胞刺激激素(FSH)、鲑鱼抑钙素、胰高血糖激素、GNRH拮抗剂、胰岛素、LHRH(黄体激素释放激素)、人生长激素、副甲状腺激素(PTH)、非格司亭、促生长激素、肠促胰岛素、GLP-1类似物(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、及他司鲁泰)、蛇毒肽类似物、γ球蛋白、日本脑炎疫苗、B型肝炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿尔茨海默氏病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗、多发感冒疫苗、肉毒杆菌疫苗、疱疹病毒疫苗、及它们的药学上可接受的盐。生理活性物质例如可为右旋美托咪啶或右旋美托咪啶盐酸盐。涂布液可包含1种生理活性物质，也可包含多种生理活性物质。
于本发明中，硫酸化多糖是协助将涂布液担载于微针4上的成分(担载体)。硫酸化多糖对皮肤组织具有亲和性，于提升生理活性物质的朝皮肤的吸收性的方面而言优异。硫酸化多糖系于羟基或胺基键结有硫酸的多糖。
硫酸化多糖中的多糖可为天然多糖，也可为半合成或合成多糖。多糖的主结构优选为黏多醣(别名葡糖胺聚醣)。所谓黏多醣，是指具有糖醛酸与己醣胺作为糖单元的异元多醣。硫酸化多糖中的硫酸部位可为游离酸的形状，也可形成盐。硫酸部位优选为1价的金属盐，尤其是钠盐。涂布液可包含1种硫酸化多糖，也可包含多种硫酸化多糖。
作为天然或来自生物的硫酸化多糖，例如可列举：硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物质(类肝素)、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、叉红藻胶、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖及硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、以及它们的盐。作为半合成或合成硫酸化多糖，例如可列举：硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德兰胶、及硫酸化纤维素以及它们的盐。
作为具有黏多醣作为主结构的硫酸化多糖，可列举：硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、类肝素、及硫酸角质素以及它们的盐。它们之中，更优选为硫酸软骨素及其盐。硫酸软骨素的范围中包含硫酸软骨素A、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E、硫酸软骨素H及硫酸软骨素K的任一者。
作为硫酸软骨素的盐，例如可列举：与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、与铝等其他金属的盐、及与有机碱的盐。硫酸软骨素的盐优选为硫酸软骨素的碱金属盐，更优选为硫酸软骨素钠。
硫酸软骨素及其盐的来源没有限制。硫酸软骨素及其盐例如可自猪等哺乳动物、鲑鱼、鲨鱼等鱼类或微生物获得。
硫酸化多糖由于硫酸基的存在，故而存在具有共通的物理学性、化学性及生理学性性质的倾向。随着硫酸化多糖中的硫酸基的比率增加，对水的亲和性、保水性及增稠作用变高，硫酸化多糖中的硫酸基的比率未特别限定。硫酸化多糖中的硫酸基的个数，每N个主要构成多糖的糖单元可为0.25N个～2N个，优选为0.5N个～1.5N个。于多糖具有2个主要糖单元的情形时，硫酸基的个数，每主要构成多糖的二糖单元可为0.5个～4个，优选为1个～3个。
硫酸化多糖的黏度平均分子量例如可为1000Da～500000Da、1000Da～100000Da或7000Da～40000Da，但不限定于此。黏度平均分子量能够根据依据日本药典第十五修订版的一般试验法的黏度测定法第一法：毛细管黏度计法求出的极限黏度，使用Mark-Howink-Sakurada的式而算出。
涂布液包含1种以上使生理活性物质及硫酸化多糖溶解的溶剂。作为溶剂，例如可列举：水、多元醇、低级醇及三乙酸甘油酯。水较好地使硫酸化多糖溶解，故适合。另外，水就较好地使右旋美托咪啶或药学上可接受的盐溶解的方面而言也适合。
除上述生理活性物质、硫酸化多糖、及溶剂以外，涂布液也可进而含有其他成分(例如：稳定剂、pH调整剂、促进生理活性物质朝血液中的移行的成分、油脂或无机物)。其中，涂布液优选为不含表面活性剂、单糖及二糖。表面活性剂、单糖、及二糖存在降低涂布液的表面张力及黏度，降低每根微针4的生理活性物质的担载量的可能性。
稳定剂例如具有抑制各成分的氧氧化及光氧化，使生理活性物质稳定化的作用。稳定剂的例子为L-半胱胺酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、或二丁基羟基甲苯(BHT)。这些稳定剂可单独使用1种，也可组合多种使用。
作为pH调整剂，可使用业界通常使用的pH调整剂。作为pH调整剂，可列举无机酸或有机酸、碱、盐、氨基酸或它们的组合。
涂布液中的硫酸化多糖的浓度例如可为0.1质量％以上、0.5质量％以上、1质量％以上、1.3质量％以上、1.5质量％以上、2质量％以上、3质量％以上或4质量％以上，另外，可为20质量％以下、16质量％以下、15质量％以下、14质量％以下、13质量％以下、12质量％以下、11质量％以下、10质量％以下、9质量％以下或8质量％以下。就制造每根微针可担载且给药更多的生理活性物质的微针装置10的观点而言，涂布液中的硫酸化多糖的浓度例如可为1.3质量％～11质量％、1.5质量％～10质量％、2质量％～10质量％、0.5质量％～16质量％、0.5质量％～10质量％或4.0质量％～10质量％。
涂布液中的生理活性物质的浓度可根据生理活性物质的种类、治疗的目的、疾病的状态、患者的状态及溶剂的性质而调整。涂布液中的生理活性物质的浓度例如可为0.01质量％～90质量％、0.1质量％～80质量％、1质量％～70质量％。
于涂布液中，硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比例如可为0.01以上、0.02以上、0.025以上、0.03以上、0.035以上、0.04以上、0.05以上或0.08以上，另外，可为0.36以下、0.35以下、0.3以下、0.27以下、0.26以下、0.24以下、0.23以下、0.20以下、0.18以下或0.17以下。于生理活性物质为右旋美托咪啶或药学上可接受的盐的情形时，上述质量比优选为0.011～0.222、0.044～0.222或0.089～0.222。
相对于涂布液的全部质量，除上述生理活性物质、硫酸化多糖及溶剂以外的其他成分的合计量例如可为80质量％以下、60质量％以下、30质量％以下或20质量％以下。涂布液可不包含除上述生理活性物质、硫酸化多糖及溶剂以外的其他成分。
涂布液中包含的各成分的浓度例如可通过液相层析法测定。另外，除生理活性物质以外的成分的浓度也可基于通过液相层析法测定的生理活性物质的浓度、及调配涂布液时的各成分的比率而算出。
就微针4上涂布更多的涂布液的观点及在微针4的头端部分形成涂层6的观点而言，涂布液的黏度于25℃下，优选为500mPa·s～30000mPa·s，更优选为1000mPa·s～10000mPa·s。就相同的观点而言，涂布液的表面张力优选为10mN/m～100mN/m，更优选为20mN/m～80mN/m。
于微针4上涂布涂布液的方法无特别限定，例如可通过喷墨式涂布或浸渍涂布而涂布涂布液。其中优选为浸渍涂布。浸渍涂布中，将微针4于蓄积有涂布液的贮液器中浸渍至一定的深度，其次自贮液器取出微针4，由此于微针4上涂布涂布液。
此处，根据包含硫酸化多糖的本发明的涂布液，可将较多的涂布液涂布于微针4，因此，能够制造每根微针可担载且给药更多的生理活性物质的微针装置10。
微针4上涂布的涂布液的量，作为一例，于利用浸渍涂布而涂布的情形时，可根据浸渍微针4的深度而调整。此处，所谓浸渍微针4的深度，表示自浸渍的微针4的顶点至涂布液的表面的距离。浸渍的深度取决于微针4的长度HM，例如可为HM/2以下。其中，通过使涂布液干燥而形成的涂层6中包含的生理活性物质中，形成于微针4的基底部分的部分中包含的生理活性物质与形成于微针4的头端部分的部分中包含的生理活性物质相比，不易导入至皮肤内。因此，优选为将更多的涂布液主要涂布于微针4的头端部分。此处，所谓微针4的头端部分，如下所述，表示自微针4的顶点于相对于基板2的主面(即，基底部分)的垂直方向上测量的长度例如成为微针4的长度HM的50％以内的长度的部分。
涂布工序后的干燥工序中，能够使涂布液干燥于微针4上形成涂层6。此处，所谓使涂布液干燥，意指使涂布液中包含的溶剂的一部分或全部挥发。涂布液的干燥例如可通过风干、真空干燥、冷冻干燥等方法或它们的组合而进行。优选的干燥方法为风干。
此处，由于包含硫酸化多糖的本发明的涂布液具有高黏度及表面张力，因此能够进一步降低使涂布液干燥的前或干燥期间涂布液由于重力而向下方蔓延的情况。因此，即便于以微针4朝上的方式放置微针阵列使涂布液干燥的情形时，也能够主要于微针4的头端部分形成涂层6。
涂布工序及干燥工序可重复进行。通过重复这些工序，而能够进一步增加形成的涂层6的量。
通过以上的方法而制作的本发明的一实施方式的微针装置10于微针4上具备包含生理活性物质及硫酸化多糖的涂层6。
构成微针装置10的微针阵列、生理活性物质及硫酸化多糖的详情如上所述。涂层6是自上述的涂布液去除溶剂的一部分或全部而得的涂层。因此，上述的涂布液与涂层6除溶剂以外具有相同的成分。
相对于100质量份的涂层6，硫酸化多糖的量例如可为0.5质量份以上、1质量份以上、1.9质量份以上、2质量份以上、2.5质量份以上、3质量份以上、3.5质量份以上、5.0质量份以上或8.0质量份以上，且可为27质量份以下、25质量份以下、22质量份以下、21质量份以下、20质量份以下、19质量份以下、18质量份以下、17质量份以下、14质量份以下或13质量份以下。
相对于100质量份的涂层6，生理活性物质的量例如可为99质量份以下、95质量份以下、92质量份以下、90质量份以下、89质量份以下、88质量份以下、87.5质量份以下或87质量份以下，且可为65质量份以上、70质量份以上、72质量份以上、73质量份以上、74质量份以上、75质量份以上、77质量份以上、78质量份以上、79质量份以上或81质量份以上。
于涂层6中，硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比例如可为0.01以上、0.02以上、0.025以上、0.03以上、0.035以上、0.04以上、0.05以上或0.08以上，且可为0.36以下、0.35以下、0.3以下、0.27以下、0.26以下、0.24以下、0.23以下、0.20以下、0.18以下或0.17以下。于生理活性物质为右旋美托咪啶或药学上可接受的盐的情形时，上述质量比例如优选为0.011～0.222、0.044～0.222或0.089～0.222。
相对于涂层6中的固形物成分100质量份，除上述生理活性物质、硫酸化多糖及溶剂以外的其他成分的合计量例如可为95质量份以下、75质量份以下、50质量份以下或30质量份以下。于本说明书中，所谓固形物成分，指自涂布液除去了溶剂时残留的成分。
每根微针4的生理活性物质的优选的担载量根据生理活性物质的种类、治疗的目的、疾病的状态及患者的状态而不同。于生理活性物质为右旋美托咪啶或药学上可接受的盐的情形时，就发挥充分的药效的观点而言，每根微针4的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的担载量优选为390ng以上、451ng以上或670ng以上。每根微针4的生理活性物质的担载量的上限无特别限制，例如可为2μg以下、1μg以下、755ng以下、545ng以下或500ng以下。每根微针4的硫酸化多糖的担载量例如可为15ng～100ng、21ng～97ng、5ng～149ng或67ng～149ng。每根微针4的涂层6的担载量例如可为490ng～700ng、516ng～642ng、456ng～836ng或819ng～836ng。
涂层6中包含着的各成分的量例如可通过液相层析法而测定。另外，除生理活性物质以外的成分的量也能够基于通过液相层析法而测定的生理活性物质的量及调配涂布液时的各成分的比率而算出。每根微针4所担载的各成分的量可通过将以此方式测定或算出的值除以微针的根数而求出。
于存在多根微针4的情形时，涂层6可于所有微针4上形成，也可仅于一部分微针4上形成。涂层6可仅于微针4的头端部分形成，也可以覆盖微针4的整体的方式形成。涂层6优选为于微针4的头端部分形成。此处，所谓微针4的头端部分，表示自微针4的顶点于相对于基板2的主面(即基底部分)垂直方向上测量的长度成为微针4的长度HM的50％以内、40％以内、30％以内、或20％以内的长度的部分。涂层6的平均的厚度可小于50μm，也可为1μm～30μm。
[实施例]
＜试验例1＞担载体的比较
混合表1及表2所示的成分，制备涂布液1～4。表中，γ-PGA为γ-聚麸胺酸。作为硫酸软骨素钠(以下有时称为CSNa)，使用Maruha Nichiro株式会社的药品级的制品。作为普鲁兰多糖，使用株式会社林原的药品用的制品。作为γ-PGA，使用日本Poly Glu株式会社的制品。作为聚乙烯醇，使用株式会社Kuraray的“Kuraray poval PVA-205”(皂化度：约87.0mol％～89.0mol％，聚合度：约500)。
[表1]
成分 浓度(质量％)
生理活性物质右旋美托咪啶盐酸盐 45
担载体参照表2 8
稳定剂L-半胱胺酸 5
注射用水 42
合计 100
[表2]
涂布液 担载体
1(实施例) 硫酸软骨素钠
2(比较例) 普鲁兰多糖
3(比较例) γ-PGA
4(比较例) 聚乙烯醇
针对涂布液1及2，测定对聚乳酸制造的微针的接触角、表面张力及黏度。接触角通过液滴法(θ/2法)而测定(温度23℃～25℃)。表面张力通过悬滴法使用Andreas等人的经验式而算出(温度24℃)。黏度根据毛细管流路下的压力损失而求出(温度23℃～25℃)。将结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0002851845680000121
如表3所示，包含硫酸软骨素钠的涂布液与包含普鲁兰多糖的涂布液中，未发现表面张力及黏度存在较大的差异。
其次，于1cm2的区域以密度156根/cm2具备微针，各微针的形状是高度500μm的四角锥，准备聚乳酸的微针阵列，将微针于涂布液1～4中浸渍至约140μm的深度。自涂布液拿起微针之后，使微针上的涂布液1～4的溶剂干燥，获得微针装置1～4。
使溶剂干燥之后，通过高速液相层析法测定形成于微针上的涂层中的右旋美托咪啶盐酸盐的量，据此算出每根微针的担载体的量与涂布的量。将结果示于表4及图2。
[表4]
Figure BDA0002851845680000131
通过使用硫酸软骨素钠作为担载体，从而可制造如下微针装置：与使用普鲁兰多糖(非离子性多糖)、聚乙烯醇(非离子性聚合物)及γ-PGA的情形相比，每根微针担载更多的生理活性物质的微针装置。
＜试验例2＞涂布液的组成的比较
混合右旋美托咪啶盐酸盐、硫酸软骨素钠、L-半胱胺酸(稳定剂)及注射用水，制备表5所示的涂布液5～13(实施例)。使用的硫酸软骨素钠的详情与试验例1相同。1cm2的区域以密度156根/cm2具备微针，各微针的形状是高度500μm的四角锥，准备聚乳酸的微针阵列，将微针于涂布液5～13中浸渍至约140μm的深度。自涂布液拿起微针之后，使微针上的涂布液5～13的溶剂干燥，获得微针装置5～13(实施例)。
[表5]
Figure BDA0002851845680000141
使溶剂干燥之后，通过高速液相层析法测定形成于微针上的涂层中的右旋美托咪啶盐酸盐的量，据此算出每根微针的担载体的量与涂布的量。将结果示于表6。
[表6]
Figure BDA0002851845680000151
图3是针对涂布液中的硫酸软骨素钠的浓度(质量％)绘制每根微针的涂层的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及担载体的量的曲线图。如图3所示，通过以特定范围的浓度向涂布液中添加硫酸软骨素钠，从而能够制造每根微针担载更多的右旋美托咪啶盐酸盐的微针装置。
再者，图4是将图3的横轴变为涂布液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)的曲线图。所谓右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度，意指右旋美托咪啶盐酸盐占涂布液中的固形物成分(右旋美托咪啶盐酸盐、硫酸软骨素钠及L-半胱胺酸)的全部质量的比率。
图5是以硫酸软骨素钠相对于右旋美托咪啶盐酸盐的质量比(CSNa/DEX比)为横轴，绘制每根微针所担载的右旋美托咪啶盐酸盐的量(DEX量)的曲线图。图5中，实线表示实测值，虚线表示理论值。理论值表示于每根微针担载最大限的量的涂层的情形时，该涂层中包含的推定的DEX量。理论值假定表6中的获得右旋美托咪啶盐酸盐的量的最大值(486ng/针)时的每根微针所担载的涂层的量(562ng)为每根微针可担载的涂层的最大量而算出。算出理论值所使用的式子如下。
DEX量的理论值(ng/针)＝562(ng/针)×涂布液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)/100
如图5所示，于CSNa/DEX比为0.044～0.222的情形时，虽多少有些偏差，但实测值与理论值实质上一致。另一方面，于CSNa/DEX比超过0.222的情形时，实测值低于理论值，值的差随CSNa/DEX比的增加而变大。由该情况推定，若CSNa/DEX比超过0.222，则涂布液的物性中产生某些变化，该变化于阻碍微针所担载的DEX量的增加的方向上发挥作用。
＜试验例3＞涂布液的组成的比较
混合右旋美托咪啶盐酸盐(生理活性物质)、硫酸软骨素钠(担载体)及注射用水，制备表7所示的涂布液14～23(实施例)。使用的硫酸软骨素钠的详情与试验例1相同。于1cm2的区域以密度156根/cm2具备微针，各微针的形状是高度500μm的四角锥，准备聚乳酸的微针阵列，将微针于涂布液14～23中浸渍至约140μm的深度。自涂布液拿起微针之后，使微针上的涂布液14～23的溶剂干燥，获得微针装置14～23。
[表7]
Figure BDA0002851845680000171
使溶剂干燥之后，通过高速液相层析法测定形成于微针上的涂层中的右旋美托咪啶盐酸盐的量，据此算出每根微针的担载体的量与涂布的量。将结果示于表8。
[表8]
Figure BDA0002851845680000181
图6是针对涂布液中的硫酸软骨素钠的浓度(质量％)绘制每根微针的涂层的量、以及其中包含的右旋美托咪啶盐酸盐及担载体的量的曲线图。如图6所示，通过以特定范围的浓度向涂布液中添加硫酸软骨素钠，从而能够制造每根微针担载更多的右旋美托咪啶盐酸盐的微针装置。
再者，图7是将图6的横轴变为涂层溶液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)的曲线图。右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度意指右旋美托咪啶盐酸盐占涂布液中的固形物成分(右旋美托咪啶盐酸盐及硫酸软骨素钠)的全部质量的比率。
图8是以硫酸软骨素钠相对于右旋美托咪啶盐酸盐的质量比(CSNa/DEX比)为横轴，绘制每根微针所担载的右旋美托咪啶盐酸盐的量(DEX量)的曲线图。图8中，实线表示实测值，虚线表示理论值。理论值表示于每根微针担载最大限的量的涂层的情形时，推定为该涂层中包含的DEX量。理论值假定表8中的获得右旋美托咪啶盐酸盐的量的最大值(755ng/针)时的每根微针所担载的涂层的量(822ng)为每根微针可担载的涂层的最大量而算出。算出理论值所使用的式子如下。
DEX量的理论值(ng/针)＝822(ng/针)×涂布液中的右旋美托咪啶盐酸盐的固形物成分换算的浓度(质量％)/100
如图8所示，于CSNa/DEX比为0.089～0.222的情形时，实测值与理论值实质上一致。另一方面，于CSNa/DEX比超过0.222的情形时，实测值低于理论值，值的差随CSNa/DEX比的增加而变大。由该情况推定，若CSNa/DEX比超过0.222，则涂布液的物性产生某些变化，该变化于阻碍微针所担载的DEX量的增加的方向发挥作用。
【符号说明】
2：基板
4：微针
6：涂层
10：微针装置

Claims (18)

1.一种微针装置，其具备：
基板、
配置于基板上的微针、及
形成于微针上的涂层，
涂层包含生理活性物质及硫酸化多糖。
2.根据权利要求1所述的微针装置，其中硫酸化多糖为选自由硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物质、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、叉红藻胶、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德兰胶及硫酸化纤维素、以及它们的盐所组成的组中的1种以上的硫酸化多糖。
3.根据权利要求2所述的微针装置，其中硫酸化多糖为硫酸软骨素钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针装置，其中生理活性物质为右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针装置，其中相对于涂层100质量份，硫酸化多糖的量为0.5质量份以上。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微针装置，其中硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.01～0.36。
7.根据权利要求6所述的微针装置，其中硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.011～0.222。
8.根据权利要求7所述的微针装置，其中硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.089～0.222。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的微针装置，其中微针以10根/cm2以上且850根/cm2以下的针密度配置于基板上。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微针装置，其中每根微针的生理活性物质的担载量为390ng以上。
11.一种制造微针装置的方法，
该微针装置具备基板、配置于基板上的微针及形成于微针上的涂层，
该制造微针装置的方法具备在微针上涂布涂布液的工序，
涂布液包含生理活性物质及硫酸化多糖。
12.根据权利要求11所述的方法，其中硫酸化多糖为选自由硫酸软骨素、角叉菜胶、褐藻糖胶、泡叶藻、肝素、硫酸乙酰肝素、肝素类似物质、硫酸角质素、海萝聚糖、紫菜聚糖、琼脂胶、叉红藻胶、硫酸鼠李聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李聚糖、硫酸木糖阿拉伯糖半乳聚糖、硫酸葡萄糖醛酸木糖鼠李糖半乳聚糖、硫酸阿拉伯聚糖、硫酸阿拉伯糖鼠李聚糖、硫酸化葡聚糖、硫酸化戊聚糖、硫酸化卡德兰胶及硫酸化纤维素、以及它们的盐所组成的组中的1种以上的硫酸化多糖。
13.根据权利要求12所述的方法，其中硫酸化多糖为硫酸软骨素钠。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中生理活性物质为右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中涂布液中的硫酸化多糖的浓度为0.1质量％以上。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中于涂布液中，硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.01～0.36。
17.根据权利要求16所述的方法，其中硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.011～0.222。
18.根据权利要求17所述的方法，其中于涂布液中，硫酸化多糖相对于生理活性物质的质量比为0.089～0.222。
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