KR102507674B1 - 마이크로 니들 디바이스 및 그것을 제조하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 포함하는 코팅을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정 및 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성이 높은, 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 일 형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스를 제조하는 방법은, 마이크로 니들에 코팅액을 도포하여, 마이크로 니들 상에 코팅을 형성하는 공정을 구비한다. 마이크로 니들 디바이스는, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비한다. 코팅액은, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 황산화다당을 포함한다.

Description

마이크로 니들 디바이스 및 그것을 제조하는 방법

본 발명은, 마이크로 니들 디바이스 및 그것을 제조하는 방법에 관한 것이다.

덱스메데토미딘은, α₂ 아드레날린 수용체에 작용하여, 진정 작용을 나타내는 생리 활성 물질이다. 종래, 덱스메데토미딘을 유효 성분으로서 포함하는 마이크로 니들 디바이스가 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1). 마이크로 니들 디바이스는, 마이크로 니들을 피부의 각질층에 천자 (穿刺) 하여 약제가 통과하는 미세한 구멍을 형성함으로써, 경피적으로 약제를 투여하는 것을 가능하게 하는 디바이스이다. 마이크로 니들 디바이스는, 일반적으로, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비하고, 코팅은 약제를 구비한다.

특허문헌 1 의 마이크로 니들 디바이스는, 코팅 중에 덱스메데토미딘과 함께 이소프로테레놀을 포함함으로써, 투여 후의 혈장 중의 덱스메데토미딘 농도를 보다 빠르게 상승시키는 것을 특징으로 한다.

국제 공개 제2018/123982호

특허문헌 1 의 마이크로 니들 디바이스는, 경우에 따라, 제조 과정에서 또는 제조 후의 보관시에 이소프로테레놀이 분해된다는 문제가 있었다. 그래서, 본 발명은, 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 포함하는 코팅을 구비하는 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법으로서, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정 및 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성이 높은 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 이러한 방법에 의해 제조되는 마이크로 니들 디바이스를 제공하는 것도 목적으로 한다.

본 발명의 일 형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스를 제조하는 방법은, 마이크로 니들에 코팅액을 도포하여, 마이크로 니들 상에 코팅을 형성하는 공정을 구비한다. 마이크로 니들 디바이스는, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비한다. 코팅액은, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 황산 화다당을 포함한다. 황산화다당은, 콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이어도 된다. 코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 질량비는, 0.013 이상이어도 된다. 코팅액에 있어서의 황산화다당의 농도는, 0.5 질량％ 이상이어도 된다.

본 발명의 일 형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스는, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비한다. 코팅은, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 황산화다당을 포함한다. 황산화다당은, 콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이어도 된다. 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 질량비는, 0.013 이상이어도 된다. 코팅 100 질량부에 대한 황산화다당의 양은, 0.5 질량부 이상이어도 된다.

본 발명에 관련된 방법에 의하면, 에틸렌디아민사아세트산을 포함하는 코팅액을 사용함으로써, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정 및 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성이 높아진다.

또, 본 발명에 관련된 방법에 의하면, 황산화다당을 포함하는 코팅액을 사용함으로써, 마이크로 니들 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 담지하는 마이크로 니들 디바이스를 제조할 수 있다. 이로써, 마이크로 니들 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘을 투여하는 것이 가능해진다.

도 1 은, 마이크로 니들 디바이스의 일 실시형태를 모식적으로 나타내는 사시도이다.
도 2 는, 마이크로 니들 디바이스의 제조에 필요로 한 시간과, 이소프로테레놀 유연물의 생성률의 관계를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 일 형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스의 제조 방법은, 마이크로 니들에 코팅액을 도포하여, 마이크로 니들 상에 코팅을 형성하는 공정 (도포 공정) 을 구비한다. 도포 공정 후, 코팅을 건조시키는 공정 (건조 공정) 을 실시하여도 된다. 여기서, 마이크로 니들 디바이스는, 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비하는 디바이스이다. 코팅의 조성에 대해서는 후술한다.

본 발명에 있어서의 마이크로 니들 디바이스의 일 실시형태를 도 1 에 나타낸다. 마이크로 니들 디바이스 (10) 는, 기판 (2) 과, 기판 (2) 의 주면 상에 배치된 복수의 마이크로 니들 (4) 과, 마이크로 니들 (4) 상에 형성된 코팅 (6) 을 구비한다. 본 명세서에 있어서, 기판 (2) 상에 마이크로 니들 (4) 이 복수 배치된 구성을 마이크로 니들 어레이라고 한다.

기판 (2) 은, 마이크로 니들 (4) 을 지지하기 위한 토대이다. 기판 (2) 의 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 직사각형 또는 원형이어도 되고, 또한, 주면은 평탄 또는 곡면이어도 된다. 기판 (2) 의 면적은, 예를 들어, 0.5 ㎝² ∼ 10 ㎝², 0.5 ㎝² ∼ 5 ㎝², 1 ㎝² ∼ 5 ㎝², 0.5 ㎝² ∼ 3 ㎝², 또는 1 ㎝² ∼ 3 ㎝² 여도 된다. 기판 (2) 의 두께는, 예를 들어, 50 ㎛ ∼ 2000 ㎛, 300 ㎛ ∼ 1200 ㎛, 또는 500 ㎛ ∼ 1000 ㎛ 여도 된다.

마이크로 니들 (4) 은, 바늘 형상의 볼록상 구조물이어도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 형상은, 예를 들어, 사각뿔형 등의 다각뿔형 또는 원뿔형이어도 된다. 마이크로 니들 (4) 은 미소 구조이며, 마이크로 니들 (4) 의, 기판 (2) 의 주면에 대한 수직 방향의 길이 (높이) H_M 은, 예를 들어, 50 ㎛ ∼ 600 ㎛, 100 ㎛ ∼ 500 ㎛ 또는 300 ㎛ ∼ 500 ㎛ 여도 된다.

마이크로 니들 (4) 은, 기판의 주면 상에, 예를 들어, 정방 격자상, 장방 격자상, 사방 (斜方) 격자상, 45°지그재그상, 또는 60°지그재그상으로 배치된다.

마이크로 니들 (4) 이 기판 (2) 상에 배치되는 밀도 (바늘 밀도) 는, 마이크로 니들 (4) 을 실질적으로 구비하는 영역에 있어서의, 단위 면적당 마이크로 니들 (4) 의 개수로 나타낸다. 마이크로 니들 (4) 을 실질적으로 구비하는 영역이란, 마이크로 니들 디바이스 (10) 에 배치된 복수의 마이크로 니들 (4) 중 최외부의 마이크로 니들 (4) 을 묶어 얻어지는 영역이다. 보다 많은 덱스메데토미딘을 피부 내에 도입하는 관점에서, 바늘 밀도는, 예를 들어, 10 개/㎝² 이상, 50 개/㎝² 이상, 또는 100 개/㎝² 이상이어도 된다. 피부 자극을 저감시키는 관점에서, 바늘 밀도는, 예를 들어, 2000 개/㎝² 이하, 850 개/㎝² 이하, 500 개/㎝² 이하, 200 개/㎝² 이하, 또는 160 개/㎝² 이하여도 된다.

기판 (2) 및 마이크로 니들 (4) 의 재질은, 예를 들어, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속, 다당류, 또는 합성의 혹은 천연의 수지 소재여도 된다. 다당류로는, 풀루란, 키틴, 및 키토산이 예시된다. 수지 소재는, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리락트산-co-폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리아미노산 (예를 들어, 폴리-γ-아미노부티르산) 등의 생분해성 폴리머여도 되고, 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌, 고리형 올레핀 공중합체 등의 비분해성 폴리머여도 된다.

본 발명의 일 형태에 관련된, 마이크로 니들 디바이스 (10) 의 제조 방법에 있어서의 도포 공정에서는, 마이크로 니들 (4) 에 코팅액을 도포하여, 마이크로 니들 (4) 상에 코팅 (6) 을 형성한다. 코팅액은, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 황산화다당을 포함한다. 본 명세서에 있어서, 특별히 구별하지 않는 한, 「덱스메데토미딘」은 「덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염」을 의미하고, 「이소프로테레놀」은 「이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염」을 의미하고, 「에틸렌디아민사아세트산」은 「에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염」을 의미한다.

본 발명에 있어서, 덱스메데토미딘은 유효 성분이고, 이소프로테레놀은, 혈장 중의 덱스메데토미딘 농도를 보다 빠르게 상승시키는 성분이며, EDTA 는, 이소프로테레놀의 안정성을 높이는 성분이고, 황산화다당은, 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 마이크로 니들 (4) 상에 담지하는 것을 돕는 성분이다.

황산화다당은, 수산기 또는 아미노기에 황산이 결합한 다당이다. 황산화다당은, 예를 들어, 콘드로이틴황산, 카라기난, 푸코이단, 아스코필란, 헤파린, 헤파란황산, 헤파린 유사 물질, 케라탄황산, 후노란, 포피란, 아가로펙틴, 퍼셀라란, 람난황산, 글루크로녹시로람난황산, 크실로아라비노갈락탄황산, 글루크로녹시로람노갈락탄황산, 아라비난황산, 및 아라비노람난황산, 황산화덱스트란, 황산화펜토산, 황산화커들란, 및 황산화셀룰로오스, 그리고 이것들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 황산화다당이어도 된다. 황산화다당은, 바람직하게는 콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보다 바람직하게는 콘드로이틴황산나트륨이다.

코팅액은, 코팅액 중의 성분 (즉, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 및 황산화다당) 을 용해시키는 용매를 1 종 이상 포함한다. 용매로는, 예를 들어, 물, 다가 알코올, 저급 알코올, 및 트리아세틴을 들 수 있고, 물이 바람직하다.

코팅액은, 이소프로테레놀의 안정성을 저해하지 않는 한, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매 이외에, 다른 성분 (예를 들어, pH 조정제, 혈장 중으로의 덱스메데토미딘의 이행을 촉진하는 성분, 유지, 또는 무기물) 을 추가로 포함하고 있어도 된다. 단, 코팅액은, 계면 활성제, 단당, 및 이당을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 계면 활성제, 단당, 및 이당은, 코팅액의 표면 장력 및 점도를 저하시키고, 마이크로 니들 (4) 의 1 개당 생리 활성 물질의 담지량을 저하시킬 가능성이 있다. 또, 이소프로테레놀의 안정성을 유지하는 관점에서, 코팅액은, 아스코르브산 혹은 그 염, 알파티오글리세린, L-시스테인, 및 피로아황산 혹은 그 염을 포함하지 않는 것이 바람직하다.

코팅액에 있어서의 덱스메데토미딘의 농도는, 예를 들어, 0.5 질량％ 이상, 20 질량％ 이상, 30 질량％ 이상, 또는 40 질량％ 이상이어도 되고, 60 질량％ 이하 또는 50 질량％ 이하여도 된다. 덱스메데토미딘이 갖는 치료 효과를 충분히 얻는 관점에서, 코팅액에 있어서의 덱스메데토미딘의 농도는, 바람직하게는 0.5 질량％ ∼ 60 질량％ 또는 5 질량％ ∼ 50 질량％, 보다 바람직하게는 30 질량％ ∼ 50 질량％, 더욱 바람직하게는 40 질량％ ∼ 50 질량％ 이다.

코팅액에 있어서의 이소프로테레놀의 농도는, 예를 들어, 0.01 질량％ 이상, 0.05 질량％ 이상, 0.1 질량％ 이상, 0.2 질량％ 이상, 0.3 질량％ 이상, 1.0 질량％ 이상, 또는 1.5 질량％ 이상이어도 되고, 10 질량％ 이하, 5 질량％ 이하, 2.5 질량％ 이하, 또는 1.5 질량％ 이하여도 된다. 혈장 중의 덱스메데토미딘 농도를 보다 빠르게 상승시키는 관점에서, 코팅액에 있어서의 이소프로테레놀의 농도는, 바람직하게는 0.01 질량％ ∼ 10 질량％ 또는 0.1 질량％ ∼ 5 질량％, 보다 바람직하게는 0.2 ∼ 2.5 질량％, 더욱 바람직하게는 0.3 질량％ ∼ 1.5 질량％ 이다.

코팅액에 있어서의 EDTA 의 농도는, 예를 들어, 0.01 질량％ 이상, 0.02 질량％ 이상, 0.05 질량％ 이상, 0.1 질량％ 이상, 0.5 질량％ 이상, 1.0 질량％ 이상, 또는 1.5 질량％ 이상이어도 되고, 10 질량％ 이하, 5 질량％ 이하, 2.5 질량％ 이하, 또는 1.5 질량％ 이하여도 된다. 이소프로테레놀의 안정성을 높이는 관점에서, 코팅액에 있어서의 EDTA 의 농도는, 바람직하게는 0.01 질량％ ∼ 10 질량％, 0.02 질량％ ∼ 5 질량％, 또는 0.05 질량％ ∼ 5 질량％, 보다 바람직하게는 0.1 질량％ ∼ 2.5 질량％, 더욱 바람직하게는 0.1 질량％ ∼ 1.5 질량％ 이다.

코팅액에 있어서의 황산화다당의 농도는, 예를 들어, 0.5 질량％ 이상, 1 질량％ 이상, 2 질량％ 이상, 4 질량％ 이상, 6 질량％ 이상, 8 질량％ 이상, 10 질량％ 이상, 또는 12 질량％ 이상이어도 되고, 16 질량％ 이하, 14 질량％ 이하, 12 질량％ 이하, 10 질량％ 이하, 8 질량％ 이하, 6 질량％ 이하, 또는 4 질량％ 이하여도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 담지시키는 관점에서, 코팅액에 있어서의 황산화다당의 농도는, 바람직하게는, 0.5 질량％ ∼ 16 질량％ 또는 1 질량％ ∼ 16 질량％, 보다 바람직하게는 2 질량％ ∼ 16 질량％ 또는 2 질량％ ∼ 14 질량％, 더욱 바람직하게는 4 질량％ ∼ 12 질량％ 이다.

코팅액에 있어서의, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매 이외의, 그 밖의 성분의 합계 농도는, 예를 들어, 80 질량％ 이하, 60 질량％ 이하, 30 질량％ 이하, 또는 20 질량％ 이하여도 된다. 코팅액은, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매 이외의 성분을 포함하지 않아도 된다.

코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀에 대한 EDTA 의 질량비는, 예를 들어, 0.0067 이상, 0.013 이상, 0.033 이상, 0.067 이상, 0.33 이상, 0.67 이상, 또는 1 이상이어도 되고, 5 이하, 3.3 이하, 또는 2 이하여도 된다. 이소프로테레놀의 안정성을 높이는 관점에서, 코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀에 대한 EDTA 의 질량비는, 바람직하게는 0.013 이상 또는 0.033 이상, 보다 바람직하게는 0.067 이상 또는 1 이상, 더욱 바람직하게는 0.033 ∼ 5, 0.033 ∼ 1, 또는 0.067 ∼ 1 이다.

코팅액에 있어서의, 덱스메데토미딘에 대한 황산화다당의 질량비는, 예를 들어, 0.01 이상, 0.02 이상, 0.04 이상, 0.09 이상, 0.13 이상, 0.18 이상, 0.22 이상, 또는 0.27 이상이어도 되고, 0.36 이하, 0.31 이하, 0.27 이하, 0.22 이하, 0.18 이하, 0.13 이하, 또는 0.09 이하여도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘을 담지시키는 관점에서, 코팅액에 있어서의, 덱스메데토미딘에 대한 황산화다당의 질량비는, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.36 또는 0.02 ∼ 0.36 이고, 보다 바람직하게는 0.04 ∼ 0.36 또는 0.04 ∼ 0.31 이며, 더욱 바람직하게는 0.09 ∼ 0.27 이다.

코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀에 대한 황산화다당의 질량비는, 예를 들어, 0.3 이상, 0.7 이상, 1 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 7 이상, 또는 8 이상이어도 되고, 40 이하, 27 이하, 16 이하, 11 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 5 이하, 4 이하, 또는 3 이하여도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당에 대해 보다 많은 이소프로테레놀을 담지시키는 관점에서, 코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀에 대한 황산화다당의 질량비는, 바람직하게는 0.3 ∼ 11 또는 0.7 ∼ 11 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 11 또는 1 ∼ 9 이며, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 8 이다.

코팅액에 있어서의, 덱스메데토미딘에 대한 이소프로테레놀의 질량비는, 혈장 중의 덱스메데토미딘 농도의 상승 속도를 향상시키는 관점에서, 0.003 이상, 0.008 이상, 0.01 이상, 0.03 이상, 또는 0.07 이상이어도 된다. 코팅액에 있어서의, 덱스메데토미딘에 대한 이소프로테레놀의 질량비는, 0.18 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 혹은 0.03 이하여도 되고, 또는 0.003 ∼ 0.18 혹은 0.008 ∼ 0.09 여도 된다. 덱스메데토미딘에 대한 이소프로테레놀의 질량비는, 바람직하게는 0.008 ∼ 0.03 이다.

코팅액에 포함되는 각 성분의 농도는, 예를 들어, 액체 크로마토그래프법에 의해 측정할 수 있다.

마이크로 니들 (4) 에 보다 많은 코팅액을 도포하는 관점, 및 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분에 코팅 (6) 을 형성하는 관점에서, 코팅액의 점도는, 25 ℃ 에 있어서, 바람직하게는 500 mPa·s ∼ 30000 mPa·s 이고, 보다 바람직하게는 1000 mPa·s ∼ 10000 mPa·s 이다. 동일한 관점에서, 코팅액의 표면 장력은, 바람직하게는 10 mN/m ∼ 100 mN/m 이고, 보다 바람직하게는 20 mN/m ∼ 80 mN/m 이다.

코팅액은, 상기 성분을 혼합함으로써 조제할 수 있다. 즉, 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은, 도포 공정 전에, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 및 황산화다당을 혼합하여, 코팅액을 조제하는 공정을 구비하여도 된다. 성분을 혼합하는 차례는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매를 동시에 혼합하여도 된다. 혹은, 먼저, 덱스메데토미딘, EDTA 및 황산화다당을 용매와 혼합하고, 이어서 혼합 용액에 이소프로테레놀을 첨가하여 혼합하여도 된다. 코팅액은, 마이크로 니들 (4) 에 도포할 때까지의 동안, 예를 들어 주걱을 사용하여 혼합 또는 뒤섞어도 된다. 주걱은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 스퀴지, 스크레이퍼 등, 스크린 인쇄용의 주걱을 사용할 수 있다.

마이크로 니들 (4) 에 코팅액을 도포하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 잉크젯식 코팅 또는 침지 코팅에 의해, 코팅액을 도포할 수 있다. 그 중에서도, 침지 코팅이 바람직하다. 침지 코팅에서는, 코팅액이 고인 리저버에 마이크로 니들 (4) 을 일정한 깊이까지 침지하고, 이어서 리저버로부터 마이크로 니들 (4) 을 꺼냄으로써, 마이크로 니들 (4) 에 코팅액이 도포된다. EDTA 를 포함하는 코팅액을 사용하는 본 실시형태에 관련된 방법에 의하면, 코팅액을 조제하고 나서 마이크로 니들에 도포하기까지 시간이 걸렸을 경우여도, 리저버 중의 코팅액에 있어서의 이소프로테레놀의 분해가 억제된다. 즉, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정에 있어서의 이소프로테레놀을 안정화시킬 수 있다.

마이크로 니들 (4) 에 도포되는 코팅액의 양은, 일례로서, 침지 코팅에 의한 도포의 경우, 마이크로 니들 (4) 을 침지하는 깊이에 의해 조정할 수 있다. 여기서, 마이크로 니들 (4) 을 침지하는 깊이란, 침지된 마이크로 니들 (4) 의 정점에서 도포액의 표면까지의 거리를 나타낸다. 침지하는 깊이는, 마이크로 니들 (4) 의 길이 H_M 에 따라서도 상이하지만, 예를 들어, H_M 이하 또는 H_M/2 이하여도 된다. 단, 코팅 (6) 에 포함되는 성분 중, 마이크로 니들 (4) 의 기저 부분에 형성된 부분에 포함되는 성분은, 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분에 형성된 부분에 포함되는 성분에 비해, 피부 내에 도입되기 어렵다. 따라서, 보다 많은 코팅액을 마이크로 니들 (4) 의 주로 선단 부분에 도포하는 것이 바람직하다. 여기서, 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분이란, 후술하는 바와 같이, 마이크로 니들 (4) 의 정점으로부터, 기판 (2) 의 주면 (즉, 기저 부분) 에 대해 수직 방향으로 측정한 길이가, 예를 들어, 마이크로 니들 (4) 의 길이 H_M 의 50 ％ 이내의 길이가 되는 부분을 나타낸다.

도포 공정 후의 임의의 건조 공정에서는, 코팅 (6) 을 건조시킨다. 여기서, 코팅 (6) 을 건조시킨다는 것은, 코팅 (6) 에 포함되는 용매의 일부 또는 전부를 휘발시키는 것을 의미한다. 코팅 (6) 은, 예를 들어, 마이크로 니들 디바이스 (10) 를 흡습성의 알루미늄 라미네이트 포장재에 밀봉함으로써, 또는, 풍건, 진공 건조, 동결 건조 등의 방법 혹은 그것들의 조합에 의해, 건조시킬 수 있다. 바람직한 건조 방법은, 풍건이다.

여기서, 황산화다당을 포함하는 본 발명에 관련된 코팅액은, 높은 점도 및 표면 장력을 갖기 때문에, 코팅 (6) 을 건조시키기 전 또는 건조시키고 있는 동안에 코팅 (6) 이 중력에 의해 하방으로 흘러 확산되는 것을, 보다 저감시킬 수 있다. 따라서, 마이크로 니들 (4) 이 위를 향하도록 마이크로 니들 어레이를 두어 코팅 (6) 을 건조시켰을 경우여도, 마이크로 니들 (4) 의 주로 선단 부분에 코팅 (6) 을 유지할 수 있다.

도포 공정 및 건조 공정은, 반복하여 실시할 수 있다. 이들 공정을 반복함으로써, 형성되는 코팅 (6) 의 양을 보다 늘릴 수 있다.

이상의 방법에 의해 제조되는, 본 발명의 일 형태에 관련된 마이크로 니들 디바이스 (10) 는, 덱스메데토미딘과, 이소프로테레놀과, EDTA 와, 황산화다당을 포함하는 코팅 (6) 을 마이크로 니들 (4) 상에 구비한다.

마이크로 니들 디바이스 (10) 를 구성하는, 마이크로 니들 어레이, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 및 황산화다당의 상세한 것은 상기 서술한 바와 같다. 상기 서술한 코팅액과 코팅 (6) 은, 용매를 제외하고, 동일한 성분을 갖는다. 그러나, 코팅 (6) 은, 상기 서술한 용매를 포함하고 있어도 된다.

덱스메데토미딘의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 10 질량부 이상, 40 질량부 이상, 45 질량부 이상, 또는 60 질량부 이상이어도 되고, 90 질량부 이하 또는 85 질량부 이하여도 된다. 덱스메데토미딘이 갖는 치료 효과를 충분히 얻는 관점에서, 덱스메데토미딘의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 바람직하게는 10 질량부 ∼ 90 질량부 또는 40 질량부 ∼ 85 질량부, 보다 바람직하게는 45 질량부 ∼ 85 질량부, 더욱 바람직하게는 60 질량부 ∼ 85 질량부이다.

이소프로테레놀의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 0.2 질량부 이상, 0.6 질량부 이상, 0.8 질량부 이상, 1.5 질량부 이상, 2.4 질량부 이상, 또는 4.8 질량부 이상이어도 되고, 12 질량부 이하, 9 질량부 이하, 5.5 질량부 이하, 5.0 질량부 이하, 4.8 질량부 이하, 또는 2.7 질량부 이하여도 된다. 혈장 중의 덱스메데토미딘 농도를 보다 빠르게 상승시키는 관점에서, 이소프로테레놀의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 바람직하게는 0.2 질량부 ∼ 12 질량부 또는 0.6 질량부 ∼ 9 질량부, 보다 바람직하게는 0.6 질량부 ∼ 5 질량부, 더욱 바람직하게는 0.6 ∼ 2.7 질량부이다.

EDTA 의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 0.02 질량부 이상, 0.04 질량부 이상, 0.09 질량부 이상, 0.2 질량부 이상, 0.9 질량부 이상, 1.8 질량부 이상, 또는 2.7 질량부 이상이어도 되고, 10 질량부 이하, 6 질량부 이하, 4 질량부 이하, 또는 2.7 질량부 이하여도 된다. 이소프로테레놀의 안정성을 높이는 관점에서, EDTA 의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 바람직하게는 0.01 질량부 ∼ 10 질량부, 0.02 질량부 ∼ 6 질량부, 또는 0.04 질량부 ∼ 6 질량부, 보다 바람직하게는 0.2 질량부 ∼ 4 질량부, 더욱 바람직하게는 0.2 질량부 ∼ 2.7 질량부이다.

황산화다당의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 1 질량부 이상, 2 질량부 이상, 4 질량부 이상, 8 질량부 이상, 11 질량부 이상, 15 질량부 이상, 18 질량부 이상, 또는 20 질량부 이상이어도 되고, 25 질량부 이하, 23 질량부 이하, 20 질량부 이하, 18 질량부 이하, 15 질량부 이하, 11 질량부 이하, 또는 8 질량부 이하여도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀을 담지시키는 관점에서, 황산화다당의 양은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 1 질량부 ∼ 25 질량부, 2 질량부 ∼ 25 질량부, 4 질량부 ∼ 25 질량부, 4 질량부 ∼ 23 질량부, 또는 8 질량부 ∼ 20 질량부여도 된다.

덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매 이외의, 그 밖의 성분의 합계량은, 100 질량부의 코팅 (6) 에 대해, 예를 들어, 95 질량부 이하, 75 질량부 이하, 50 질량부 이하, 또는 30 질량부 이하여도 된다. 코팅 (6) 은, 덱스메데토미딘, 이소프로테레놀, EDTA, 황산화다당, 및 용매 이외의 성분을 포함하지 않아도 된다.

이소프로테레놀에 대한 EDTA 의 질량비, 덱스메데토미딘에 대한 황산화다당의 질량비, 이소프로테레놀에 대한 황산화다당의 질량비, 및 덱스메데토미딘에 대한 이소프로테레놀의 질량비는, 상기 서술한 바와 같다. 즉, 이들 질량비는, 코팅액에 있어서의 질량비와 동일해도 된다.

마이크로 니들 (4) 의 1 개당 코팅 (6) 의 담지량은, 예를 들어, 10 ng ∼ 10000 ng, 490 ng ∼ 700 ng, 516 ng ∼ 642 ng, 456 ng ∼ 836 ng, 또는 819 ng ∼ 836 ng 여도 된다. 충분한 약효를 발휘하는 관점에서, 마이크로 니들 (4) 의 1 개당 덱스메데토미딘의 담지량은, 390 ng 이상, 451 ng 이상, 또는 670 ng 이상이어도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당 덱스메데토미딘의 담지량의 상한은 특별히 없지만, 예를 들어, 2 μg 이하, 1 μg 이하, 755 ng 이하, 545 ng 이하 또는 500 ng 이하여도 된다. 마이크로 니들 (4) 의 1 개당 이소프로테레놀의 담지량은, 예를 들어, 0.1 ng ∼ 100 ng, 0.6 ng ∼ 25 ng, 또는 0.4 ng ∼ 25 ng 여도 된다.

코팅 (6) 에 포함되는 각 성분의 양은, 예를 들어, 액체 크로마토그래프법에 의해 측정할 수 있다.

마이크로 니들 (4) 이 복수 개 있는 경우, 코팅 (6) 은, 모든 마이크로 니들 (4) 에 형성되어 있어도 되고, 일부의 마이크로 니들 (4) 에만 형성되어 있어도 된다. 코팅 (6) 은, 마이크로 니들 (4) 의 일부분에만 형성되어 있어도 되고, 마이크로 니들 (4) 의 전체를 덮도록 형성되어 있어도 된다. 코팅 (6) 은, 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분에 형성되어 있는 것이 바람직하다. 여기서, 마이크로 니들 (4) 의 선단 부분이란, 마이크로 니들 (4) 의 정점으로부터, 기판 (2) 의 주면 (즉, 기저 부분) 에 대해 수직 방향으로 측정한 길이가, 마이크로 니들 (4) 의 길이 H_M 의 50 ％ 이내, 40 ％ 이내, 30 ％ 이내, 또는 20 ％ 이내의 길이가 되는 부분을 나타낸다. 코팅 (6) 의 평균 두께는, 100 ㎛ 미만, 50 ㎛ 미만, 또는 1 ㎛ ∼ 30 ㎛ 여도 된다.

실시예

＜시험예 1 - 1＞ 마이크로 니들 디바이스에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성

이하와 같이, 상이한 안정화제를 사용하여 마이크로 니들 디바이스를 제조하고, 1 개월 후의 이소프로테레놀염산염의 안정성을 평가하였다.

표 1 에 나타내는 조성의 코팅액을 조제하고, 코팅액을 리저버에 충전하고, 60 분간 스퀴지로 혼합하였다. 1 ㎝² 의 영역에 밀도 156 개/㎝² 로 마이크로 니들을 구비하고, 각 마이크로 니들의 형상은 높이 500 ㎛ 의 사각뿔인, 폴리락트산의 마이크로 니들 어레이를 준비하고, 마이크로 니들의 선단을 리저버 중의 코팅액에 침지하였다.

코팅액으로부터 마이크로 니들을 꺼낸 후, 마이크로 니들 디바이스를 흡습성의 알루미늄 라미네이트 포장재에 밀봉하고, 50 ℃, 75 ％RH 의 조건에서 보관하였다. 1 개월 보관 후, 마이크로 니들 상의 코팅을 추출하여, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 추출물 중의 이소프로테레놀염산염 및 이소프로테레놀 유연물을 정량하였다.

HPLC 의 조건은 다음과 같다 :

칼럼 : ODS 80Ts QA5 ㎛ (4.6 ㎜I.D. × 150 ㎜)

유속 : 0.5 mL/min

측정 파장 : 280 ㎚

하기 식 1 에 의해 나타내는 코팅 중의 이소프로테레놀염산염의 양 (％), 및 하기 식 2 에 의해 나타내는 이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) 을 산출하고, 이들 결과에 기초하여, 코팅 중의 이소프로테레놀염산염의 안정성을 평가하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 또한, 식 2 에 있어서의 「피크 면적」이란, 1 개월 보관 후의 HPLC 의 결과에 있어서의 피크 면적을 가리킨다. 이소프로테레놀 유연물의 이소프로테레놀염산염에 대한 상대 유지 시간 (RRT) 은, 1.05 부근이었다.

(식 1) :

코팅 중의 이소프로테레놀염산염의 양 (％) = 1 개월 보관 후의 코팅 중의 이소프로테레놀염산염의 양/1 개월 보관 전의 코팅 중의 이소프로테레놀염산염의 양 × 100

(식 2) :

이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) = 이소프로테레놀 유연물의 피크 면적/이소프로테레놀염산염의 피크 면적 × 100

본 명세서에 있어서의 표 중, 「IP」란, 이소프로테레놀을 나타내고, 「콘드로이틴황산 Na」란, 콘드로이틴황산나트륨을 나타내고, 「EDTA·2Na」란, 에틸렌디아민사아세트산이나트륨을 나타낸다. 표 1 중, 이소프로테레놀염산염의 안정성이 높았던 마이크로 니들 디바이스를 A 로 평가하고, 이소프로테레놀염산염의 안정성이 충분하지 않았던 마이크로 니들 디바이스를 B 로 평가하였다. 표 1 에 나타내는 바와 같이, 코팅에 에틸렌디아민사아세트산이나트륨, L-시스테인 또는 아스코르브산을 포함하는 마이크로 니들 디바이스에 있어서는, 제조 후의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 높았다.

＜시험예 1 - 2＞ 제조 과정에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성

이하와 같이, 상이한 안정화제를 사용하여 마이크로 니들 디바이스를 제조하고, 제조 과정 (1 ∼ 약 24 시간) 에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성을 평가하였다. 본 시험은, 온도 19 ∼ 23 ℃ 및 습도 79 ∼ 83 ％RH 의 조건에서 실시하였다. 또, 본 시험에서 사용한 마이크로 니들 어레이는, 시험예 1 - 1 에서 사용한 마이크로 니들 어레이와 동일하다.

표 2 에 나타내는 조성의 코팅액을 조제하고, 코팅액을 리저버에 충전하고, 60 분간 스퀴지로 혼합하였다. 60 분 후, 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들의 선단을 리저버 중의 코팅액에 침지하고 꺼내, 마이크로 니들에 코팅액을 도포하였다. 얻어진 마이크로 니들 디바이스의 코팅 중의 이소프로테레놀염산염 및 이소프로테레놀 유연물을 정량하였다.

또한 75 분 후 (즉, 코팅액의 조제로부터 135 분 후), 새로운 마이크로 니들 어레이의 마이크로 니들의 선단을 리저버 중의 코팅액에 침지하고 꺼내, 얻어진 마이크로 니들 디바이스의 코팅 중의 이소프로테레놀염산염 및 이소프로테레놀 유연물을 정량하였다. 동일하게 하여, 75 분마다 마이크로 니들을 제조 및 평가하였다.

제작한 각 마이크로 니들 디바이스에 대해, 하기 식 3 에 의해 나타내는 이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) 을 산출하였다. 코팅액을 조제하고 나서 마이크로 니들에 도포할 때까지의 시간 (즉, 제조 시간) 에 대한 이소프로테레놀 유연물의 생성률을 나타내는 그래프를 도 2 에 나타낸다. 또, 코팅액을 조제하고 나서 약 24 시간 후에 코팅액을 도포한 (즉, 제조 시간이 약 24 시간인) 마이크로 니들 디바이스에 있어서의, 이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) 과 코팅의 외관에 기초하여, 제조 과정에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성을 평가하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다. 또한, 식 3 에 있어서의 「피크 면적」이란, 각 마이크로 니들 디바이스의 HPLC 의 결과에 있어서의 피크 면적을 가리킨다. 이소프로테레놀 유연물의 이소프로테레놀염산염에 대한 상대 유지 시간 (RRT) 은, 1.05 부근이었다.

(식 3) :

이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) = 이소프로테레놀 유연물의 피크 면적/이소프로테레놀염산염의 피크 면적 × 100

표 2 중, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 높았던 경우를 A 로 평가하고, 마이크로 니들 디바이스의 제조 과정에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 충분하지 않았던 경우를 B 로 평가하였다. 표 2 에 나타내는 바와 같이, 코팅액에 에틸렌디아민사아세트산이나트륨을 첨가한 실시예 2 에서는, 코팅액의 조제부터 마이크로 니들에 대한 도포까지 약 24 시간 걸렸을 경우여도, 이소프로테레놀염산염의 분해는 억제되었다. 한편, 코팅액에 L-시스테인을 첨가한 비교예 6 에서는, 이소프로테레놀 유연물의 생성률이 높아, 이소프로테레놀염산염의 분해가 시사되었다. 코팅액에 아스코르브산을 첨가한 비교예 7 에서는, 이소프로테레놀 유연물의 생성률이 높을 뿐만 아니라, 코팅이 갈색으로 변색되어 있어, 이소프로테레놀염산염이 복수의 유연물로 분해된 것이 시사되었다.

＜시험예 1 - 3＞ 마이크로 니들 디바이스에 있어서의 이소프로테레놀의 안정성

이하와 같이, 상이한 농도의 에틸렌디아민사아세트산이나트륨 및 이소프로테레놀염산염을 사용하여 마이크로 니들 디바이스를 제조하고, 1 ∼ 2 개월 후의 이소프로테레놀염산염의 안정성을 평가하였다.

코팅액의 조성을 표 3 및 표 4 에 나타내는 조성으로 변경한 것 이외에는 시험예 1 - 1 과 동일하게 하여, 마이크로 니들 디바이스를 제조하고, 1 개월 보관 후의 이소프로테레놀 유연물의 생성률 (％) 을 산출하였다. 또, 마이크로 니들 디바이스의 보관 기간을 2 개월로 연장하고, 동일한 시험을 실시하였다. 결과를 표 3 및 표 4 에 아울러 나타낸다.

＜시험예 1 - 결과＞

시험예 1 - 1 ∼ 1 - 3 의 결과로부터, 에틸렌디아민사아세트산이나트륨을 포함하는 코팅액을 사용하여 마이크로 니들 디바이스를 제조하면, 제조 과정 및 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 높아지는 것이 나타났다. 한편, EDTA 이외의 안정화제를 포함하는 코팅액을 사용하여 마이크로 니들 디바이스를 제조하면, 제조 과정 또는 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 충분하지 않은 것도 나타났다. 또, 시험예 1 - 3 의 결과로부터, 이소프로테레놀염산염에 대한 에틸렌디아민사아세트산이나트륨의 비가 일정 이상이면, 제조 후에 있어서의 이소프로테레놀염산염의 안정성이 보다 높아지는 것이 나타났다.

＜시험예 2＞ 덱스메데토미딘 및 이소프로테레놀의 담지량

표 5 에 나타내는 조성의 코팅액을 조제하고, 코팅액을 리저버에 충전하고, 60 분간 스퀴지로 혼합하였다. 시험예 1 에서 사용한 마이크로 니들 어레이와 동일한 마이크로 니들 어레이를 준비하고, 마이크로 니들의 선단을 리저버 중의 코팅액에 약 140 ㎛ 의 깊이까지 침지하였다. 코팅액으로부터 마이크로 니들을 꺼낸 후, 마이크로 니들 상의 코팅을 건조시켰다.

마이크로 니들 상에 형성된 코팅 중의 덱스메데토미딘염산염 및 이소프로테레놀염산염의 양을 HPLC 에 의해 정량하고, 그것으로부터 마이크로 니들 1 개당 덱스메데토미딘염산염 및 이소프로테레놀염산염의 양을 산출하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.

표 5 에 나타내는 바와 같이, 코팅액에 콘드로이틴황산나트륨을 특정량 첨가함으로써, 마이크로 니들 1 개당에 대해 보다 많은 덱스메데토미딘염산염을 담지시킬 수 있었다.

2 : 기판
4 : 마이크로 니들
6 : 코팅
10 : 마이크로 니들 디바이스

Claims (8)

1. 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비하는 마이크로 니들 디바이스를 제조하는 방법으로서,
   마이크로 니들에 코팅액을 도포하여, 마이크로 니들 상에 코팅을 형성하는 공정을 구비하고,
   코팅액은,
   덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고,
   코팅액에 있어서의, 이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 질량비가, 0.013 이상인, 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   코팅액에 있어서의 콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 농도가, 0.5 질량％ 이상인 방법.
3. 기판과, 기판 상에 배치된 마이크로 니들과, 마이크로 니들 상에 형성된 코팅을 구비하고,
   코팅은,
   덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과,
   콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고,
   이소프로테레놀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 질량비가, 0.013 이상인, 마이크로 니들 디바이스.
4. 제 3 항에 있어서,
   코팅 100 질량부에 대한 콘드로이틴황산 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 양이, 0.5 질량부 이상인, 마이크로 니들 디바이스.
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