CN106687172B - 微针装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种微针装置，其是具备基板、配置于基板上的微针、及形成于微针上的涂覆层的微针装置，其中涂覆层含有生理活性物质、精氨酸及甘油。

Description

微针装置
技术领域
本发明涉及微针装置。
背景技术
作为经皮给予生理活性物质的手段之一已知有微针装置。微针装置在其主要面上具有多个微针，其具体形态有例如于微针上形成含有生理活性物质的涂覆层者，或内包生理活性物质的自我溶解型微针(例如，专利文献1～4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/105496号
专利文献2：国际公开第2012/115207号
专利文献3：国际公开第2012/115208号
专利文献4：特表2014-507473号公报
发明内容
发明欲解决的课题
对于在微针上形成含有生理活性物质的涂覆层的微针装置，难以在各微针的涂覆层中以含量均一的方式再现性佳地涂覆生理活性物质。
此外，依据涂覆剂的组成，涂覆涂覆剂后，形成涂覆层时，存在涂覆层龟裂而难以获得适用于皮肤的充分强度的情况。
因此，本发明的目的是提供一种微针装置，其是具有涂覆层的微针装置，可以使涂覆层中的生理活性物质均一地分散的方式进行涂覆，且形成涂覆层时，可抑制涂覆层龟裂。
用于解决课题的手段
本发明提供一种微针装置，其是具备基板、配置于基板上的微针、及形成于微针上的涂覆层的微针装置，其中涂覆层含有生理活性物质、精氨酸及甘油。
通过使上述涂覆层含有甘油，可于微针上再现性佳地涂覆相同量的生理活性物质。
上述涂覆层中，优选的是，精氨酸的质量是生理活性物质的质量的0.06～0.85倍，甘油的质量是涂覆层整体的质量的40％以下。上述涂覆层优选还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
另外，本发明提供一种微针装置的制造方法，其具备准备具有基板及微针的微针阵列的工序，混合生理活性物质、精氨酸及甘油而获得涂覆组合物的工序，将涂覆组合物涂覆于微针上的工序，及使涂覆组合物干燥而于微针上形成涂覆层的工序。
优选的是，上述涂覆组合物还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
优选的是，进行干燥直至上述涂覆层中精氨酸的质量是生理活性物质的质量的0.06～0.85倍，且甘油的质量是涂覆层整体的质量的 40％以下。
再者，本发明提供一种微针用涂覆剂，其含有生理活性物质、精氨酸及甘油。上述涂覆剂优选还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
本发明还提供一种抑制微针的涂覆层龟裂的方法，其包含将含有生理活性物质、精氨酸及甘油的涂覆组合物涂覆于微针上，形成涂覆层的工序。上述涂覆组合物优选还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
本发明还提供一种使微针每一根的涂覆层中所含的各成分含量均一分散的方法，其包含将含有生理活性物质、精氨酸及甘油的涂覆组合物涂覆于微针上，形成涂覆层的工序。优选的是，上述涂覆组合物还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
[发明效果]
依据本发明，可于微针上再现性佳地涂覆相同量的生理活性物质。此外，依据本发明，在形成涂覆层时可抑制涂覆层的龟裂，进一步提高微针装置的生产性。
附图简单说明
图1为显示微针装置的一种实施方式的立体图。
图2为沿着图1的II-II线的侧面剖面图。
图3的(a)、(b)及(c)为显示微针装置的制造方法的一种实施方式的示意图。
用于实施发明的方式
以下，边参照附图，边说明优选的实施方式。此外，附图的说明中对相同元素赋予相同符号，且省略重复的说明。此外，为了容易理解附图而夸大描述一部份，尺寸比率未必与被说明的一致。
本发明的一种实施方式为一种微针装置，其是具备基板、配置于基板上的微针、及形成于微针上的涂覆层的微针装置，其中涂覆层含有生理活性物质、精氨酸及甘油。
图1为显示微针装置的一种实施方式的立体图。图1所示的微针装置1具备基板2、以二维方式配置于基板2上的多个微针3、与于微针3上形成的涂覆层5。涂覆层5含有生理活性物质、精氨酸及甘油。
基板2是用于支撑微针3的底座。基板2的面积优选为0.5～ 10cm2，更优选为1～5cm2，进一步优选为1～3cm2。也可通过将多个基板2接在一起构成期望大小的基板。
微针3为微小构造，其高度(长度)优选为50～600μm。此处，通过将微针3的长度设为50μm以上，使涂覆层中所含生理活性物质被准确给予。此外，通过将微针3的长度设为600μm以下，可避免微针触及神经，减少产生疼痛的可能性，同时可避免出血的可能性。此外，微针3的长度为500μm以下时，可效率良好地给予应进入皮内的量的生理活性物质，也可不使基膜穿孔而给予。微针3的长度特别优选为 300～500μm。
此处，所谓微针3意指凸状构造物，广义而言为针形状，或包含针形状的构造物。不过，微针并不限于具有尖锐前端的针形状的构造物，也可为前端不尖的形状的构造物。微针3为圆锥状构造时，其基底的直径优选为50～200μm左右。本实施方式中微针3为圆锥形，但也可为四角锥形等的多角锥形，或其他形状的微针。
微针3典型地针对针的横列、以每1微米(mm)约1～10根的密度、隔开间隔而设置。一般的是，邻接的横列是以对于横列内的针的空间、仅仅空出实质相等的距离而彼此分离，具有每1cm2 100～10000根的针密度。针密度为100根以上时，可效率良好地将皮肤穿孔。另一方面，针密度超过10000根时，难以保持微针3的强度。微针3的密度优选为200～5000根，更优选为300～2000根，进一步优选为400～ 850根。
作为基板2或微针3的材质，可以列举硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)、及合成或天然的树脂材料或原材料等，但考虑微针的抗原性及材质的单位价格时，特别优选聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、出芽短梗孢糖、己内酯、聚氨基甲酸酯、聚氨酯、聚酸酐等生物分解性聚合物，或为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料或原材料。此外，多醣类的透明质酸、透明质酸钠、出芽短梗孢糖、右旋糖酐、糊精或硫酸软骨素等亦适用。
作为基板2或微针3的制造方法，可以列举使用硅基板的湿式蚀刻加工或干式蚀刻加工、使用金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热模压印浮雕(ホットエンボス)加工、射出成形加工等)、机械切削加工等。通过这些加工法，使基板2与微针3一体成型。作为使微针3成为中空的方法，可以列举在制作微针3后，以激光等进行二次加工的方法。
微针装置1是在微针3上具备涂覆层5，但涂覆层5优选是通过涂覆涂覆组合物而形成。作为涂覆方法，可以列举喷雾涂覆及浸渍涂覆等，优选浸渍涂覆。此外，图1中，涂覆层5可以在全部微针3上形成，但涂覆层5也可仅在多个存在的微针3的一部分上形成。此外，图1中，涂覆层5仅在微针3的前端部分形成，但也可覆盖微针3的整体而形成。再者，涂覆层5也可形成于基板2上。
图2为沿着图1的II-II线的侧面剖面图。如图2所示，微针装置 1具备基板2、设于基板2上的微针3、及于微针3上形成的涂覆层5。于微针上形成的涂覆层5含有生理活性物质、精氨酸及甘油。
涂覆层中含有的精氨酸的质量优选为生理活性物质的质量的 0.06～0.85倍，更优选为生理活性物质的质量的0.1～0.65倍，进一步优选为生理活性物质的质量的0.1～0.5倍。精氨酸的质量为生理活性物质的质量的0.06倍以上时，在形成涂覆层时可进一步抑制涂覆层龟裂，进一步提高微针装置的生产性。
此外，涂覆层中含有的精氨酸的质量优选为涂覆层整体的质量的 0.1～40％，更优选为涂覆层整体的质量的3～33％，进一步优选为涂覆层整体的质量的7～25％。
涂覆层中含有的甘油的质量是涂覆层整体的质量的40％以下，就实用性的观点而言为10％以上。此外，甘油的质量优选为10～40％，更优选为15～40％，进一步优选为15～35％。
此外，涂覆层中含有的甘油的质量优选为生理活性物质的质量的 2倍以下，更优选为生理活性物质的质量的1.5倍以下，进一步优选为生理活性物质的质量的1倍以下。
涂覆层中含有的各成分的质量可以例如通过气相色谱法测定甘油含量，且基于其值算出其他成分的含量。
涂覆层可使用例如含有生理活性物质、精氨酸及甘油的涂覆层组合物而形成。
生理活性物质只要是对于给予对象展现预防或治疗效果的物质，就无特别限制。作为生理活性物质，可以列举，例如肽、蛋白质、DNA、 RNA、糖、核酸、糖蛋白质等。尤其，生理活性物质为糖蛋白质时，可更有效地形成涂覆层。
作为生理活性物质的具体例，可以列举，干扰素α、用于多发性硬化症的干扰素β、红细胞生成素(erythropoietin)、促卵泡激素 (Follitropin)β、促卵泡激素α、G-CSF、GM-CSF、人类绒毛性腺刺激激素、黄体生成(leutinizing)激素、卵泡刺激激素(FSH)、鲑降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗剂、胰岛素、LHRH(黄体激素释放激素)、人类成长激素、副甲状腺激素、非格司亭(フィルグラスチン)、肝素 (heparin)、低分子肝素、生长激素、肠促胰岛素、GLP-1类似物(例如，艾塞那肽(エキセナチド)、利拉糖肽、利司那肽、阿必鲁肽(阿比鲁肽)、及他泊鲁肽(taspoglutide))、蛇毒肽类似物、γ球蛋白、日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默病疫苗、动脉硬化疫苗、癌症疫苗、尼古丁疫苗、白喉(diphtheria)疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、流感疫苗、流行性腮腺炎疫苗、肉毒杆菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗。
涂覆组合物中，生理活性物质的含量，以涂覆组合物整体的质量为基准，优选为20～70质量％，更优选为25～50质量％，进一步优选为20～45质量％。生理活性物质的含量为20质量％以上时，易使生理活性物质的药理作用充分发挥，达到期望的治疗效果。
涂覆组合物中，精氨酸的含量以涂覆组合物中所含的生理活性物质的质量为基准，优选为0.05～2倍，更优选为0.05～1倍，进一步优选为0.1～0.5倍。精氨酸的含量以生理活性物质的质量为基准，为其 0.05倍以上时，涂覆层中不易产生龟裂。此外，精氨酸的含量为2倍以下时，进一步提高生理活性物质对涂覆组合物的溶解性。
通过使涂覆组合物含有甘油，而改善在涂覆条件(例如室温)下的涂覆组合物中的生理活性物质的含量均一性。此处，所谓「无含量均一性」意指将涂覆组合物涂覆于微针上时，伴随着因溶剂的挥发造成的涂覆组合物的物性显著变化(例如，产生浓度梯度、干燥而无法涂覆于微针等的现象)，涂覆组合物中的生理活性物质的含量变不均一。通过改善生理活性物质的含量均一性，使用该微针装置时，可从涂覆层稳定地放出生理活性物质，持续发挥期望的治疗效果。此外，通过含有黏性高的甘油，使涂覆层容易保持在微针的前端。此外，甘油是在进行减压干燥时挥发的成分，其本身不会固化。
涂覆组合物中，甘油含量以涂覆组合物中所含的生理活性物质的质量为基准，优选为其0.8～2倍，更优选为其1～2倍，进一步优选为其1～1.5倍。甘油含量以生理活性物质的质量为基准，为其0.8倍以上时，使涂覆层中的生理活性物质的含量均一性及溶解性更为优异，就涂覆于微针上时不易产生液滴垂落的观点而言是优选的。
另外，涂覆组合物优选含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。尤其，涂覆组合物更优选含有柠檬酸。通过使涂覆组合物含有特定的酸，可中和精氨酸的碱性，可将组合物的pH 调整成期望范围。
酸的含量以涂覆组合物整体的质量为基准，优选为0.1～20质量％，更优选为0.5～10质量％，进一步优选为1～7质量％。
此外，酸的含量优选为涂覆组合物中所含精氨酸的质量的0.01～1 倍，更优选为涂覆组合物中所含精氨酸的质量的0.05～0.8倍，进一步优选为涂覆组合物中所含精氨酸的质量的0.1～0.5倍。
涂覆组合物也可视需要进一步含有溶剂、高分子载体(黏度赋予剂)、溶解辅助剂、吸收促进剂、稳定化剂、抗氧化剂、乳化剂、表面活化剂、盐类等化合物。作为溶剂，可以列举，例如纯化水、蒸馏水等的水、甲醇、乙醇等的醇。通过使涂覆组合物含有溶剂，可提高涂覆于微针上时的操作性，且可利用干燥工序、容易地去除溶剂。
涂覆组合物含有溶剂时，由于在干燥工序中溶剂被去除，故涂覆组合物中的成分的组成比并不反映于涂覆层中。
亦即，在制造微针装置时，通过使涂覆于微针上的涂覆组合物干燥，而形成涂覆层。干燥工序中，去除涂覆组合物中所含的溶剂，同时亦使甘油的含量降低。此外，通过以减压干燥形成涂覆层，而有使甘油的含量降低，且提高涂覆层中所含生理活性物质的浓度的倾向。
适用的涂覆组合物干燥的时间优选为进行干燥至甘油的质量成为涂覆层整体的质量的40％以下为止。具体而言，优选使甘油的质量自涂覆于微针上的组合物所含的甘油脂质量减少25％以上，更优选减少 33％以上，进一步优选减少50％以上。此外，干燥时间优选为1小时以上，更优选进行干燥3小时以上，进一步优选进行干燥5小时以上，特别优选进行干燥10小时以上，极其优选进行干燥15小时以上。
作为高分子载体，可以列举，聚环氧乙烷、聚羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚羟基丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、出芽短梗孢糖、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、右旋糖酐、阿拉伯胶等。此外，作为高分子载体使用的聚乙二醇的重量平均分子量优选为超过600、且为 500000以下。作为高分子载体，优选与生理活性物质相溶性(均匀混杂的性质)高的载体，特别优选羟基丙基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、出芽短梗孢糖等。
涂覆组合物10的高分子载体含量以涂覆组合物10的总质量为基准，为0.005～30质量％，优选为0.01～20质量％，更优选为0.05～ 10质量％。此外，这种高分子载体存在黏性必須达到无液滴垂落程度的情况，黏度在室温(25℃)优选为100～100000mPa·s。更优选黏度为500～60000mPa·s。
除上述外，涂覆组合物10也可视需要添加作为溶解辅助剂或吸收促进剂的碳酸伸丙酯、克罗米通、L-薄荷醇、薄荷油、柠烯、己二酸二异丙酯等，或作为药效辅助剂的水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、L- 薄荷醇、百里酚、薄荷油、壬酸香草基酰胺、唐辛子萃取物等。
表面活化剂可为非离子表面活化剂、离子表面活化剂(阳离子、阴离子、两性)的任一种，但就安全性方面而言宜为通常使用于医药品基剂的非离子表面活化剂。作为这些化合物，可以列举，例如蔗糖脂肪酸酯等的糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油(硬化ヒマシ油)。
微针装置的制造方法具备，准备具有基板及微针的微针阵列的工序，混合生理活性物质、精氨酸及甘油而获得涂覆组合物的工序，将涂覆组合物涂覆于微针上的工序，及使涂覆组合物干燥而于微针上形成涂覆层的工序。
接着，使用图3说明微针装置的制造方法。此外，本说明书中，图3所示的制造方法亦称为「使用屏蔽板(マスク版)的浸渍法」。
图3的 (a)、(b)及(c)为显示微针装置1的制造方法的一种实施方式的示意图。该方法中，首先，如图3的 (a)所示，在屏蔽板11上以压勺(ヘラ)12朝箭头A方向扫过涂覆组合物10。由此，于开口部13中填充涂覆组合物10。接着，如图3的 (b)所示，将微针3插入屏蔽板11的开口部13中。之后，如图3的 (c)所示，自屏蔽板11的开口部13拉出微针 3。由此，使涂覆组合物10附着于微针3上。此外，涂覆组合物10 也可附着于基板2上。随后，通过风干、减压干燥(真空干燥)或这些的组合等的方法，去除微针3上的涂覆组合物10的挥发成分。由此，使涂覆层5坚固地附着于微针3上，典型地成为玻璃质或固体形状，可以制造微针装置1。涂覆层5的水分含量通常以涂覆层5的总量基准计，为55质量％以下，优选为30质量％以下，更优选为10质量％以下。通过上述方法，防止涂覆的涂覆组合物10的液滴垂落，所谓液滴垂落是指涂覆组合物自针尖垂流，于图3的 (c)中使H部分变长。
于微针3上形成的涂覆层5的高度H可以通过图3的 (b)所示的间隙 (间隔)C调整。该间隙C是定义为自微针3的基底至屏蔽板11表面的距离(与基板2的厚度无关)，是根据屏蔽板11的张力与微针3的长度设定。间隙C的距离的范围优选为0～500μm。亦即，间隙C的距离为0时，意指涂覆组合物10被涂覆于微针3的整体。微针3上形成的涂覆组合物10的高度H虽随着微针3的高度而变动，但通常为10～ 500μm，优选为30～300μm，更优选为40～250μm。为了将涂覆组合物10中的生理活性物质有效给予至皮内，优选集中存在于微针的一部分，亦即针的前端部分。此外，就对皮肤的刺激及生理活性物质对皮肤的移行效率的观点而言，亦优选存在于自微针3的前端至200μm 为止。涂覆组合物10具有高黏度时，容易在微针的一部分上形成涂覆层5。以该方法附着于微针3的涂覆组合物10在去除挥发成分后，在微针3的前端部分，优选可形成近似球状或泪滴状的涂覆层5，在微针3穿刺皮肤时的同时插入于皮内。
涂覆层5干燥后的厚度优选未达50μm，更优选未达40μm，进一步优选为1～30μm。一般的是，涂覆层5的厚度为干燥后遍及微针3 表面所测定的平均厚度。涂覆层5的厚度可通过施用涂覆组合物10 的多个层被膜而增大，亦即，通过重复涂覆涂覆组合物10的工序而任意增大。
将涂覆组合物10涂覆于微针3上时，装置的设置环境的温湿度优选控制成一定值。此外，涂覆组合物10含水时，也可视需要充满水。由此，可尽可能地防止涂覆组合物10中的水蒸发。
实施例
以下，使用实施例更详细说明本发明。
(1)含量均一性试验
通过使用屏蔽板的浸渍法，将按照表1的记载而调制的参考例1～ 4的涂覆组合物分别涂覆于微针20根上。此外，作为生理活性物质分别如下，参考例1、3中使用右旋糖酐40，参考例2中使用γ球蛋白，参考例4中使用牛血清白蛋白(BSA)，各参考例中为了以HPLC测定，故含有苯甲酸作为示踪剂。此外，表1中的数字意指对涂覆组合物整体的质量％。
接着，分别回收涂覆于微针上的涂覆组合物，且测定各涂覆组合物中的苯甲酸含量，算出生理活性物质的含量。算出所得生理活性物质的含量的平均值、标准偏差SD、变动系数CV。此外，所谓变动系数CV为标准偏差除以平均值的值。
[表1]
参考例1 参考例2 参考例3 参考例4
右旋糖酐40 49 — 29 —
γ球蛋白 — 29 — —
BSA — — — 34
甘油 — 52.5 52.5 48.75
水 50 17.5 17.5 16.25
苯甲酸 1 1 1 1
合计 100 100 100 100
结果示于表2。使用含有甘油的参考例2～4的涂覆组合物时，相较于使用参考例1的涂覆组合物的情况，标准偏差及变动系数均降低。因此，认为通过使涂覆组合物含有甘油，可提高涂覆层中的生理活性物质的含量均一性。
[表2]
参考例1 参考例2 参考例3 参考例4
平均值[μg] 47.2 15.8 52.1 33.5
标准偏差SD[μg] 4.9 1.2 2.4 1.2
变动系数CV[％] 10.3 7.3 4.7 3.7
(2)精氨酸含量的影响
按照表3的记载，混合BSA、L-精氨酸、柠檬酸、甘油、水，调制实施例1～9及比较例1的涂覆组合物。此外，使用BSA作为生理活性物质。表3中的数字意指「质量％」。通过使用屏蔽板的浸渍法，将所得的涂覆组合物涂覆于微针的前端部。接着，通过减压干燥，使涂覆的涂覆组合物干燥，形成涂覆层。通过气相色谱(GC)法，定量涂覆层中的甘油含量。进而，使用数字显微镜(KEYENCE公司)，观察涂覆层的性状(龟裂状态)，且通过以下评价基准进行评价。
〈评价基准〉
○：无龟裂
△：表面有龟裂
×：表面有龟裂，且一部分脱落
[表3]
BSA L—精氨酸 柠檬酸 甘油 水 合计
比较例1 50.0 — — 40.0 10.0 100.0
实施例1 46.7 2.5 0.8 40.0 10.0 100.0
实施例2 43.3 5.0 1.7 40.0 10.0 100.0
实施例3 40.0 7.5 2.5 40.0 10.0 100.0
实施例4 36.7 10.0 3.3 40.0 10.0 100.0
实施例5 33.3 12.5 4.2 40.0 10.0 100.0
实施例6 30.0 15.0 5.0 40.0 10.0 100.0
实施例7 26.7 17.5 5.8 40.0 10.0 100.0
实施例8 23.3 20.0 6.7 40.0 10.0 100.0
实施例9 40.0 10.0 — 40.0 10.0 100.0
结果示于表4。含有L-精氨酸的实施例1～9的涂覆组合物抑制涂覆层形成时的龟裂发生。尤其，L-精氨酸的含量为7.3质量％以上的实施例2～9的涂覆组合物更显著抑制龟裂发生。此外，实施例1～7 的涂覆组合物在其调制时，BSA、L-精氨酸及柠檬酸对于甘油与水的混合溶剂(容积比4：1)的溶解性更优异。
[表4]
Figure BDA0001241559810000131
(3)龟裂抑制效果
按照表5的记载，混合生理活性物质、L-精氨酸、柠檬酸、含水甘油，调制实施例10～13及比较例2～5的涂覆组合物。此外，分别使用人类血清白蛋白(HSA)、利司那肽(lixisenatide)、黄体激素释放激素(LHRH)或γ球蛋白作为生理活性物质。此外，含水甘油是使用水与甘油的重量比为20：80的含水甘油。表5中的数字意指「质量％」。通过使用屏蔽板的浸渍法，将所得的涂覆组合物涂覆于微针的前端部。接着，通过减压干燥，使涂覆的涂覆组合物干燥，形成涂覆层。通过气相色谱(GC)法，定量涂覆层中的甘油含量。进而，使用数字显微镜 (KEYENCE公司)，观察涂覆层的性状(龟裂的状态)，且通过上述评价基准进行评价。
[表5]
Figure BDA0001241559810000141
结果示于表6。如表6所示，使用HSA、利司那肽、LHRH或γ球蛋白作为生理活性物质时，含有L-精氨酸及柠檬酸的实施例10～13 的涂覆组合物在形成涂覆层时未产生龟裂。另外，不含L-精氨酸及柠檬酸的比较例2～5的涂覆组合物在形成涂覆层时发生龟裂。
[表6]
Figure BDA0001241559810000142
按照表7的记载，调制实施例14～20的涂覆组合物。
[表7]
Figure BDA0001241559810000151
(4)含量均一性试验
通过使用屏蔽板的浸渍法，将按照表8的记载所调制的实施例21 的涂覆组合物分别涂覆于微针20根上。此外，作为生理活性物质，使用牛血清白蛋白(BSA)，且为了通过荧光板读取机测定而含有荧光素钠作为示踪剂。此外，表8中的数字意指相对于涂覆组合物整体的质量％。
接着，分别回收涂覆于微针上的涂覆组合物，且测定各涂覆组合物中的荧光素钠的含量，算出生理活性物质的含量。算出所得生理活性物质的含量的平均值、标准偏差SD、变动系数CV。此外，所谓变动系数CV为标准偏差除以平均值的值。
[表8]
实施例21
BSA 30
甘油 60
精氨酸 5
水 15
荧光素钠 0.05
结果示于表9。使用实施例21的涂覆组合物形成涂覆层时，涂覆层中的生理活性物质的含量均一性提高。
[表9]
实施例21
平均值[μg] 36.7
标准偏差SD[μg] 2.6
变动系数CV[％] 7.2
(5)龟裂抑制效果
按照表10及11的记载，混合生理活性物质、L-精氨酸、酸、含水甘油，调制实施例25～32的涂覆组合物。此外，分别使用人类血清白蛋白(HSA)、利司那肽、黄体激素释放激素(LHRH)或γ球蛋白作为生理活性物质，且使用磷酸或酒石酸作为酸。此外，含水甘油是使用水与甘油的重量比为20：80的含水甘油。表10及11中的数字意指「质量％」。通过使用屏蔽板的浸渍法，将所得的涂覆组合物涂覆于微针的前端部。接着，通过减压干燥，使涂覆的涂覆组合物干燥，形成涂覆层。以气相色谱(GC)法定量涂覆层中的甘油含量。进而，使用数字显微镜(KEYENCE公司)，观察涂覆层的性状(龟裂的状态)，且通过上述评价基准进行评价。
[表10]
Figure BDA0001241559810000161
[表11]
Figure BDA0001241559810000171
结果示于表12。由实施例25～32的涂覆组合物调制的涂覆层均未发生龟裂。
[表12]
Figure BDA0001241559810000172
符号说明
1…微针装置，2…基板，3…微针，5…涂覆层，10…涂覆组合物， 11…屏蔽板，12…压勺，13…开口部。

Claims (5)

1.一种微针装置，其是具备基板、配置于基板上的微针、及形成于微针上的涂覆层的微针装置，其中
涂覆层含有生理活性物质、精氨酸及甘油，
在涂覆层中，
精氨酸的质量是生理活性物质的质量的0.06～0.85倍，
甘油的质量是涂覆层整体的质量的40％以下。
2.权利要求1中记载的微针装置，其中涂覆层还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
3.一种微针装置的制造方法，其具备
准备具有基板及微针的微针阵列的工序，
混合生理活性物质、精氨酸及甘油而获得涂覆组合物的工序，
将涂覆组合物涂覆于微针上的工序，及
使涂覆组合物干燥而于微针上形成涂覆层的工序，
进行干燥直至上述涂覆层中精氨酸的质量是生理活性物质的质量的0.06～0.85倍，且甘油的质量是涂覆层整体的质量的40％以下。
4.权利要求3中记载的方法，其中涂覆组合物还含有选自由柠檬酸、磷酸、硼酸、酒石酸及乳酸所组成的组的酸。
5.一种微针装置，其是通过权利要求3或4中记载的方法而制造的。
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