CN102088935A - 透膜物递送系统及其使用方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于将透膜物组合物递送至个体的贴片、系统和方法，所述递送经过至少一个形成的通过所述个体生物膜的通道。所述贴片包含基质、至少一种放置在所述基质中的亲水性透膜物和至少一种放置在所述基质中的通透性增强剂，其中至少部分的所述透膜物可以溶解于从所述个体得到的生物水分中。还公开了用于将透膜物组合物递送至个体的系统和方法，所述递送经过至少一个形成的通过所述个体的皮肤层的通道。

Description

透膜物递送系统及其使用方法

优先权声明

本申请要求提交于2008年3月31日的美国临时专利申请系列第61/040,744号的优先权，通过引用其全文而将其内容并入本文。本申请还要求提交于2008年6月25日的美国临时专利申请系列第61/133,101号的优先权，通过引用其全文而将其内容并入本文。

发明领域

本发明通常涉及经皮透膜物递送领域，并且更具体而言，涉及使用经皮透膜物递送的装置、系统和方法。

发明背景

过去的20年来，经皮药物递送系统已上市用于多种治疗适应症。通常，经皮递送系统被制成多层聚合物薄层，其中药物贮库或药物聚合物基质夹在两个聚合物层之间：产生封闭环境并防止通过背衬表面的药物损失的外部不透性背衬层和作为粘合剂膜和/或速率控制膜发挥功能的内部聚合物层。在对于药物贮库药物贮库设计时，所述贮库贮库夹在背衬和速率控制膜之间。药物仅通过速率控制膜释放，所述速率控制膜可以是微孔的或无孔的。在药物贮库分隔中，药物可以是溶液、悬液或凝胶的形式或分散于固体聚合物基质中。在聚合物膜的外部表面上，可施用一个药物相容的、低变应性的粘合聚合物的薄层。

对于药物基质设计，有两种类型，即药物位于粘合剂中(drug-in-adhesive)的系统和基质分散系统。在药物位于粘合剂中的系统中，药物贮库通过以下形成：将药物分散于粘合剂聚合物中，并然后将含药的聚合物粘合剂通过溶剂浇注或通过熔化所述粘合剂(对于热熔性粘合剂)铺在不透性背衬层上。在贮库的顶部，施用不含药的粘合剂聚合物层。对于基质分散系统，将药物均匀地分散在亲水或亲脂聚合物基质中并通过溶剂浇注或挤压固定于药物不可透过的背衬层上。施用粘合剂形成外周粘合剂，而不是将粘合剂施用在药物贮库的面上。

大多数常规的经皮产品含有性质上亲脂的小分子药物(＜500道尔顿)，这允许其可溶解到皮肤外层的脂双层中并通过皮肤外层的脂双层扩散，所述皮肤外层的脂双层是角质层。大多数经皮产品含有亲脂基础形式的药物，而非亲水形式或水溶性盐形式。经皮递送通常限于小分子，以允许足够的通量通过合理大小的贴片区域进入体内。为增加经皮通量，已将化学渗透增强剂加入经皮制剂。但是，使用化学渗透增强剂并未成功实现亲水药物或水溶性药物或任何大于1000道尔顿的分子的足以达到治疗水平的通量。因而，在本领域中需要用于实现将透膜物以治疗递送速率经皮递送给个体的改进的方法、系统和装置。

发明简述

本发明提供用于将透膜物通过个体的生物膜递送的装置、系统和方法。

在第一方面，本发明是包含基质、至少一种亲水性透膜物和至少一种放置于所述基质中的渗透性增强剂的贴片，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以溶解于从个体得到的生物水分中。

在本发明的一个实施方案中，所述亲水性透膜物是生物活性剂。在具体实施方案中，所述亲水性透膜物是蛋白。在另一具体实施方案中，所述亲水性透膜物是小分子。在一个实施方案中，所述亲水性透膜物选自艾塞那肽(exenatide)、柠檬酸芬太尼、氢吗啡酮或胰岛素。

在本发明的另一实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在具体实施方案中，所述通透性增强剂选自柠檬酸二钠、琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷(tris)。

在本发明的仍然另一实施方案中，所述基质是聚合物基质。在一个实施方案中，所述聚合物基质包含单一聚合物。在具体实施方案中，所述聚合物选自水不溶性聚合物或水溶性聚合物。乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素是典型的水不溶性聚合物。聚乙烯醇是典型的水溶性聚合物。

在本发明的仍然其他实施方案中，所述聚合物基质包含两种或更多种聚合物。在一个实施方案中，所述两种或更多种聚合物选自水不溶性聚合物、水溶性聚合物或其组合。在具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。在另一具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。

在本发明的另一实施方案中，将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约7天的给药期递送至个体。在一个实施方案中，将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。在另一实施方案中，将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。在其他实施方案中，将所述亲水性透膜物持续范围从约12小时至约36小时的给药期递送至个体。在仍然另一实施方案中，将所述亲水性透膜物持续约24小时的给药期递送至个体。

在本发明的其他实施方案中，所述贴片还包含溶解度控制剂。在一个实施方案中，所述溶解度控制剂是盐。在具体实施方案中，所述溶解度控制剂选自氯化钠或硫酸铵。

在具体实施方案中，本发明是用于将艾塞那肽通过个体的生物膜递送的贴片，其中所述贴片包括含有艾塞那肽的聚合物基质和至少一种通透性增强剂，其中至少部分的所述艾塞那肽溶解于从所述个体得到的生物水分中。在具体实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在一个实施方案中，所述溶解度控制剂是琥珀酸。在其他具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。在具体实施方案中，将艾塞那肽持续约5小时至约7天的给药期递送至所述个体。在一个实施方案中，将艾塞那肽持续约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

在其他具体实施方案中，本发明是用于将胰岛素通过个体的生物膜递送的贴片，其中所述贴片包括含有胰岛素的聚合物基质和至少一种通透性增强剂，其中至少部分的胰岛素溶解于从所述个体得到的生物水分中。在具体实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在具体实施方案中，所述pH控制剂是三羟甲基氨基甲烷。在另一具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。在具体实施方案中，将胰岛素持续约5小时至约7天的给药期递送至个体。在一个实施方案中，将胰岛素持续约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

根据第二方面，本发明是包含艾塞那肽和至少一种通透性增强剂的贴片。所述通透性增强剂可以是关于本发明第一方面上文所述的任何通透性增强剂。在具体实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在一个实施方案中，所述贴片包含聚合物基质，其中所述聚合物可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何聚合物。在另一实施方案中，所述贴片包含透膜物贮库。在仍然另一实施方案中，所述贴片还包含溶解度控制剂，其中所述溶解度控制剂可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何溶解度控制剂。在仍然其他实施方案中，将艾塞那肽持续给药期递送至个体，其中所述给药期可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何时间。

根据第三方面，本发明是包含至少一种透膜物和至少一种选自琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷的pH控制剂的贴片。所述透膜物可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何透膜物。在另一实施方案中，所述贴片包含聚合物基质，其中所述聚合物可以是关于本文第一方面的上文所述的任何聚合物。在仍然其他实施方案中，所述贴片包含透膜物贮库。在仍然其他实施方案中，将所述透膜物持续给药期递送至个体，其中所述给药期可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何时间。

在一个具体实施方案中，本发明是包含透膜物贮库、艾塞那肽和至少一种选自琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷的pH控制剂的贴片。

在另一具体实施方案中，本发明是包含透膜物贮库、胰岛素和选自琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷的pH控制剂的贴片。

根据第四方面，本发明是用于将透膜物通过个体的生物膜递送的系统，所述系统包含穿孔器和贴片，其中所述贴片包含基质和至少一种亲水性透膜物和放置于所述基质中的至少一种通透性增强剂，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以通过一个或多个由所述穿孔器形成的微孔溶解于所述个体提供的生物水分中。

在一个实施方案中，所述穿孔器是热穿孔器。在另一实施方案中，所述穿孔器选自机械穿孔器、激光穿孔器或液压穿孔器。

关于本发明第一方面的上文所述的各种实施方案也适用于本发明的第四方面，包括亲水性透膜物、通透性增强剂，包含不同聚合物组分的基质、另外的溶解度控制剂和给药期。

在具体实施方案中，本发明是用于将艾塞那肽通过个体的生物膜递送的系统，其包括穿孔器和贴片，其中所述贴片包括含有艾塞那肽的聚合物基质和至少一种通透性增强剂，其中至少部分的艾塞那肽溶解于所述个体提供的生物水分中并且持续范围从约5分钟至7天的给药期被递送至所述个体。在具体实施方案中，所述穿孔器是热穿孔器。在另一具体实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在一个实施方案中，所述pH控制剂是琥珀酸。在另一具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。在另一具体实施方案中，将艾塞那肽持续选自约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

在另一具体实施方案中，本发明是用于将胰岛素通过个体的生物膜递送的系统，其包含穿孔器和贴片，其中所述贴片包括含有胰岛素的聚合物基质和至少一种通透性增强剂，其中至少部分的胰岛素溶解于所述个体提供的生物水分中。在具体实施方案中，所述穿孔器是热穿孔器。在另一具体实施方案中，所述通透性增强剂是pH控制剂。在一个实施方案中，所述pH控制剂是三羟甲基氨基甲烷。在另一具体实施方案中，所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。在另一具体实施方案中，将胰岛素持续选自约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

根据第五方面，本发明是用于将艾塞那肽通过个体的生物膜递送的系统，所述系统包含穿孔器和贴片，其中所述贴片包含艾塞那肽和至少一种通透性增强剂。所述穿孔器可以是关于本发明第四方面的上文所述的任何穿孔器。在具体实施方案中，所述穿孔器是热穿孔器。选自机械穿孔器、激光穿孔器或液压穿孔器。

关于本发明第二方面的上文所述的各种实施方案也适用于本发明的第五方面，包括通透性增强剂，包含不同聚合物组分的基质、另外的溶解度控制剂和给药期。在一个实施方案中，所述贴片包含透膜物贮库。

根据第六方面，本发明是用于将艾塞那肽通过个体的生物膜递送的系统，所述系统包含穿孔器和贴片，其中所述贴片包含至少一种透膜物和至少一种选自琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷的pH控制剂。

关于本发明第三方面的上文所述的各种实施方案也适用于本发明的第六方面，包括通透性增强剂，包含不同聚合物组分的基质、另外的溶解度控制剂和给药期。在一个实施方案中，所述贴片包含透膜物贮库。

根据第七方面，本发明是用于将透膜物通过个体的生物膜递送的方法，所述方法包括在所述生物膜中形成一个或多个微孔并将贴片与所述一个或多个微孔进行物理接触以允许所述透膜物的递送的步骤，其中所述贴片包含聚合物基质和至少一种亲水性透膜物和至少一种放置于所述基质中的通透性增强剂，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以通过一个或多个由所述穿孔器形成的微孔溶解于所述个体提供的生物水分中。

在一个实施方案中，所述一个或多个微孔是由热穿孔装置形成的。在另一实施方案中，所述一个或多个微孔是由选自机械穿刺装置、激光消融装置或液压压力装置的装置形成的。在具体实施方案中，所述微孔是由热传导元件形成的，所述热传导元件与生物膜进行实质的物理接触以传递足够能量至所述生物膜，从而热消融所述生物膜。

关于本发明第一、第二和第三方面的上文所述的各种实施方案也适用于本发明的第七方面，包括透膜物、通透性增强剂，包含不同聚合物组分的基质、透膜物贮库、另外的溶解度控制剂和给药期。

本发明的其它方面将部分地在详细描述、附图及随后的任何权利要求中阐述，并部分地源自详细描述，或可通过本发明的实践获知。应当理解到，以上的简要描述和下文的详细描述均仅为示例性的和说明性的，而并非是按照所公开的对本发明进行限制。

附图简述

并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图举例说明本发明的某些方面，并与说明书一起用于解释本发明的原理，而并非限制。

图1展示了根椐本发明的一个方面的透膜物递送贴片的侧视图。

图2展示了根据本发明的一个方面的透膜物递送贴片的侧视图，其中所述递送贴片包括由孔眼提供的增大的表面积。

图3展示了根据本发明的一个方面的透膜物递送的侧视图，其中贮库或基质包含多个堆叠排列布置的递送贮库或基质。

图4展示了根据本发明的一个方面的示例性的经皮透膜物递送贴片。

图5展示了根据本发明的一个方面的电渗透泵组装的示意图。

图6展示了根据本发明的一个方面的示例性的经皮透膜物递送贴片，其中所述贴片组装还包括第一、第二和第三电极组装。

图7为报告本发明的透膜物递送贮库的示例性体外释放动力学的图表。

图8为报告了根据本发明的一个方面的透膜物递送贮库或基质的示例性药物动力学谱数据的图表。

图9报告了对于根据本发明的透膜物递送贮库，聚合物和柠檬酸芬太尼装载的变化对无毛大鼠中血清药物浓度的影响。

图10报告了在应用安慰剂或包含药物的膜之后，无毛大鼠中芬太尼血清浓度。

图11为说明了将水溶性聚合物聚乙烯醇(PVA)加入含有作为通透性增强剂的三羟甲基氨基甲烷的胰岛素制剂的效果的图表。

图12为说明了将水不溶性聚合物乙基纤维素(EC)加入含有作为通透性增强剂的三羟甲基氨基甲烷的胰岛素制剂的效果的图表。

图13为说明了各种通透性增强剂对于无毛大鼠中艾塞那肽递送的影响的图表。

图14为说明了在设计用以实现超过24小时的艾塞那肽的延长递送的制剂中，琥珀酸(SA)和乙基纤维素(EC)的效果的图表。

图15展示了乙基纤维素控制艾塞那肽从琥珀酸和柠檬酸二钠膜中释放的效果。

图16为说明了通透性增强剂组分对于艾塞那肽从包含乙烯-乙酸乙烯酯和目的通透性增强剂的艾塞那肽膜的体外释放的影响的图表。

图17展示了通透性增强剂一致性对于孔通透性的保持的影响。

发明详述

通过参照以下的详细描述、实施例和权利要求及它们之前和之后的描述，可以更容易地理解本发明。

在公开及描述本组合物、装置、系统和/或方法之前，应当理解到，除非另作规定，本发明不限于所公开的特定物品、装置、系统和/或方法。还应当理解到，本文所用的术语仅出于描述具体方面的目的并非意图限制。

提供以下本发明的描述作为在本发明的最佳的、目前已知的实施方案中实现本发明的教导。相关领域技术人员应当意识到，可对所述实施方案进行多种改变，而仍可获得本发明的有益结果。同样显而易见的是，本发明的某些所需益处可通过选择本发明的某些特征而不使用其它特征获得。因而，本领域技术人员应当意识到，对本发明的多种改动和变化都是可行的，甚至在某些情况下是所希望的，对本发明的多种改动和变化是本发明的一部分。因此，提供以下描述作为对本发明原理的示例说明而非对其进行限制。

如本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代物，除非上下文中另有明确指定。因此，例如，对于包含“生物活性剂”的贴片，其包括具有两种或更多种生物活性剂的方面，除非上下文中另有明确指定。

在本文中范围可表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表述这样的范围时，另一方面包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，通过使用先行词“约(approximately)”或“约(about)”将数值表示为近似值时，应当理解到，该特定值构成另一方面。还应当理解到，每个范围的端值，在与另一端值相关和与另一端值无关的情况下，都是有意义的。

如本文所用的术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括了该事件或情况发生时的情形及其未发生时的情形。

如本文所用的组分的“重量百分比(weight percent)”或“重量百分比(percent by weight)”，除非特别指明相反情况，是基于包含所述组分的制剂或组合物的总重量。

如本文所用的术语或短语“有效的”、“有效量”或“对......有效的条件”指能够发挥功能或性质的量或条件，为了所述功能或性质表达有效量。正如下文将指出的，所需的确切量或特定条件将随实施方案而不同，其取决于公认的可变因素，例如所使用的材料和观察到的处理条件。因此，规定确切的“有效量”或“对......有效的条件”并不总是可行的。但是，应当理解到，本领域技术人员仅利用常规实验可以容易地确定合适的有效量或有效条件。

如本文所用的透膜物的“治疗量”或“治疗有效量”指能够提供所需结果的透膜物的量。所述所需结果可以是所述透膜物给药的预期结果，非预期结果或甚至非故意结果。

如本文所用的术语“贴片”，以非限制性实例，可以包括传统药物贮库或药物基质贴片或适合在经皮药物递送技术中使用的任何其他类型的贴片。在药物贮库设计的一个实施方案中，所述贮库可以夹在背衬和速率控制膜之间。药物只能通过所述速率控制膜释放，所述速率控制膜可以是微孔的或无孔的。在药物贮库分隔中，药物可以是，例如但不限于，溶液、悬液或凝胶的形式或分散于固体构造中。在所述膜的外表面上，可任选地施用药物相容的、低变应性的粘合剂聚合物薄层。在药物基质设计的一个实施方案中，包括两种常见已知类型，药物位于粘合剂中的系统和基质分散系统。在药物位于粘合剂中的系统的一个实施方案中，所述药物贮库可以通过以下形成：将药物分散于粘合剂聚合物中，并然后将含药的聚合物粘合剂通过溶剂浇注或通过熔化所述粘合剂(对于热熔性粘合剂)铺在不透性背衬层上。在贮库的顶部，可以施用不含药的粘合剂聚合物层。在基质分散系统的一个实施方案中，将药物均匀地分散在亲水或亲脂聚合物基质中并固定于药物不可透过的背衬层上。在另一实施方案中，施用粘合剂形成外周粘合剂，而不是将粘合剂施用在药物贮库的面上。包括上述传统药物贮库或药物基质形式的贴片在内的可以放置于皮肤上的所有形式的贴片被包括为本发明的实施方案。

如本文所用的术语“亲水性透膜物”指具有对于水分的亲和力的透膜物。在一方面，所述水分可以存在于皮下液体或由皮下液体提供。所述皮下液体可以是细胞内和/或细胞外液体。在一方面，亲水性透膜物可以至少是基本水溶性的，以便所述亲水性透膜物一旦与水或例如皮下液体的水分源接触，所述亲水性透膜物至少基本地溶解于所述皮下液体中。在另一方面，所述亲水性透膜物可以基本不溶于所述皮下液体中，而是可以在所述皮下液体中形成微粒性亲水性透膜物的悬液。如本文还使用的亲水性透膜物组合物可以包含如上文所述的一种或多种亲水性透膜物。

如本文所用的“皮下液体”或“生物水分”可包括但不限于水分、血浆、血液、一种或多种蛋白质、间质液、皮肤组织液、来自任何皮肤层的液体、汗液、血清、淋巴液和/或上述两种或更多的任意组合。在一方面，按照本发明的皮下液体为包括水的水分源。

如本文所用的术语“非生物可降解的”指材料、化合物或组合物，当其与皮下液体接触时，基本不降解、不溶解或不被侵蚀。一方面，非生物可降解的材料、化合物或组合物可以是基本不溶于水的材料、化合物或组合物。

如本文所用的术语“透膜物利用度”指在预定的透膜物给药期内，放置于透膜物递送贴片中的初始透膜物含量中从贴片经皮递送到个体的百分比。

如本文所用的术语“个体”指具有至少一个生物膜的任何有生命的生物，可通过所述生物膜获得液体。一方面，示例性的生物膜可为至少一种皮肤层，可通过所述皮肤层获得皮下液体。例如，在一方面，个体可为植物。可选择地，在另一方面，所述个体可为动物。在一方面，所述动物可以是哺乳动物。在可选择的方面，所述动物可以是非哺乳动物。所述动物也可以是冷血动物，例如鱼、爬行动物或两栖动物。可选择地，所述动物可以是温血动物，例如人、农业动物、驯养动物或者甚至是实验动物。因此，应当理解到，本发明不局限于与任何一种特定的个体或个体群体相关的用途。

如本文所用的“生物膜”包括在细胞内或细胞周围作为屏障的封闭的层或分开的层。在某些方面，所述生物膜可以是由脂类分子和偶尔的、交错的蛋白组成的脂双层。本文所用的生物膜也可以限定封闭的空间或分隔，其中细胞可以保持不同于所述空间或分隔的外部环境的化学或生物化学环境。在某些方面，所述生物膜可以是选择性可渗透结构，其中试图通过其的原子和分子的大小、电荷及其他化学性质决定所述原子和分子是否能够通过。在一个方面，所述生物膜可以是粘膜。示例性的粘膜可以包括但不限于，口腔膜、牙龈膜、胃肠膜、宫颈膜、阴道膜、直肠内膜、鼻腔内膜、颊膜和眼部膜。在另一方面，所述生物膜可以是皮肤层。

如本文所用的“皮肤层”可以是个体的任何一个或多个表皮层。例如，一方面，皮肤层包括皮肤的最外层，即角质层。在可选择的方面，皮肤层可包括角质层下的一层或多层表皮，通常辨别为颗粒层、棘层(马尔皮基氏层)及基底层(生发层)。本领域技术人员应当理解到，通过角质层下的表皮层转运或吸收透膜物有基本上极小的阻力或没有阻力。因此，在本发明的一个方面，至少一个在个体皮肤层中形成的通道是个体角质层中的通道。

如本文所用的“增强剂”、“化学增强剂”、“穿透增强剂”、“渗透增强剂”、“通透性增强剂”等包括所有的增加透膜物、分析物或其它分子通过生物膜或在组织液体中的通量的增强剂。意图包括所有扰乱细胞外被膜的化合物和溶剂及任何其它化学增强剂。另外，意图包括pH控制剂、溶解度控制剂(包括离子强度控制剂、盐析剂和水溶性聚合物)和填充剂。此外，包括所有的作用力增强技术，包括但不限于，应用声能、机械抽吸、加压或组织的局部变形、超声促渗、离子电渗或电穿孔。在某些情况下，所述亲水性透膜物也可以同时(与其作为透膜物的作用一起)或单独作为通透性增强剂。一种或多种增强技术可依次联合或同时联合。例如，可首先施用化学增强剂以使毛细管壁可渗透，并且然后可施用离子电渗场或声能场以积极地驱动透膜物进入包围和包含毛细管床的那些组织中。

如本文所用的“经皮的(transdermal)”或“经皮的(percutaneous)”包括透膜物进入并通过一个或多个皮肤层的通过，从而达到透膜物的有效治疗血液水平或局部组织水平。

如本文所用的“形成的开口”、“人工开口”或“微孔”表示适于递送或通过其提取液体的大小的生物膜的任何物理缺口。因此，“形成的开口”、“人工开口”或“微孔”指产生至生物膜中所需深度或通过生物膜的洞、开口或缺口。在一个实施方案中，术语微孔指导致生物液体产生至皮肤表面的任何皮肤研磨技术的结果。在一个实施方案中，所述开口可以通过如美国专利第5,885,211号和第7,141,034号中所述的热能传导来形成，通过引用将其教导并入本文，或者通过机械加工、通过烟火技术或通过使用射频消融来形成。在某些方面，洞或孔的大小可以为例如直径约1-1000、5-700、10-500、50-300、100-250、50-100或70-90微米。所述洞或孔可以是任何形状，例如圆柱、裂缝、洞、方形、沟形、火山口形等。应当理解到，为了简便术语微孔以单数形式使用，但所述装置、系统和方法可形成多个开口或孔的阵列。

如本文所用，“穿孔”、“微穿孔”或任何这样类似术语表示在组织或生物膜中或通过组织或生物膜小洞或缺口(随后也称为“微孔”)的形成，从而减弱该生物膜的屏障性质，用于为了选择目的的让至少一种透膜物从该生物膜的一侧通过至另一侧，所述组织或生物膜例如皮肤或粘膜或生物的外层。优选地，这样形成的洞或“微孔”直径约为1-1000微米并充分地延伸入生物膜以破坏角质层的屏障性质，而不对下面的组织造成不利影响。在其他实施方案中，这样形成的洞或微孔直径约为1-1000、5-700、10-500、50-300、100-250、50-100或70-90微米。应当理解到，为了简便术语“微孔”以单数形式使用，但是本发明的装置可以形成多个人工开口。穿孔可以降低体内生物膜的屏障性质，用于选择目的或用于某些医学或手术操作。本文所指的微穿孔过程与电穿孔形成的开口区别主要在于微孔典型的最小尺寸，所述微孔典型的最小尺寸通常宽度不小于约1微米并通常深度至少约1微米，然而用电穿孔形成的开口通常在任意尺度只有几纳米。尽管如此，在透膜物已通过微孔进入组织的较深层之后，电穿孔对于促进生物外层下面的靶组织摄取选择的透膜物是有用的。用于本申请的目的，“穿孔”和“微穿孔”可交换地使用。

“微穿孔器”或“穿孔器”是能够微穿孔的微穿孔装置的组件。微穿孔器或穿孔器的实例包括，但不限于：热穿孔装置，包括具有一个或多个细丝、热传导元件和光学加热局部染料/吸收层的装置，所述细丝能够通过与生物膜直接接触而传导性地递送热能，从而造成膜的某些部分的消融，该消融足够深以形成微孔，所述热传导元件与生物膜进行实质的物理接触，从而将足够的能量递送至生物膜以热消融所述生物膜；机械消融装置，包括电动机械促动器、微型刀片(microlancet)以及实体或中空微型针或刀片的阵列；射频消融器，声能消融器；激光消融系统；液压穿刺装置，包括高压射流穿刺器；利用皮肤表面的物理磨损的技术；真皮弹道递送装置等。美国专利第7,141,034号中描述的薄膜组织界面(Thin Film Tissue Interface)是穿孔器的其他实例，通过引用其全文而将其并入本文。如本文所用的“微穿孔器”和“穿孔器”可交换地使用。

“薄膜组织界面”或“TFTI”被用于描述利用电流通过电阻元件所产生的热能产生微孔的装置以及所述TFTI装置的制造方法及功能操作方法。TFTI装置可在多种生物膜上产生一个或多个微孔。TFTI具有包括用于增强分析物监测以及诸如治疗药物或纹身染料的透膜物的递送的人皮肤热微穿孔的应用。TFTI的特征为其能够快速而有效地在生物膜的表面上产生微孔的模式或阵列。所述模式可以是具有各种可能的孔密度的微孔的任意几何间隔。在一个实施方案中，孔密度高达每0.2平方毫米一个孔并且孔密度可以覆盖范围从数平方毫米至大于数百平方厘米的总穿孔区域，包括0.005-800、0.01-500、0.1-500、1-300、10-200、25-100和50-75平方厘米。TFTI装置被设计为薄的、柔韧的并且一致的结构，该结构可以在生物膜和控制器之间形成界面。可选择地，TFTI可以自身整合控制器并且该整合的装置可以与生物膜接触。控制器部分向TFTI内的每个穿孔元件或电极或诸如压电转换器等其他作用组件提供所需的电信号，从而实现TFTI的穿孔或其他功能，包括但不限于，离子电渗、超声促渗、电穿孔、或所接触的组织的阻抗测量。TFTI是柔韧的并能顺从靶生物膜的形状。TFTI被制成很薄、重量轻并且可以与贴片分开使用或以整合的形式使用，并且还通过脐带电缆与控制器或电源连接以允许更便于使用者的配置。当TFTI中合并了一个或多个可控作用附加通量增强特征时(所述可控作用附加通量增强特征例如但不限于，压力调节、机械操纵、离子电渗、电渗、超声促渗或电穿孔)，可以通过遥控器模块、以预排程序的方式、以通过向控制器输入的使用者控制的方式或以自动闭环方式来控制该附加通量控制特征的激活，其中按照生物内选择的分析物的测定水平或生物内其他可测量性质的函数，调节透膜物输注速率。所述其他可测量性质可以包括心率、血压、体温、呼吸及皮肤表面电导率。例如，在一个实施方案中，根据生物的间质液或血清中葡萄糖浓度的实时测量值来控制胰岛素输注的速率是有用的。在另一实施方案中，对于某些治疗化合物，特别是具有较狭治疗窗的那些化合物，所述治疗窗定义为有效的药物水平相比于不良副作用十分无法忍受的情况，根据生物内该化合物的可测量的水平调节输注速率是可取的，从而允许用于达到和保持所需治疗窗中的药物浓度的非常准确并且自我调整的方法，无需考虑患者体重或新陈代谢。在TFTI的设计和制造中，组成TFTI的导电轨迹中的很多可以用于发挥多项功能。例如，用于向电阻穿孔元件传递电流短脉冲以引起热循环的轨迹还可以被用于微穿孔的闭环反馈控制或作为用于在微孔形成以后进行的离子电渗或电穿孔过程中的电极合并增强。

如本文所用的“离子电渗”指通过使用两个或更多个电极向组织表面施加外部电场，并将离子转运(电渗)相关的水通量携带的离子化形式药物或非离子化药物递送到组织中，或者类似的生物液体或分析物的提取。

如本文所用的“电穿孔”指通过电流的产生细胞壁中的开口，所述开口数量级小于微孔。用电穿孔形成的开口通常在任意尺寸上仅有几纳米，例如1-10纳米。在一个实例中，在透膜物已通过微孔进入组织的较深层之后，电穿孔对于促进生物外层下面的靶组织对选择的透膜物的细胞摄取是有用的。

如本文所用的“超声促渗”或“超声处理”指振荡压电晶体或其它电子机械元件而产生的声能，所述振荡是通过使连通电流过所述材料而发生，所述声能可包括通常描述为超声波的频率。已将使用声能增加皮肤对药物分子的通透性称为超声促渗或超声渗入。

本发明部分基于已开发出的通过增加生物膜通透性的经皮递送的新方法。根据某些方面，可以通过形成穿过至少一层所述膜的人工开口或通道来物理上改变所述膜从而达到所述通透性。这些开口可以提供液体连通或穿过膜的通道。例如，当所述生物膜是角质层皮肤层时，所述形成的开口可提供进入角质层下面的表皮和真皮皮肤组织的含水活性层的通道或与所述含水活性层的液体连通。为此，可将这些开口或微孔可以视为含水通道或形成的通道，通过其不仅透膜物可扩散，而且可抽吸液体、可递送微颗粒或者个体中的液体可渗出到皮肤表面。通过利用液体流动的双向性和该类型的微孔，本发明一方面提供如下详述的经皮透膜物递送的改进的装置、系统和方法。

根据本发明的方面，提供包括贴片和穿孔器的贴片或系统，用于使生物活性剂通过至少一个形成的通过个体生物膜的通道而流入个体。所述贴片包括基质。所述基质具有适应于接触生物膜的表面并且所述基质还适应于吸收或以其他方式接受来自至少一个形成的通过生物膜的通道的生物水分。透膜物组合物被放置于基质中。所述透膜物组合物包括未溶解的亲水性透膜物，其中所述亲水性透膜物可以包含至少一种生物活性剂，并且还包含至少一种诸如pH控制剂的通透性增强剂。在一个实施方案中，将透膜物组合物的亲水性透膜物递送至个体。在另一实施方案中，将透膜物组合物的亲水性透膜物和通透性增强剂都递送至个体。在某些方面，所述生物活性剂也可以提供至少一种通透性增强剂的功能。

在一个实施方案中，当将所述贴片的底面置于与至少一个形成的穿过个体生物膜的通道的液体连通时，所述透膜物组合物可以与诸如皮下液体的生物水分接触。在另一实施方案中，至少部分的未溶解的亲水性透膜物，并且在某些情况下还有至少部分的通透性增强剂，可以溶解在接触的来自个体的生物水分中或在其中形成悬液。不被此解释所限制，在一个实施方案中，据信一旦有效量的水分与基质中的透膜物组合物接触，液体随后提供扩散途径用于将至少部分的透膜物经生物膜递送回个体。在另一方面但并非限制，所述透膜物组合物可具有对皮下液体的亲和力，以便当将贴片的底面置于与至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道的液体连通时，至少部分的透膜物组合物可从个体抽取有效量的皮下液体。

在一个实施方案中，所述基质具有适应于接触生物膜的表面，并且当将贴片置于与至少一个形成的通道的液体连通时，所述基质还适应于吸收或以其他方式接受来自至少一个形成的通过生物膜的通道的生物水分。所述基质可以包含至少一种聚合物并且可以包含两种或更多种聚合物。所述聚合物(polymer)或聚合物(polymers)可以是水溶性聚合物或水不溶性聚合物。单一基质可以包含水溶性聚合物和水不溶性聚合物两者。水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙二醇(PEG或PEO或POE)、聚乙烯醇(PVA或PVOH)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。水不溶性聚合物的非限制性实例包括乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和乙基纤维素(EC)。所述基质材料可以，在示例性而非限制的方面，占据贴片的约1重量％至约99重量％，包括贴片的约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％和约80重量的其他量。另外，所述基质材料可占得自这些数值的任意重量百分比范围中的任意量。例如，在示例性而非限制的方面，所述基质材料可以在贴片的约1-约60重量％的范围内、贴片的约20-约60重量％的范围内、贴片的约20-约40重量％的范围内或甚至贴片的约1％-约40重量％的范围内。

根据本发明的方面，所述基质可以包含水不溶性聚合物材料或聚合物材料的组合。例如而并非限制，在一方面，所述基质可以包含乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚丙烯酸乙酯和乙烯与丙烯酸乙酯的共聚物以及以上的任意组合。在一方面，所述基质可以包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，所述共聚物具有范围从0％至约60％的乙酸乙烯酯的相对百分比，包括约0％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％和60％的其他乙酸乙烯酯百分比，以及得自这些数值的任意百分比范围。在仍然另一方面，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物包含约40％的乙酸乙烯酯。

如上文总结，所述透膜物组合物包含至少一种亲水性透膜物，其中所述亲水性透膜物可以包含至少一种生物活性剂，和至少一种通透性增强剂，例如但不限于，pH控制剂。在某些实施方案中，所述亲水性透膜物可以同时(与其作为透膜物的作用一起)或独立地作为通透性增强剂发挥作用。另外，所述透膜物组合物可以任选地包含一种或多种适于给药的添加剂。例如，所述透膜物可以任选地还包含溶解度控制剂，填充剂(在某些情况下，其可以被称为生物相容性填充剂)，或任何其它常规已知的适于提供或增强所需的透膜物的经皮递送的物质。溶解度控制剂和填充剂的实例会随后描述。在一方面，所述亲水性透膜物可占贴片的约1重量％至约99重量％，包括贴片的约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％和约75重量％的其他量，并包括得自这些数值的任意重量百分比范围。

如本文所用的“生物活性剂”包括引起所需的生物学效应或药物学效应的任何药物、化学品或生物材料。所述效应可以是局部的，例如提供局部的麻醉作用，或者可以是系统性的。这些物质包括通常递送至体内的化合物中的广泛类型，所述递送包括通过身体表面和膜，包括皮肤。为此，一方面，所述生物活性剂可为小分子试剂。在另一方面，所述生物活性剂可为大分子试剂。通常而言，而并非限制，示例性的生物活性剂包括但不限于，抗感染药，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛剂组合；食欲减退药；驱虫剂；抗风湿药；抗哮喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛药制剂；抗呕吐药；抗肿瘤药；抗血管增生药；抗帕金森病药；止痒药；抗精神病药；退热药；解痉挛药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钾和钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂和抗利尿剂；血管舒张药，包括一般的冠状动脉血管舒张药、外周血管舒张药和脑血管舒张药；中枢神经系统兴奋剂；血管收缩药；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素类，例如雌二醇和其它甾类化合物，包括皮质甾类；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋药；镇静剂(sedatives)；安定药(tranquilizers)；抗纤维肌痛药；抗银屑病药；骨吸收抑制剂；建立骨强度的药剂；降低骨脆性的药剂；抗失禁药；抗不孕症药；抗肢端肥大症药；抗水肿药；抗肥胖症药；骨吸收抑制剂；麻醉剂；抗焦虑药(anti-anxiety drugs)；镇静剂；肌肉松弛药；乙酰胆碱酯酶抑制剂；ACE抑制剂；抗凝血药；麻醉药品；抗强迫药；抗食欲过剩药；镇吐药；抗焦虑药(anxiolytics)；NSAID；抗风湿药；甲状腺功能减退症药物治疗；NMDA受体拮抗剂；NMDA受体激动剂；部分NMDA受体激动剂；ADHD治疗、抗痉挛药、抗惊厥药、偏头痛预防药；良性前列腺肥大用药；镇静剂；阿片制剂；肺动脉高血压药；安眠药；骨质疏松症药；抗炎药；糖尿病血糖控制药；多发性硬化症药；血小板减少症药；和骨髓重建药。

根据本发明的方面，所述生物活性剂可以包含一种或多种肽、多肽、蛋白、核酸或由于尺寸和电荷，已知利用现有常规技术难以经皮递送的其它大分子。可根据本发明递送的大分子的实例包括但不限于，寡核苷酸、siRNA、RNAi、反义分子、三螺旋分子、CpG寡聚体、增强子诱饵(enhancer decoys)、抗体、LHRH、LHRH类似物(例如，戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprolide)，布舍瑞林(buserelin)，曲普瑞林(triptorelin)，戈那瑞林(gonadorelin)，那法瑞林(napharelin)和亮丙瑞林(leuprolide))、GHRH、GHRF、胰岛素、促胰岛(激)素、降钙素、善得定(octreotide)、内啡肽、TRH、NT-36(化学名：N-[[(s)-4-氧-2-氮杂环丁基]-羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(如HGH、HMG、HCG、醋酸去氨加压素等)、卵泡黄体激素类药(follicle luteoids)、α-ANF、生长因子例如释放因子(GFRF)、β-MSH、GH、生长激素抑制素、缓激肽、生长激素、血小板源生长因子、天门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、水蛭素和水蛭素类似物例如水蛭素样肽(hirulog)、透明质酸酶、白细胞介素-2、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、抗利尿素、去氨加压素、ACTH类似物、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、抗利尿激素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、CD4、西利酶(ceredase)、CSI′s、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGFI、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、细胞因子、淋巴因子、喷替吉肽(pentigetide)、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-I、溶血栓药、TNF、GCSF、EPO、PTH、肝素、低分子量肝素、依诺肝素(Lovenox或Clexane)、合成肝素、疫苗、抗利尿素拮抗剂类似物、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ、α-I抗胰蛋白酶(重组体)和TGF-β。基因；肽；多肽；蛋白；寡核苷酸；核酸；和多糖、胰高血糖素样肽-1类似物和淀粉不溶素(Amylin)类似物。

如本文所用的术语“肽”指任何长度的肽，并包括蛋白质。术语“多肽”和“寡肽”在本文中使用时，不受任何特定意图大小限制，除非另外指出特定大小。可使用的示例性的肽包括但不限于，催产素、抗利尿素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、催乳素、促黄体素释放素或黄体化激素释放激素、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、生长激素抑制素、胰高血糖素、干扰素、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽，及其合成类似物、修饰和药物活性片段，单克隆抗体和可溶疫苗。考虑到对于可使用的肽或蛋白质的唯一限制是功能性的限制。

含有一个或多个氨基的肽和蛋白质药物的实例包括但不限于抗癌剂、抗血管生成剂、促血管生成剂、抗生素、镇吐药、抗病毒剂、抗炎剂及镇痛剂、麻醉剂、抗溃疡剂、用于治疗高血压的药剂、用于治疗高血钙的药剂、用于治疗高脂血的药剂等，以上每个在分子中至少含有一个伯胺、仲胺或叔胺基团，优选地，可提及肽、蛋白质或酶，例如胰岛素、降钙素、生长激素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)、骨形态发生蛋白(BMP)、干扰素、白细胞介素、血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、尿激酶等。蛋白质药物的其它实例包括但不限于，胰岛素、α-干扰素、β-干扰素及γ-干扰素、人生长激素、(α-转化生长因子及β-I-转化生长因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-MCSF)、甲状旁腺激素(PTH)、PTH类似物(特立帕肽(Teriparatide)、Ostabolin-C)、人或鲑鱼降钙素、胰高血糖素、生长激素抑制素、血管活性肠肽(VIP)及其活性N末端片段、LHRH类似物、内皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)、血小板反应素(thrombospondin)、阿那白滞素(Anakinra)(IL-1RA)(Kineret)、阿法赛特(Alefacept)(Amevive)、阿地白介素(Aldesleukin)(普留净(Proleukin))、降钙素(Miacalcin)、促肾上腺皮质激素(Corticotropin)(促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone)/Acthar)、依法利珠单抗(Efalizumab)(Raptiva)、阿法依伯汀(Epoetin Alfa)(Epogen)、依那西普(Etanercept)(恩博(Enbrel))、重组促胰岛素分泌肽-4(Exendin-4)或艾塞那肽(Exenatide)(Byetta)、非格司亭(Filgrastim)(Neupogen)、卵泡刺激素(果纳芬(Gonal-F))、醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate)(克帕松(Copaxone))、人生长激素(Somatropin、Norditropin、Genotropin、Nutropin)、干扰素β1a(Avonex、利比(Rebif))、干扰素β1b(Betaseron)、促生育素(Pergonal、Repronex)、奥曲肽(Octreotide)(善龙(Sandostatin))、奥普瑞白介素(Oprelvekin)(Neumega)、沙格司亭(Sagramostim)(Leukine)、立特帕肽(Teriparatide)(Forteo)、促甲状腺激素α(Thyrogen)、胰岛素、吸入型胰岛素(Exubera)、门冬胰岛素(Novolog)、谷赖胰岛素(艾倍得(Apidra))、赖脯胰岛素(Humalog)、低精蛋白胰岛素、地特胰岛素(诺和平(Levemir))、甘精胰岛素(来得时(Lantus))、长效锌胰岛素(Lente、Ultralente)、醋酸普兰林肽(Pramlintideacetate)(Symlin)、生长激素(Growth hormone)、生长激素(somatotropin)(Genotropin、Humatrope、Norditropin、NorlVitropin、Nutropin、Omnitrope、Protropin、Siazen、Serostim、Valtropin)、美卡舍明(Mecasermin)(Increlex)、美卡舍明林菲培(Mecaserminrinfabate)(IPlex)、因子VIII(Bioclate、Helixate、Kogenate、Recombinate、ReFacto)、因子IX(Benefix)、抗凝血酶III(Thrombate III)、C蛋白浓缩物(Ceprotin)、β-葡糖脑苷酶(Cerezyme、西利酶(Ceredase))、重组阿葡糖苷酶-α(Alglucosidase-alpha)(Myozyme)、Laronidase(Aldurazyme)、艾杜硫酶(Idursulphase)(Elaprase)、加硫酶(Galsulphase)(Naglazyme)、半乳糖苷酶-β(Agalsidase-beta)(Fabrazyme)、α-1-蛋白酶抑制剂(Aralast、Prolastin)、乳糖酶(Lactaid)、胰酶(脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶)(Arco-Lase、Cotazym、Creon、Donnazyme、Pancrease、Viokase、Zymase)、腺苷脱氨酶(Adagen)、混合免疫球蛋白(Octagam)、人血清白蛋白(Albumarc、Albumin、Albuminar、AlbuRx、Albutein、Flexbumin、Buminate、Plasbumin)、促红细胞生成素、阿法依伯汀(Epoetin-alpha)(Epogen、Procrit)、阿法达贝泊汀(Darbepoetin-alpha)(Aranesp)、非格司亭(Filgrastim)(粒细胞集落刺激因子；G-CSF)(Neupogen)、聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)(Peg-G-C SF)(Neulasta)、沙格司亭(Sargramostim)(粒细胞-巨噬细胞击落刺激因子；GM-CSF)(Leukine)、奥普瑞白介素(Oprelvekin)(白介素11；IL-11)(Neumega)、人卵泡刺激素(FSH)(Gonal-F、Follistim)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)(Ovidrel)、促黄体素-α(Luveris)、I型α-干扰素、复合干扰素1(interferon alfacon 1)(Infergen)、干扰素-α-2a(Roferon-A)、聚乙二醇化干扰素-α-2a(PegInterferon-alpha-2a)(Pegasys)、干扰素-α-2b(Intron A)、聚乙二醇化干扰素-α-2b(PegInterferon-alpha-2b)(Peg-Intron)、干扰素-α-n3(AlferonN)、干扰素-β-1a(Avonex、Rebif)、干扰素-β-1b(Betaseron)、干扰素-γ-1b(Actimmune)、阿地白介素(白细胞介素2(IL2)、表皮胸腺细胞活化因子(ETAF)(Proleukin)、阿替普酶(Alteplase)(组织纤溶酶原激活因子；tPA)(爱克提畏斯(Activase))、瑞替普酶(Reteplase)(tPA的缺失突变蛋白)(Retavase)、替奈普酶(Tenecteplase)(TNKase)、尿激酶(Abbokinase)、因子VIIa(NovoSeven)、Drotrecogin-alpha(活化蛋白C)(Xigris)、鲑降钙素(Fortical、Miacalcin)、立特帕肽(人甲状旁腺素残基1-34)(Forteo)、奥曲肽(Sandostatin)、地波特明-α(Dibotermin-alpha)(Dibotermin-alpha)(重组人骨形态发生蛋白2；rhBMP2)(Infuse)、重组人骨形态发生蛋白7(rhBMP7)(骨生成蛋白1)、醋酸组氨瑞林(Histrelin acetate)(促性腺素释放素；GnRH)(Supprelin LA、Vantas)、帕利夫明(Palifermin)(角化细胞生长因子；KGF)(Kepivance)、贝卡普勒明(Becaplermin)(血小板源性生长因子；PDGF)(Regranex)、胰蛋白酶(Granulex)、奈西立肽(Nesiritide)(Natrecor)、A型肉毒杆菌素(保妥适(Botox))、型肉毒杆菌素(Myoblock)、胶原酶(Santyl)、人脱氧核糖核酸酶I、阿法链道酶(dornase-alpha)(Pulmozyme)、透明质酸酶(牛(Amphadase、Hydase)、羊(Vitrase))、透明质酸酶(重组人)(Hylenex)、木瓜蛋白酶(Accuzyme、Panafil)、L-天冬酰胺酶(ELSPAR)、聚乙二醇-天冬酰胺酶(Oncaspar)、拉布立酶(Rasburicase)(Elitek)、来匹卢定(Lepirudin)(Refludan)、比伐卢定(Bivalirudin)(Angiomax)、链激酶(Streptase)、阿尼普酶(茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物；APSAC)(Eminase)、贝伐单抗(Bevacizumab)(Avastin)、西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux)、帕尼单抗(Panitumumab)(Vectibix)、阿仑单抗(Alemtuzumab)(Campath)、利妥昔单抗(Rituximab)(Rituxan)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)(Herceptin)、阿巴西普(Abatacept)(Orencia)、阿那白滞素(Antril、Kineret)、阿达木单抗(Adalimumab)(Humira)、依那西普(Enbrel)、英利昔单抗(Infliximab)(Remicade)、阿法赛特(Amevive)、依法利珠单抗(Raptiva)、那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)、艾库组单抗(Eculizumab)(Soliris)、抗胸腺细胞球蛋白(兔)(Thymoglobulin)、巴利昔单抗(Basiliximab)(Simulect)、达克珠单抗(Daclizumab)(Zenapax)、莫罗莫那-CD3(Muromonab-CD3)(Orthoclone、OKT3)、奥马珠单抗(Omalizumab)(Xolair)、帕利珠单抗(Palivizumab)(Synagis)、恩夫韦地(Enfuvirtide)(Fuzeon)、阿昔单抗(Abciximab)(ReoPro)、培维索孟(Pegvisomant)(Somavert)、响尾蛇科多价抗免疫Fab(羊)(Crofab)、地高辛免疫血清Fab(羊)(Digifab)、兰尼单抗(Ranibizumab)(Lucentis)、地尼白介素-毒素连接物(Denileukin diftitox)(Ontak)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(泽瓦林(Zevalin))、吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)(麦罗塔(Mylotarg))、托西莫单抗(Tositumomab)(Bexxar)、¹³¹I-托西莫单抗(Bexxar I-131)、乙型肝炎表面抗原(Engerix、Recombivax HB)、HPV疫苗(Gardasil)、OspA(LYMErix)、抗恒河猴(Rh)免疫球蛋白G(Rhophylac)、重组纯化蛋白衍生物(DPPD)、胰高血糖素(GlucaGen)、生长激素释放激素(GHRH)(Geref)、分泌素(ChiRhoStim(人肽)、SecreFlo(猪肽))、甲状腺刺激激素(TSH)、促甲状腺激素(Thyrogen)、卡罗单抗喷地肽(Capromabpendetide)(ProstaScint)、铟-111-奥曲肽(OctreoScan)、沙妥莫单抗喷地肽(Satumomab pendetide)(OncoScint)、阿希莫单抗(Arcitumomab)(CEA-scan)、Nofetumomab(Verluma)、阿西肽(Apcitide)(Acutect)、英西单抗喷替酸(Imciromab pentetate)(Myoscint)、法索单抗锝(Technetium fanolesomab)(NeutroSpec)、醋酸西曲瑞克(Cetrorelix acetate)、催产素拮抗剂(atosiban、Barusiban)、罗米司亭(Romiplostim)(NPlate)、黄体化激素、生长激素抑制素受体激动剂、肽酰-脯氨酰异构酶抑制剂(Cyclosporin A)、低分子量肝素(依诺肝素(Lovenox)、亭扎肝素(Tinzaparin)、达肝素(Dalteparin)、地西卢定(Desirudin)(Iprivasc)、磺达肝素(Fondaparinux)(Arixtra)、依达肝素(Idraparinux)、生物素化依达肝素(SSR 126517)、AVE5026、SR 123781、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(埃替非巴肽(Eptifibatide)：依替巴肽(Integrilin)、阿昔单抗抗体、非肽替罗非班(non-peptide tirofiban))、人B型利钠肽(奈西立肽(Nesiritide)：Natrecor)、鲑鱼降钙素、精氨酸抗利尿素受体2激动剂(去氨加压素(Desmopressin))、HIV融合抑制剂(GP41结合激动剂：Enfuvirtide)。

如果需要，所述生物活性剂可以作为未溶解无水亲水性盐存在于递送贮库中。为此，如本文所用的“亲水盐”及类似术语包括但不限于生物活性剂、药物或药剂的离子形式，例如所述生物活性剂、药物或药剂的钠盐、钾盐、铵盐、三甲胺(trimethamine)盐或其它阳离子盐，生物活性剂、药物或药剂的硫酸酸盐或其它阴离子盐，碱性药物的酸加成盐以及酸性药物的碱加成盐。这些盐的示例性的实例包括双氯芬酸钠、色甘酸钠、无环鸟苷钠、氨苄青霉素钠、华法林钠、酮咯酸氨丁三醇、盐酸阿米洛利、盐酸麻黄素、盐酸洛沙平、盐酸替沃噻吨、盐酸三氟拉秦(trifluoperizine HCl)、盐酸纳曲酮、盐酸纳洛酮、盐酸纳布啡(nalbuphine HCl)、盐酸丁螺环酮、盐酸bupriprion、盐酸苯肾上腺素、盐酸苯甲唑啉、马来酸氯苯那敏、盐酸苯丙醇胺、盐酸氯压定、氢溴酸右美沙芬、琥珀酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、重酒石酸肾上腺素、富马酸酮替芬(ketotofin fumarate)、硫酸阿托品、柠檬酸芬太尼、盐酸曲马多、硫酸阿扑吗啡、盐酸普萘洛尔、盐酸吲哚洛尔、盐酸利多卡因、盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸丁卡因、盐酸辛可卡因、硫酸特布他林、氢溴酸东莨菪碱、马来酸溴苯那敏和盐酸氢吗啡酮。

在另一方面，所述生物活性剂可为小分子治疗。这些小分子治疗的示例性的实例包括阿曲汀(Acitretin)(Soriatane)、阿米替林(Amitriptyline)(Elavil)、阿仑膦酸钠、阿立哌唑(Arpiprazole)(Abilify)、盐酸皮塞可灵(Bethanecol HCl)(乌拉胆碱(Urecholine))、溴隐亭(Bromocriptine)(Parlodel)、布美他尼(Bumetanide)(Bumex)、布比卡因(Marcaine)、丁丙诺啡(Buprenex)、丁螺环酮(BuSpar)、盐酸西替利嗪、西酞普兰(Citalopram)(Celexa)、二钾氯氮卓(Chlorazepate)(Tranxene)、盐酸氯米帕明(Clomipramine HCl)、环苯扎林(Flexeril)、多奈哌齐(Donepezil)(Aracept)、多沙唑嗪(Doxazosin)(可多华(Cardura))、依那普利(Enalapril)(Vasotec)、依诺肝素(Lovenox)、艾司西酞普兰(Escitalopram)(来士普(Lexapro))、非洛地平(Plendil)、芬太尼(Sublimaze、Duragesic)、氟西汀(Fluoxetine)(百忧解(Prozac)、Sarafem)、Fosinipril、氢溴酸加兰他敏(Reminyl、Razadyne ER)、格列吡嗪(瑞易宁(Glucotrol))、格拉司琼(Granisetron)(凯特瑞(Kytril))、氟哌啶醇(安度利可(Haldol))、重酒石酸氢可酮、醋酸氢化可的松、盐酸羟嗪、伊拉地平(DynaCirc)、酮咯酸(安贺拉(Acular)、Toradol)、来氟米特(Arava)、左旋甲状腺素(Levoxyl、Levothroid、Synthroid)、赖诺普利(Lisinopril)(Prinivil、捷赐瑞(Zestril))、氯羟安定(Lorazepan)(Ativan)、洛沙平(Loxapine)(Loxitane)、美洛昔康(Meloxicam)(莫比可(Mobic))、美金刚(Memantine)(Namemda)、哌甲酯(利他林(Ritalin)、专注达(Concerta))、甲巯咪唑(他巴唑(Tapazole))、甲氧氯普胺(Reglan)、美托拉宗(Mykrox、Zaroxolyn)、米氮平(Mirtazapine)(瑞美隆(Remeron))、孟鲁司特(Montelukast)、纳布啡(Nalbuphine)(Nubain)、新斯的明(普洛斯的明(Prostigmin))、盐酸去甲替林(Nortriptylene HCl)、奥氮平(Olanzapine)(再普乐(Zyprexa))、昂丹司琼(Ondansetron)(枢复宁(Zofran))、氯化奥昔布宁(Oxybutynin Chloride)(Ditropan XL)、盐酸氧可酮、氧吗啡酮(Numorphan)、帕洛诺司琼(Palonosetron)(Aloxi)、帕潘立酮(Paliperidone)、帕潘立酮棕榈酸酯、帕罗西汀(Paroxetine)(Paxil)、培高利特(Pergolide)(Permax)、羟哌氯丙嗪(Triaflon)、苯妥英钠、普拉克索(Pramipexole)(Mirapex)、甲哌氯丙嗪(康帕嗪(Compazine))、丙环定(开马君(Kemadrin))、盐酸异丙嗪、盐酸普萘洛尔、普罗替林(Vivactil)、雷米普利(Ramipril)、利培酮(Risperidone)(维思通(Risperdal))、罗匹尼罗(Ropinirole)(Requip)、罗格列酮(文迪雅(Avandia))、司来吉兰(Selegiline)(咪多吡(Eldepryl))(R-(-)-盐酸司立吉林(Deprenylhydrochloride))、坦洛新(Tamsulosin)(Flomax)、替马西泮(Restoril)、硫乙哌丙嗪(Torecan)、噻加宾(Tiagabine)(Gabitril)、噻吗洛尔(Timolol)、曲马多(Tramadol)、曲前列环素钠(Treprostinil sodium)(Remodulin)、托烷司琼(Tropisetron)(Novaban)、华法林钠、ATI 5923、酒石酸唑吡坦和DPP-4抑制剂(西他列汀(sitagliptin)(捷诺维(Januvia))、维达列汀(vildagliptin)(Galvus)、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS477118)、阿洛列汀(Alogliptin)(SYR-322)、地那列汀(denagliptin)(Redona)、PHX1149、TA-6666、GRC 8200/EMD 675992、MP513、PSN9301、R1579、BI 1356、PF-734200、ALS 2-0426、TS-021、AMG221、ABT-279、SK-0403、KRP-104、SSR162369、ARI2243、S40010、PT-630、SYR-619、E3024、A-899301)。

在仍然另一方面，所述生物活性剂可以是通常已知用于注射给药的治疗剂。这些治疗剂的示例性的实例包括腺苷、氟尿嘧啶、前列地尔(Alprostadil)、硫酸阿米卡星、胺碘酮、阿奇霉素、博来霉素、卡铂、头孢曲松、环丙沙星、顺铂、达卡巴嗪、盐酸道诺霉素、甲磺酸去铁胺、醋酸去氨加压素、地塞米松磷酸钠、双嘧达莫、盐酸阿霉素、依那普利拉(Enalaprilat)、盐酸表柔比星、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟马西尼(Flumazenil)、磷苯妥英钠、盐酸格拉司琼、癸酸氟哌啶醇、氟哌啶醇、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、盐酸伊立替康(Irinotecan HCl)、L-盐酸半胱氨酸、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)、醋酸甲孕酮、美司钠(Mesna)、醋酸甲基泼尼松龙、甲氧氯普胺、米托蒽醌、重酒石酸去甲肾上腺素、醋酸奥曲肽、昂丹司琼、

(紫杉醇)、催产素、帕米膦酸二钠、泮库溴铵、盐酸异丙嗪、异丙酚、磺胺甲恶唑和甲氧苄氨嘧啶、硫酸特布他林、环戊丙酸睾酮、托普霉素、

(依托泊苷(Etoposide))、维库溴铵、VINCASAR

(硫酸长春新碱)、酒石酸长春瑞滨、

(链脲菌素)、Abraxane、Acthrel、Adensocan、力比泰(Alimta)、Amevive、阿米卡星(Amikacin)、安则美(Anzemet)、瑞宁得(Arimidex)、安卓(Arixtra)、阿诺新(Aromasin)、安维汀(Avastin)、Avonex、Betaseron、BICNU、保妥适(Botox)、Campath、Camptosar、康士得(Casodex)、CeeNu、思而赞(Cerezyme)、思则凯(Cetrotide)、克帕松(Copaxone)、Copegus、癌得星(Cytoxan)、DepoTestosterone、Dobutamine、Doxil、Eligard、乐沙定(Eloxatin)、优适宝(Elspar)、恩博(Enbrel)、爱必妥(Erbitux)、Ethyol、Fabrazyme、芙仕得(Faslodex)、Follistim、Fuzeon、Ganirelex(Antagon)、健择(Gemzar)、健豪宁(Genotropin)、健豪宁Minquick、Gleevec、果纳芬(Gonal-F)、赫赛汀(Herceptin)、Hexalen、优猛茁(Humatrope)、修美乐(Humira)、和美新(Hycamtin)、干复津(Infergen)、Infumorph、甘乐能(Intron A)、Kineret、Kuvan、Lior Intra、Lucentis、Lupron Pediatric、Macugen、Matulane、贺美奇(Menopur)、Mustargen、Myobloc、Nabi-HB、Neumega、Neupogen、多吉美(Nexavar)、诺展(Norditropin)、Nutropin、Nutropin AQ、Orencia、艾泽(Ovidrel)、派罗欣(Pegasys)、佩乐能(Peg-Intron)、Pentam、普乐可复(Prograf)、普留净(Proleukin)、百慕时(Pulmozyme)、Rebetol、利比(Rebif)、密固达(Reclast)、Refludan、类克(Remicade)、Repronex、Revlimid、Ribapak、Ribavirin、恒德(Risperdal Consta)、Rituxan、罗荛愫(Roferon-A)、思真(Saizen)、善龙(Sandostatin LAR)、Serostim、Sprycel、Supprelin LA、索坦(Sutent)、Synagis、Synthroid、特罗凯(Tarceva)、达希纳(Tasigna)、Tamoxifen、泰索帝(Taxotere)、Temodar、Tevtropin、Thalomid、Thyrogen、Tobi、Tubersol、Tysabri、Tykerb、万珂(Velcade)、Vesanoid、Vidaza、Vinblastine、Vincristine、韦瑞德(Viread)、Vistide、Vitamin K、Vivitrol、希罗达(Xeloda)、择泰(Zometa)、Advate、Alphanate、Alphanine、Aranesp、Bebulin、Benefix、Epogen、Forteo、法安明(Fragmin)、Helixate、Hemofil、Humate、Hyate、Koate、拜科奇(Kogenate)、Leukine、Lovenox、Monoclate、Mononine、Myochrysine、Neulasta、Neumega、Novarel、诺其(Novoseven)、Procrit、Profilnine、Raptiva、Rebetron、Recombinate、Refacto、凯威捷(Caverject)、D.H.E.45、枢复宁(Zofran)、Bayrho D、Protropin、Delatestryl、Plenaxis、Hemofil-M、Monarc-M、ProplexT、Hyalgan、Supartz、Synvisc、Ellence、诺雷得(Zoladex)、普格纳(Pergonal)、Carimmune、Gamimune N、Gammagard、Gammar、Iveegam、Panglobulin、Polygam和Venoglobulin。

透膜物组合物的生物活性剂部分可占总贴片重量的约1重量％至约99重量％，包括占贴片的约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％和约75重量％的其它量。此外，所述生物活性剂可占得自这些数值的任意重量百分比范围中的量，包括例如，约1-约10重量％范围中的量、约1-约30重量％范围中的量或甚至约1-约60重量％范围中的量。

根据一个方面，本发明是包含艾塞那肽和至少一种通透增强剂的贴片。所述通透增强剂可以是本文所述的任意通透增强剂。在具体实施方案中，所述通透增强剂是pH控制剂。在具体实施方案中，所述pH控制剂选自柠檬酸二钠、琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷。在一个实施方案中，所述贴片包含聚合物基质，其中所述聚合物可以是关于本文第一方面的上文所述的任何聚合物。在另一实施方案中，所述贴片包含贮库基质。在仍然另一实施方案中，所述贴片还包含溶解度控制剂，其中所述溶解度控制剂可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何溶解度控制剂。在仍然另一实施方案中，将艾塞那肽持续给药期递送至个体，其中所述给药期可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何时间。在具体实施方案中，将艾塞那肽持续选自约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

在一个实施方案中，放置在基质中的透膜物组合物可以包含选择性地控制生物环境的pH的手段，所述生物环境中存在至少一个形成的穿过生物膜的通道，或可以包含选择性地控制基质得到的生物水分的pH的手段，或其组合。如上文所述，控制pH的手段可以是放置于基质中的pH控制剂。当所述将基质置于与至少一个形成的穿过个体生物膜的通道的液体连通时，所述pH控制剂可以适应溶解于从个体得到的生物水分中。在基质中提供所述pH控制剂以将至少部分的接触的生物水分调整至非生理pH并且保持亲水性透膜物的溶解度，所述亲水性透膜物可以是例如生物活性剂。此外，根据某些方面，所述pH控制剂还能持续至少约12小时、至少约18小时、至少约24小时、至少约3天或甚至至少约7天的透膜物给药期将接触的生物水分保持在非生理pH。在其它方面，通透性增强剂可以作用持续少至约1、约3、约5、约7、约10、约15、约20或约30分钟，从而通过非pH相关的机制持续数小时增加通量。在其它实施方案中，装载在基质中的生物活性剂单独地足以持续高达并甚至超过12小时、18小时、24小时、至少3天或甚至至少7天的延长的给药期保持生物膜中形成的通道的孔通透性。然而，这不是在所有情况下或对于所有生物活性剂总是成立的。根据本发明的方法和装置已确定，可以将包含形成的通道的生物环境的pH水平调整离开生理pH水平，从而增强或延长所述形成的通道的通透性。不意图被理论限制，据信将生物环境的pH或其他方面保持在除生理外的水平可以延迟对于生物膜干扰的反应所触发的过程。另一可能性是，螯合作用在这些pH控制剂的有效性中起作用。应当注意到，尽管pH控制剂都能够控制pH，pH控制本身未必是通透性增强发生的机制。另外，应该理解到，pH控制剂只是一种类型的通透性增强剂，而所有通透性增强剂都被视为本发明的部分。

生理pH通常已知为约7.4。因此，本文所用的非生理pH是指除7.4外的任何pH值，包括小于或等于7.3的pH值或大于或等于7.5的pH值。为此，应当理解到，通过pH控制剂的存在，所需达到的pH水平至少部分地取决于待递送的具体生物活性剂。在某些方面，可以选择pH控制剂以获得酸性非生理pH水平。例如，酸性非生理pH范围可以是2-6，包括约3、3.5、4、4.5、5、5.5的pH水平和由这些值得到的任何pH水平范围。可选择地，在其他方面，可以选择pH控制剂以获得碱性(basic)或碱性(alkaline)非生理pH水平。例如，碱性非生理pH范围可以是8-10，包括约8.5、9或9.5的pH水平。

适合的pH控制剂的示例性的并且非限制性的实例包括三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、三(羟甲基)甲基甘氨酸(TRICINE)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、N，N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、咪唑、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)；氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸；氨基糖，例如葡糖胺和半乳糖胺；糖醛酸和醛糖酸，例如葡萄糖醛酸和葡萄糖酸；单羧酸，例如乙醇酸或乳酸，二羧酸，例如酒石酸、丙二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸及其单钠盐或三羧酸，例如柠檬酸及其单钠盐、双钠盐和三钠盐；具有缓冲性质的无机盐，例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠。

所述pH控制剂可以以能够达到上文所述的所需pH水平控制的任何量存在。例如，所述透膜物组合物的pH控制剂部分可占总贴片重量的约1重量％至约99重量百分比，包括贴片的约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％和约75重量％的其它量。此外，所述pH控制剂可占由这些数值得到的任意重量百分比范围的量，包括例如，约1-约10重量％范围内的量、约1-约30重量％范围内的量、约30-约60重量％范围内的量或甚至约1-约60重量％范围内的量。

根据一个方面，本发明是包含至少一种透膜物和至少一种选自琥珀酸或三羟甲基氨基甲烷的pH控制剂的贴片。所述透膜物可以是本文所述的任何透膜物。在具体实施方案中，所述透膜物选自胰岛素、氢吗啡酮、艾塞那肽或柠檬酸芬太尼。在另一实施方案中，所述贴片包含聚合物基质，其中所述聚合物可以是关于本文第一方面的上文所述的任何聚合物。在仍然其他实施方案中，所述贴片包含透膜物贮库。在仍然其他实施方案中，将所述透膜物持续给药期递送至个体，其中所述给药期可以是关于本发明第一方面的上文所述的任何时期。在具体实施方案中，将透膜物持续选自约24小时、约3天或约7天的给药期递送至个体。

在一个实施方案中，所述透膜物组合物包含添加剂，其中所述添加剂可以包含溶解度控制剂、填充剂或二者。所述添加剂可以包含选择性地控制包含于基质中的生物活性剂从所述基质中释放的速率的手段。控制生物活性剂从基质中的释放速率的手段可以是溶解度控制剂，其能够控制所述生物活性剂在基质得到的生物水分中的溶解。在某些方面，示例性的溶解度控制剂可以包括选择性地控制特定生物活性剂等电点相关的溶液pH的试剂。将溶液的pH保持在生物活性剂的等电点或相对接近生物活性剂的等电点可用于最小化特定生物活性剂在诸如生物水分的介质中的溶解度。根据平衡原理，随着部分的溶解的生物活性剂通过至少一个形成的穿过生物膜的通道被递送至个体，然后基质中剩余的其他非溶解部分的生物活性剂的可以溶解于所得到的生物水分中。因此，通过优化生物活性剂等电点相关的所需溶液pH，可以选择性地控制所述生物活性剂的溶解速率。以该方式，通过控制部分的生物活性剂溶解于生物水分中的速度，可以避免生物活性剂的弹丸(bolus)递送或爆发(burst)递送并且可以实现延长的递送曲线。为此，应当理解到，根据本发明的某些方面，本文之前描述的pH控制剂也可以作为通过控制至少部分的生物活性剂溶解于或悬浮于基质得到的生物水分中的速率从而选择性地控制包含于基质中的生物活性剂从所述基质中释放的速率的手段来发挥功能。在可选择的实施方案中，溶解度控制剂可被用于保持所述生物活性剂的高溶解度。在某些实施方案中，为了在整个贴片施用期间保持持续的药物递送，必须使用聚合物或聚合物组合控制从所述贴片的释放。

在可选择的方面，所述溶解度控制剂可以是选择性地控制溶液离子强度的离子强度控制剂。本领域技术人员应当意识到，特定生物活性剂在诸如生物水分的介质中的溶解度至少部分地取决于介质本身的离子强度。为此，通过增加基质得到的生物水分的离子强度，可以降低特定生物活性剂的溶解度，从而抑制所述生物活性剂的弹丸递送或爆发递送。根据平衡原理，随着部分的溶解的生物活性剂通过至少一个形成的穿过生物膜的通道被递送至个体，然后基质中剩余的其他非溶解部分的生物活性剂可以溶解于得到的生物水分中。以该方式，通过控制部分的生物活性剂溶解于生物水分中的速度，可以实现延长的递送曲线。

按照该定义的离子强度控制剂可以包括离子化合物的盐，所述离子化合物的盐由阴离子和阳离子组成的，从而产物是电学上中性的。形成盐的阳离子包括但不限于如下：钠、钾、镁、铁、钙、铵或吡啶。盐的阴离子包括但不限于如下：醋酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、硝酸根、氢氧根、磷酸根或硫酸根。从阴离子和阳离子的组合得到的离子盐可以包括但不限于，柠檬酸钠(单价盐、二价盐或三价盐)、磷酸钾、硫酸钠、磷酸铵或硫酸铵、氯化钠等。

在仍然其他方面，溶解度控制剂可以是盐析剂。如本文所用的盐析剂可以包括任意生物相容性材料、化合物或优选地可以产生相当于1M或更高的盐浓度的高离子强度溶液的多价(高水溶性)盐。例如而并非限制，在一方面，所述盐析剂可以包括硫酸铵、硫酸钠或硫酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸钠、柠檬酸二钠或柠檬酸三钠、二羧酸的二钠盐例如琥珀酸钠。

如实施方案中描述的盐析剂控制基质中生物活性剂的溶解速率。诸如缓冲液和增塑剂的试剂可以增强或妨碍活性剂的水溶解度。已经发现，某些试剂，当用在水不溶性聚合物基质中时，由于其溶解度效应可以控制生物活性剂的溶解速率。妨碍活性剂水溶解度的试剂会减缓所述活性剂在溶解介质中的溶解速率。

应当理解到，某些水溶性聚合物可以作为溶解度控制剂发挥功能。

任选的溶解度控制剂可以以能够实现生物活性剂在基质得到的生物水分中所需的溶解速率的任意量存在。例如，当存在时，所述透膜物组合物的溶解度控制剂部分可占总贴片重量的约1重量％至约99重量％，包括贴片的约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％和约75重量％的其它量。此外，所述溶解度控制剂可占由这些数值得到的任意重量百分比范围的量，包括例如，约1-约10重量％范围的量、约1-约30重量％范围的量、约30-约60重量％范围的量或甚至约1-约60重量％范围的量。

如上文所述，通过控制生物活性剂在基质得到的或吸收入基质的生物水分中的溶解速率，可以防止所述生物活性剂的弹丸递送或爆发递送，如果希望这样的话。为此，根据本发明的方面，可以通过确保在规定的给药期之后治疗量的生物活性剂仍剩余在基质中而实现延长的递送曲线，在所述规定的给药期中，所述基质已处于与生物膜的至少一个形成的通道的液体连通中。例如，根据某些方面，在将基质的表面持续至少12小时、至少18小时、至少24小时、至少36小时或甚至7天的给药期置于与至少一个形成的通道的液体连通后，治疗量的未溶解的生物活性剂可以仍剩余在基质中。如上文所述，该剩余的治疗量可以按照溶解度控制剂的存在最终溶解于生物水分中。然而，凭借超过延长的时段后剩余在基质中的治疗量，可以防止弹丸递送或爆发递送，这提供了实现所需的生物活性剂通量用于延长的时段的能力。

应当注意到，当需要弹丸递送曲线时，本发明也可以用于提高递送。在一个实施方案中，通过利用本文所述的发明，将诸如依诺肝素和其他低分子量肝素化合物的生物活性剂作为弹丸更有效地进行递送。此时，给药时间可以是约5、4、3、2、1分钟或少于1分钟。在可选择的实施方案中，给药时间可以是大于5分钟或甚至大于12小时。

除任选的溶解度控制剂之外，所述透膜物组合物还可包含一种或多种填充剂。示例性的填充剂可以包括赋形剂、吸湿剂、渗透剂、抗愈合剂、抗凝固剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗刺激剂、上皮再生抑制剂、氮氧化物生成抑制剂、黑素生成抑制剂、配料剂、润滑剂、增塑剂、湿润剂、螯合剂等中的任意一种或多种。亲水性透膜物本身也可以表现一种或多种上述填充剂的功能。一种填充剂也可以表现多于一种上述填充剂的功能。例如，而并非限制，赋形剂还可作为抗炎剂和/或甚至吸湿剂发挥功能作用。所述一种或多种填充剂，当存在时，可占贴片的约1重量％至约99重量％，包括如贴片的约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％的其它量，并还包括由这些数值得到的任意重量百分比范围。

如本文所用的抗愈合剂可包括例如，抗凝血剂、抗炎剂、抑制细胞迁移的试剂、上皮再生抑制剂、渗透剂和盐析剂。适合的抗凝血剂可包括，例如，肝素、低分子量肝素、合成肝素、戊聚糖多硫酸酯、柠檬酸、柠檬酸盐、EDTA以及具有2000至10000道尔顿分子量的葡聚糖。适合的抗炎剂可包括，例如，氢化可的松磷酸钠、倍他米松磷酸钠和去炎松磷酸钠。抑制细胞迁移的适合的试剂可包括，例如，层粘连蛋白和/或其相关肽。

如本文所用的渗透剂可包括在溶液中可产生大于约2000kPa渗透压的任何生物相容性材料、化合物或组合物，或其混合物。例如而并非限制，一方面，所述渗透剂可包括诸如氯化钠的生物相容的盐或诸如葡萄糖的中性化合物，或者诸如甘氨酸的、具有足够高的浓度从而在溶液中产生所需渗透压的两性离子化合物。例如，在一方面，渗透剂在溶液中可产生大于约2000kPa的渗透压。在另一方面，渗透剂可产生大于约3000kPa的渗透压。

为此，应当理解到，在可选择的方面，所述生物活性剂也可提供任何一种或多种上述填充剂的功能。例如，而并非限制，生物活性剂还可表现上述的抗愈合作用。特别是，一方面，所述生物活性剂在溶液或悬液中可产生大于约2000kPa的渗透压，以便能够抑制至少一个形成的穿过个体皮肤的通道的愈合过程。

如本文所用的吸湿剂意图包括具有对于皮下液体的亲和力的生物相容性材料、化合物或组合物，以便当其存在于透膜物中时，可增强将来自个体的皮下液体抽取到递送贮库。例如，而并非限制，一方面，按照本发明可以使用的适合的吸湿剂为甘露醇。吸湿填充材料的添加还可以作为对于从处理过的皮肤中渗出的液体的吸引物，协助将液体引至贮库并与生物活性剂接触，同时作用产生更多条从贮库的皮肤表面侧到贮库体内的扩散通道，其中可进入更多生物活性剂。应当这样选择这些填充材料，当递送到个体内的生物活性剂一旦溶解和/或悬浮时，将对于所述生物活性剂的任何抑制降至最低。

在一方面，所述填充剂可包括甘油、丙二醇(PG)或其组合。当作为至少部分的填充剂而被并入时，甘油和/或丙二醇可作为湿润剂、吸湿剂、润滑剂、增塑剂、抗微生物剂、皮肤通透增强剂和/或抗刺激剂中的一种或多种发挥作用。此外，应当理解到，甘油和丙二醇对用于增加生物活性剂从本文所述基质中的释放速率和增加生物活性剂的利用度也是有效的。当使用时，甘油和/或丙二醇通常以贴片的约大于0.0重量％至约5.0重量％的范围中的量存在，包括约0.5重量％、约1.0重量％、约1.5重量％、约2.0重量％、约2.5重量％、约3.0重量％、约3.5重量％、约4.0重量％、约4.5重量％的量，以及由上述重量百分比得到的任意范围。

另一方面，所述填充剂可这样选择，使所述填充剂接触的液体的pH保持酸性。这可赋予固有的针对多种微生物的抗微生物活性，所述微生物包括但不限于细菌、酵母和霉菌。此外，也可向聚合物膜制剂中加入一种或多种抗微生物剂以进一步增强所述膜的抗微生物活性。

在一个实施方案中，按照本发明的包含穿孔器和贴片的示例性的贴片或系统提供了引起透膜物通过至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道的经皮流入个体内的方法。在一方面，所述方法包括提供具有经皮透膜物给药部位的个体，所述经皮透膜物给药部位包含至少一个形成的穿过诸如皮肤层的生物膜的通道。如上文所述，所述个体可以为具有至少一个生物膜的任意有生命的生物，生物活性剂能够通过至少一个穿过该生物膜形成的通道进行递送或给药。示例性的个体可以是哺乳动物，例如，例如人。在可选择的方面，所述个体可以是非哺乳动物。在仍然另一方面，本发明的方法和系统可用于植物上。

应当理解到，在实践本发明时，使用含有未溶解透膜物的无水贮库设计可改善产品的储存稳定性，减少了多数情况下对冷藏的需求。例如，对于蛋白质、肽或疫苗抗原，无需冷藏储存产品的能力是有利的，消除了在整个配送网络中对冷藏的需要。对于疫苗贴片，该特性允许在世界范围内配送疫苗而无需可靠的冷供应链。使用无水制剂还可提供其它优点，包括不含水的制剂所表现出的固有的抗微生物活性，以及提供物理上较小的贮库的能力，因为没有保持稳定的透膜物溶液所需要的必需浓度。应当注意到，本发明还提供实施方案，其中佐剂(例如通常非透膜物的分子以及肽)与抗原在相同的贴片中共同递送作为便利地加强免疫应答的手段。

如图1所示，根据本发明的一个实施方案的装置包含具有顶面22和相对的底面24的基质20。如上文所述的透膜物组合物被进一步放置于所述基质中。在一个实施方案中，当将所述基质的底面置于与至少一个形成的穿过个体生物膜的通道的液体连通时，包含亲水性透膜物和诸如pH控制剂的通透增强剂的透膜物组合物可与生物水分接触。一旦有效量的生物水分与所述基质接触，该水分接下来提供用于将至少部分的亲水性透膜物以及任选地至少部分的通透增强剂经过所述生物膜递送回个体内的扩散途径。例如，在一方面而并非限制，所述透膜物组合物可具有对皮下液体的亲和力，以便当将所述基质的底面置于与至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道的液体连通时，至少部分的透膜物组合物可从所述个体抽取有效量的皮下液体。应当理解到，当实践本发明时，一方面，放置于基质中的未溶解亲水性透膜物不具有经皮活性或不可用于经皮递送，直到与从个体抽取的皮下液体开始接触时。此外，常规的使用高水溶性药物形式的可植入的或口服的递送系统从得到的PK曲线中看，通常经历爆发式效应(burst effect)。然而，通过将亲水性透膜物的基质保持于皮肤表面，并提供基质、亲水性透膜物和诸如pH控制剂的、可确保规定的释放速率的通透增强剂，本发明的透膜物组合物可消除该爆发式效应。

在一个示例性的方面，可这样构建并安排所述基质，使所述基质具有界定多个互相连通的管路的多孔性，其中所述多个管路中的至少一部分与基质底面连通。根椐本方面，未溶解的亲水性透膜物以及任选地诸如pH控制剂的通透增强剂可被放置于基质的多个管路中的至少一部分中。从而该示例性基质适应于使用通过至少一个形成的穿过生物膜的通道所抽取的生物水分来溶解或悬浮放置于所述基质内的至少部分透膜物以及任选地诸如pH控制剂的通透增强剂，从而使溶解的试剂通过生物膜并进入个体中的扩散或转运。

不同的转运机制可影响所述透膜物组合物自基质向皮肤组织中的分散和运动。在一个实施方案中，放置于基质中的透膜物一旦通过脱离微颗粒形式并且通常在周围组织中成为溶液或悬液而释放时，该透膜物可被生物利用。一旦在溶液或悬液中，扩散即可以为微颗粒透膜物提供通过皮肤的处理过的外层并进入或穿过活性层并进入个体内的转运机制。随着该过程随时间的持续进行，离开贴片并移入皮肤中的透膜物所形成的空隙，形成了穿入基质体中的通道，从而提供了到达比最初存在于基质表面的透膜物更多的透膜物的额外通道。因而，通过将基质置于与至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道的连通，皮下液体可以为基质提供有效量或有效水平的水合，从而溶解或悬浮所述透膜物。这样，可提供溶液或悬液中相对较高浓度的透膜物，所述溶液或悬液还与皮肤的活性组织层连通。再次应当注意到，诸如pH控制剂的通透增强剂可以在此过程和整个本申请所描述的所有过程的任意一个、多个或所有步骤伴随透膜物。

通过形成按照本发明的贴片，应当意识到，实现在此以前通过已知用于经皮透膜物递送的常规经皮递送装置、系统和方法所无法实现的相对高水平的透膜物利用度是可能的。常规的经皮产品很少利用超过约30-40％的存在于贴片内的生物活性剂。然而，使用常规残留分析，本发明的递送基质，在一方面，提供约10％至约100％的范围中的透膜物利用度，包括约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％和约95％的透膜物利用度并包括由这些数值得到的任何透膜物利用度范围。

此外，实践本发明时应当意识到，按照本发明的递送基质通过不断地溶解或悬浮放置于基质内的未溶解透膜物能够保持相对恒定的、相对高的化学势能驱动力，从而使与至少一个形成的通道连通的悬浮或溶解的透膜物能够保持在饱和水平或接近饱和水平用于延长的给药期。通过使用基质作为透膜物载体，可以用情性的但有效多孔的基质有效地“填充”在处理的皮肤部位的区域上形成的多个通道之间的空间，将所需的液体体积保持至最小。相反，为了产生同样的渗透驱动力使透膜物进入皮肤，与当透膜物以未溶解无水固体形式存在时所需要的透膜物的量相比，常规方法和装置需要相对较大量的透膜物来产生饱和点条件。使用常规的纯液体或胶状水性制剂，与当生物活性剂是以除由机体经微孔提供的水之外没有任何水存在的固体形式存在时相比，需要大的多的量的生物活性剂以覆盖处理过的皮肤部位并产生同样的饱和水平驱动力使所述生物活性剂进入皮肤。在一方面，通过以下方式提供的皮肤中的水性通道赋予系统的功能性：改变皮肤的最外层使其在佩戴期内成为可透过的，可透过的程度足以允许皮下液体流出个体，溶解或悬浮生物活性剂，并然后允许溶解的或悬浮的生物活性剂经过这些同样的水性通道迁移到体内。

可通过任何常规已知的、用于提供固体基质的手段制造本发明的递送基质，所述固体基质具有至少一种放置于其中的未溶解的亲水性透膜物。例如，在一个递送装置包含聚合物基质的实施方案中，所述聚合物和还包括任何通透性增强剂(如pH控制剂)、溶解度控制剂和/或任选的填充剂的亲水性透膜物组合物，可使用热捏合混合器(heatedkneading mixer)干法混合在一起。如果所述透膜物含有多个组分，所述多个透膜物组分，如果需要，可以预混合，以确保在将透膜物与聚合物基质材料混合之前形成均质透膜物组合物。这种透膜物的预混合，如果需要，可在例如常规的旋转混合器上进行。

混合系统的温度设定应该足够高，以允许特定的聚合物软化，使其能够被捏合，但不应过高以至所述特定的透膜物组分发生熔化。这些条件当然取决于特定聚合物基质材料和放置于其中的透膜物的性质。因而，本领域技术人员无需过多实验即可容易地获得这些操作参数。然后可将得到的热捏合混合物加工成包括例如薄膜切片在内的递送装置的单独剂型，或者成型为任意所需的形状，例如圆形、椭圆形、长方形、正方形或任意其它所需的形状。

所述透膜物递送装置也可制成任意所需的厚度，包括约0.01mm至约30mm的范围内的厚度，包括如约0.05、约0.1、约0.5、约1.0、约5.0、约10.0、约15.0、约20.0和约25.0，或者甚至由这些数值得到的任意厚度范围中的厚度。例如，所述厚度可以在约0.01mm至约10.0mm的范围内，或者甚至约0.5mm至约1.0mm的范围内。为此，当实践本发明时应当意识到，所需的厚度可以例如取决于特定的基质组分和/或对于给定透膜物组合物递送装置的所需的递送参数。例如，一方面，提供较厚的递送膜是可取的，目的是提供较长的给药期。因而，本领域技术人员仅通过常规实验即可容易地获得这些特定递送装置尺寸的定制及优化。

在一个实施方案中，可通过以下实现该加工：将一定量的热捏合混合物熔融挤压为基本均勾的厚度，并然后使用常规的冲切法形成递送装置的最终形状。可选择地，可通过以下实现混合物的处理：将加热过的混合物通过模具挤压，形成基本均匀宽度和厚度的带状物，通过将所述带状物切成所需长度形式，例如长方形剂型，或者从所述带状物中冲切出最终的剂型，可以从所述带状物切出递送装置。在一个实施方案中，在挤压出的带状物上使用冲切法，加工机械还可设定为将冲切步骤后留下的带状物多余的“边角料”回收到混合/挤压机的进料中，从而实现对于混合未加工组分并形成最终的装置剂型的接近零损失的加工。

可选择地，可将低温碾磨的聚合物粉末与透膜物和任选的其他组分混合直到达到所述透膜物和聚合物的基本均匀且均质的分布。然后，得到的混合物可热压或冷压成型或熔化挤压成最终所需的递送装置形状。

在仍然另一方面，可使用常规的溶剂浇注加工，其中将基质材料溶解于有机溶剂中例如，例如二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙醇、丙酮或以上二元/三元混合物。然后可将未溶解的透膜物和任选的其他组分添加到溶解的聚合物基质材料中并然后将得到的悬液灌至具有所需尺寸和形状的形式中。然后将诸如二氯甲烷的溶剂蒸发或以其他方式去除以提供透膜物递送装置。

正如本领域技术人员应当意识到的，生物活性剂、通透性增强剂(如pH控制剂)、溶解度控制剂、填充剂组分及基质材料的相对量都可进行调整，以提供透膜物进入个体的所需的流速以及所需的持续时间或有效的给药期。例如，所述透膜物可以包含生物活性剂预定量相关的量的填充剂组分，例如配料剂，这可提供生物活性剂的预定经皮剂量。可选择地，所述透膜物组合物本身可以以固体基质预定量相关的量和组成存在，这可提供体经皮透膜扩散的预定速率。

在一方面，将放置于无水贮库中的未溶解透膜物的浓度设计为提供以下所需的统计学概率：当暴露于水分来源时，例如暴露于从皮肤中的微孔所获得的皮下液体，该水分将溶解或悬浮未溶解的透膜物，以致水性通道发展进入基质中并穿过基质，逐渐遍及基质形成，直至需要通过微孔递送到个体的所需量的透膜物已经溶解或悬浮并通过这些通道、通过微孔扩散并扩散入个体皮肤内。通过选择适当的比例，可构建这样的基质：当液体前沿逐渐地进一步移入所述基质时形成水性通道，所述基质确保基本所有基质内的透膜物通过这些水性通道都是可接触的。

此外，装置中可包括任选的溶解度控制剂和/或填充剂，以控制生物活性剂的释放速率、改进生物活性剂在皮肤组织中的溶解度、抑制或增强受影响的组织内所选择的生理现象等，所述所选择的生理现象例如但不限于，加强免疫应答，抑制炎症应答、水肿或红斑，保持组织内规定的pH范围。为此，通过构建递送装置以提供比皮肤组织吸收生物活性剂的最低速率更为受限的释放速率，可使所述系统重复性非常好，无需考虑通常影响生物活性剂的递送速率的个体内或个体间的变异性。

在一个实施方案中，可以通过添加多种聚合物种类来控制药物从基质中排出。这些聚合物可以影响所述基质的多孔性，从而限制间质液对于透膜物或通透性增强剂的可获得性并且因此提供对透膜物和/或通透性增强剂递送的控制。这些聚合物，特别是水溶性种类的聚合物时，还能够限制间质液对于透膜物和/或通透性增强剂的可获得性并且从而控制它们从膜中排出。例如，透膜物或通透性增强剂溶解所需的间质液可以部分地被水溶性聚合物的溶解所消耗，从而有效地控制其他水溶性种类的递送。可选择地，水溶性聚合物的溶解可导致膜环境的粘度增加，这也可作为控制递送或溶解的手段。可选择地，聚合物的溶解可导致这样的膜环境，其中透膜物或通透性增强剂的有效浓度低于没有溶解的聚合体时的有效浓度，从而降低递送速率。

还应当理解到，本发明的装置不限于包含单一递送贴片的方面，还有包括多个递送贴片的实施方案。例如，如图3中所描绘的，一方面，本发明的装置可包含堆叠安排的多个递送基质或贮库。如图所示，递送基质或贮库20可包含，例如但不限于，堆叠安排的三个透膜物递送基质(或贮库)，20(a)、20(b)和20(c)。

可选择地，按照本发明的装置可包含处于相邻或并排关系多个基质。在仍然另一方面，按照本发明的装置可包含多个堆叠的基质和多个相邻的递送基质的组合。通过提供多层的多个递送基质，其中由于溶解前沿是依次地到达每一层，所以在预定的透膜物给药期内预定的释放速率可变化，从而使本领域技术人员能够调整得到的个体中透膜物的PK曲线。例如，在一方面，可提供多个递送基质，其中至少两个基质包括不同的尺寸特征。在另一方面，可提供至少两个基质，每个基质具有放置于其中的不同的透膜物组合物。在仍然另一方面，考虑到可提供多个递送基质，其中所述多个基质中的每一个包含不同的透膜物组合物。

在仍然另一方面，可安排多个透膜物递送基质以提供预定的脉动式生物活性剂递送模式。该模式可用完全被动的扩散系统实现，其中用多个基质层构建递送基质，某些层中含有透膜物而某些层中不含。因此，当溶液前沿移动通过基质时，只有在含有生物活性剂的层处于溶液前沿的边缘时的那些时段，所述生物活性剂才会被递送。定制这些多层中的生物活性剂含量提供可以将内向通量调整到最优的经皮递送系统。例如，可将胰岛素递送系统构建为符合个体葡萄糖代谢的自然节律周期，从而在给药期以程序化的方式改变递送的生物活性剂的量，从而提供更好的治疗。

提供透膜物释放速率控制的其它方法可包括但不限于，改变基质的物理设计、改变溶解前沿移至基质中时所形成的扩散途径的弯曲度、选择无水聚合物或其它基质材料，或者通过在基质内添加特定的速率限制机制，例如特定的膜或层。在一个实施方案中，可将聚合物基质成形为具有皮肤接触表面上的特定纹理，设计所述纹理是为了增加皮肤接触表面的表面积。通过增加基质与皮肤之间的表面积，生物活性剂释放进入贴片和微孔之间的液体界面的初始速率将更大，这导致生物活性剂的更高的初始通量。当基质中靠近纹理表面的生物活性剂耗竭时，以及穿透进聚合物基质中的水性多孔更深地延伸到基质中时，由于增加的表面积的效果减弱、溶解前沿移入基质体内更远，所以生物活性剂的流动将减缓。示例性的表面积增加方法可包括但不限于，起皱、打孔、延伸到基质中的一系列洞，所述洞或者部分穿过或者完全穿过或者是部分的洞与完全的洞的组合，所述部分的洞全部位于同一深度或位于各种深度。基本而言，任何改变暴露于通过微孔提供的溶解性液体的表面积的物理成形都可用于调整佩戴期内不同时间点的通量。一些可用于以该方式形成基质的过程包括但不限于，挤压、冲压、浇注、冲孔、冲切、辊压、熔融、激光加工、碾磨、蚀刻或滚铣过程，或上述过程的任意组合。这些层中基质的纹理化和穿刺不仅可应用于置于皮肤表面的层，也可应用于夹在其它层之间的内部层。参照图2，图中描绘了一个含有增大的底面积的示例性递送基质。如图所示，递送基质20(d)可包含有纹理的底面22，其中所述有纹理的表面包含一系列的线型孔28。

实践本发明时应当意识到，本文所述的装置可用于持续延长的给药期经皮递送透膜物。为此，本文所述的递送基质可用于持续预定的给药期将透膜物经皮递送到个体，所述预定的给药期范围从约5分钟直至约400小时或更长，包括约1、5、10、12、15、18、20、24、30、36、45和50分钟以及约1、5、9、10、12、15、18、20、24、30、36、45、50、100、150、200、250、300和350小时的给药期。可选择地，本发明的装置可用于在约5分钟至约1小时、约1小时至约6小时、约6至约12小时、约12至约30小时、约30至约50小时、约50至约80小时、约80至约120小时以及甚至约120至约180小时的预定的给药期中经皮递送预定量的透膜物。在其他实施方案中，本发明的装置可用于在约1天、约3天或约7天的预定的给药期中经皮递送预定量的透膜物。

为此，在不意图被理论限制的同时，在某些方面，本发明的装置所实现的相对较长的给药期可能是高渗透压扩散梯度的结果，所述高渗透压扩散梯度来自于在延长的时间段内将溶解的或悬浮的透膜物保持在接近饱和点。还认为这些相对高的渗透压梯度本身可提供对于形成的穿过个体皮肤层开口的通道的抗愈合的影响，进一步增强了实现延长的给药期的能力。由此，应当意识到，可构建和安排本发明的递送装置用以持续几乎任何所需的给药期递送预定水平的透膜物。

根据本发明一个方面的示例性装置描绘于图4。如图所示，该示例性装置提供经皮贴片组装，其包括如本文之前所述的递送基质或贮库20。所述递送基质被构建和安排为具有顶面和相对的底面。背衬支持层30具有向内相对的表面，其至少部分地连接于递送基质的顶面。在一方面，为了将递送基质可去除地贴在个体的皮肤上，可将背衬支持层的大小和形状制成向外延伸超出递送基质。此外，所述向外延伸的背衬支持层的至少部分的向内相对的表面还可含有放置于其上的粘合剂层50。正如本领域技术人员应当意识到的，在延伸超出基质外周的背衬层的至少一部分上放置的粘合剂层可提供外周的粘附连接系统。

可选择地，还考虑到可以设计所述递送基质，使其具有足够粘的、能可去除地直接粘附于个体的皮肤的皮肤接触表面。这可以使贴片的总尺寸最小化并减少了为保持足够的粘性以将贴片在贴片佩戴期间(例如1、2、3或7天)粘附在皮肤上而对于外周粘合剂的依赖。在实践本文所公开的发明时应当意识到，可通过例如优化聚合物、亲水性透膜物和/或通透性增强剂的百分比，以及优化生产过程参数获得该基质。本领域技术人员无需过多实验即可确定该优化。

一方面，背衬支持层30可以是至少基本封闭的。可选择地，所述背衬支持层可以是至少部分半可透过的。为此，在某些情况下，半可透过的背衬，例如3M

产品，作为水蒸气可透过的背衬可提供更多的使用者舒适感，所述水蒸气可透过的背衬通常在较长佩戴期具有更高的使用者耐受性。此外，通过设计具有特定的平均水蒸气传导速率(MVTR)的半可透过的背衬支持层来控制通过膜的水转运速率，可控制药物进入皮肤的释放速率。在其他情况下，较完全地封闭的背衬可以是优选的，目的是确保基质从获自贴片组装下的至少一个形成的通道的皮下液体以及从通过形成的通道周围和形成的通道之间的完整皮肤的经表皮水丢失的最大化水合作用。可选择地，所述背衬可制为完全封闭的以促进膜的水合作用并从而与皮下液体的接触，而外周的粘合剂可制成半可透过的以允许更好的佩戴特性，例如更好的粘附性和/或更小的刺激。

所述贴片组装还可包含可揭去的防释放层40，其大小和形状被制为保护递送基质的至少部分的底面免受环境元素影响，直到该装置将被使用。在一方面，所述防释放层可以被可去除地固定于至少部分的外周延伸的背衬支持层，所述背衬支持层具有放置于其上的粘合剂层。正如应当理解到的，按照本方面的释放层的定位不仅提供对于递送基质的底面的保护，还可以进一步添加保护层到放置于背衬支持层的外周延伸部分上的粘合剂层。然后，可以将包括递送基质、背衬支持层、粘合剂层以及防释放层的贴片组装置于单独的袋中并密封关闭。

在一个实施方案中，按照本发明的示例性递送基质提供了引起透膜物通过至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道而经皮流入个体的方法。在一方面，所述方法包括提供具有经皮透膜物给药部位的个体，所述给药部位包含至少一个形成的穿过皮肤层的通道。如本文所用，所述个体可以是任何具有至少一个能够经皮透膜物给药的皮肤层的有生命的生物。为此，所述个体可以是哺乳动物，例如，例如，人个体。在可选择的方面，所述个体可以是非哺乳动物。在仍然另一方面，本发明的方法和系统可用于植物。

所述经皮透膜物给药部位由至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道组成。所述通道可通过任何目前已知的用于提供穿过个体皮肤层的通道的手段形成。为此，皮肤处理可以是某种在皮肤内形成一个或多个小的人工开口或微孔的方法，所述人工开口或微孔的尺寸范围为，1-1000微米的跨度，包括约1至约500、约100至约1000、约200至约600和约400至约800微米的跨度，以及1-500微米的深度，包括约1至约100、约50至约100、约70至约90、约20至约80、约100至约400、约200至约300和约250至约500微米的深度，所述人工开口或微孔允许生物活性剂或基质与生物的皮肤最外层下的皮肤活性细胞层之间的液体连通，所述生物的皮肤最外层通常为人的角质层。这些微孔可允许皮下液体通过微孔渗出到皮肤的表面。

在示例性的方面，但并非意图限制，可通过应用热穿孔装置，用微型针、刀片(lancets)或刀片(blades)机械穿刺皮肤、激光消融、射频或电消融、电穿刺或消融和/或液压喷射形成个体皮肤内的微孔或通道。通过机械方法创造通道包括使用例如固体微型针或“锥形体”的凸出物穿刺皮肤或刮擦穿过角质层的路径或途径。皮肤处理还可包括但不限于，例如以下使皮肤适当地可透过的方法：应用声能或皮肤的超声处理以提高皮肤的可通透性、电穿孔、胶带剥离(tape stripping)、磨蚀剥离或磨蚀处理、气体喷射磨蚀处理、通过诸如PowderJectPharmaceutical PLC所述的装置对皮肤应用高速惰性颗粒而进行的微穿刺、化学处理、热处理或机械处理。用于形成所需微孔的示例性系统、装置及方法在美国专利申请第5,885,211号、第6,527,716号、第6,597,794号、第6,611,707号、第6,692,456号，第6,708,060号和第6,711,435号以及美国专利申请第2004-0220456号、第2004-0039342号和第2004-0039343号中进行讨论，通过引用以上的全文而将其并入本文。

除去防释放层之后，然后可将贴片组装以下述方式置于个体皮肤上：至少基本地将递送基质的底面共定位于透膜物给药部位，如本文所述，所述透膜物给药部位具有至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道，从而含有未溶解的亲水性透膜物的透膜物递送基质处于与至少一个形成的穿过个体皮肤层的通道的液体连通。简化将贴片的活性区域共定位于微穿孔的皮肤部位上的各种方法可以被合并入整合的系统设计，例如，例如应用微穿孔方法后留下可视标识的系统，从而当使用这些标识作为参照点时，允许使用者能够将贴片置于正确的位置。可用标记形成这些标识，所述标记例如但不限于染料或墨水，或者甚至通过在皮肤上留下临时图形的机械纹理简单地形成这些标识；对折共定位系统，其中贴片以下述方式临时地连接于穿孔系统：当完成穿孔并将穿孔系统从皮肤部位去除时，留下小的“铰链”组件支撑贴片，以便当对折贴片并且所述铰链折曲180度时，确保所需的共定位；移除穿孔系统后，外周指示物的定位环被留在皮肤上，该定位环提供正确放置贴片的所需的引导；使用完全自动的施用器系统，其按顺序地应用穿孔系统，将穿孔系统移除，并然后以对于使用者完全透明的并且任选地甚至隐藏的方式施用贴片；使用完全整合的系统，其中穿孔器组件是生物相容的，是直接整合到贴片的皮肤侧的，并且被设计为当完成穿孔过程后，允许所述穿孔器组件被留在对着贮库下方的皮肤的位置。因此，在一个实施方案中，所述穿孔器是足够多孔的，以允许来自微孔的所需的液体通量进入贮库，并允许来自基质的溶解的或悬浮的生物活性剂返回穿孔器附近/穿过穿孔器并进入微孔。

在一个实施方案中，所述透膜物递送基质保持与至少一个形成的通道的液体连通，从而通过至少一个形成的通道从个体抽取有效量的皮下液体并接着通过形成的通道、以所需通量、经皮递送至少部分的透膜物。为此，通过至少一个形成的通道所抽取的皮下液体可引起溶解和/或悬浮放置于基质内的至少部分的透膜物的的过程，并接着可以为透膜物提供通过皮肤内至少一个形成的通道经皮扩散回个体内的可行的扩散通道。一旦透膜物被经皮递送到个体的活性皮肤层，所述透膜物可以是局部有活性的或可被循环系统吸收并系统性分布。例如，在一方面，所述透膜物可被淋巴系统吸收。

除本文所述的基于被动化学扩散的驱动力外，还考虑到另外的通透增强剂可与本发明的透膜物递送基质联合使用。例如，而并非限制，本发明的递送基质可与作用力增强剂技术联合使用，所述作用力增强剂技术例如应用声能、机械抽吸、加压、或组织的局部变形，其中包括超声促渗、离子电渗或电穿孔。

此外，还可向透膜物施加额外的电动力，以提高透膜物通过个体皮肤中的至少一个形成的通道的经皮透膜物通量。电动力的使用对于治疗量的诸如蛋白质、肽和甚至基因的较大的大分子试剂穿过微穿孔的皮肤的经皮递送是特别有用的。此外，在其他方面，与通过仅为被动扩散的系统的相等通量通常所需要的通道相比，可以使用具有更少和/或更小的通道的这些主动递送模式。因而，在一方面，主动电动力的使用可减小将消融的皮肤体积，使所述系统对使用者的侵入性更小。

为此，在一方面，按照本发明的透膜物递送基质可以配置为提供电渗透泵(EOP)组装。根据这方面，并且如图5所描绘，具有顶面和相对的底面的微穿孔的递送基质20(d)还可包括处于与所述顶面的电连通的一个或多个第一电极60的组装和处于与所述底面的电连通的一个或多个第二电极70的组装。可通过本领域技术人员已知的任何常规的电极放置技术提供所述电极组装，例如喷镀(sputtering)、电沉积或无电沉积。然后，通过将所述第一和第二电极组装置于与电压源或电流源(V)的选择性的或可控的电连通而形成完整的回路。对微穿孔的基质内的透膜物稳定施加正确极化的电场可引起微穿孔的基质的开口附近的透膜物叠加，从而提供扩散梯度驱动的经皮递送入个体内的相对加强。

在仍然另一方面，按照本发明的电渗透泵组装还可包括第三电极或对电极，其与递送基质远距离放置并适应于与个体皮肤的电连通。第三电极或对电极的合并使电动力的应用成为可能，所述电动力能够增强透膜物从微穿孔的递送基质的底面横向移动到与至少一个在个体皮肤内形成的通道一致的焦点处。正如应当意识到的，本发明的该方面可提供额外的经皮通量效率，因为穿过皮肤完整部分的通量几乎为零，所述皮肤完整部分具有未破坏的角质层并且不具有通向皮肤活性层的形成的通道。

使用中，如上文所述的三电极组装可根据电渗透泵组装中的不同电极组装的选择性开-关循环来进行操作。例如，在第一电渗透泵循环中，可通过在第一和第二电极组装之间形成回路来激活电渗透泵(EOP)，以在递送基质底面中的微孔性开口附近产生相对高浓度的生物活性剂。在第二个电转运循环中，可以使第一和第二EOP电极组装中的一个或二者带电，使其带有用与待经皮递送的特定生物活性剂上的净电荷相同的极性。然后，可与递送基质远距离放置并处于与皮肤表面的连通中的第三电极组装可作为对电极进行操作。在该电转运模式中，生物活性剂上产生的电排斥力可有效地驱动生物活性剂进入个体的微孔中。

当然，应当理解到，该电转运模式(ETM)和电渗透泵模式(EOP)可以开关方式进行调节，或者以关闭和最大强度之间的任何水平进行调节。通过将ETM的量和持续时间保持在一定示例性限度内，例如10ms开和50ms关，在ETM中流动穿过个体皮肤组织的平均电流可被保持在足够低的水平，以使局部pH的任何变化都可在ETM的关闭时间内，通过皮肤组织内的正常微流作用和不存在电场时的离子的自然扩散而被中和。正如本领域技术人员应当意识到的，这可以作用于建立所有流动物质的均匀浓度，从而使pH返回到其正常的生理状态。同样，ETM的开启时间到关闭时间的这种调节还可消除由于皮肤组织的正常pH的破坏的刺激。

应当理解到，EOP模式或循环和ETM模式或循环的具体工作周期可取决于待经皮递送的具体透膜物以及施加到EOP和ETM的电流水平。尽管可进行确保活性组织的pH停留在某一预定范围内的粗略计算，但在实践中，可通过简单地将小的pH传感器置于贴片下方以监测不同工作周期的效果来实验确定这些工作周期。本发明的其他特征为将pH感应元件合并入贴片，并且使用所述pH感应元件产生的输出作为对于系统控制器的反馈信号，从而实现了可确保将pH保持在编程的范围内的闭环控制回路，而无需考虑局部皮肤生理学中个体与个体之间的变异、环境因素或可能影响局部环境的其它力。

参照图6，图中描绘了还包括三电极渗透泵组装的示例性贴片组装。如图所示，该示例性装置包括经皮贴片组装，该组装含有如之前本文所述的微穿孔的递送基质。将所述递送基质构建和安排为具有顶面和相对的底面。具有向内相对的表面的背衬支持层至少部分地连接于递送基质的顶面。微穿孔的递送贮库包括顶面和相对的底面。第一电极组装60被置于与所述顶面的电连通，并且第二电极组装70被置于与所述底面的电连通。第三电极或对电极80与递送基质远距离放置并适应于被置于与个体皮肤的电连通。然后，通过将第一、笫二和第三电极组装中的至少两个置于与电压或电流源(未示出)的选择性或可控的电连通，可在第一、第二和第三电极中的至少任意两个之间产生完整回路。

实施例

阐述以下实施例是为了向本领域技术人员提供对本文要求保护的装置、系统和方法如何制造、运行和评价的充分公开和描述。这些实施例旨在仅对本发明进行示例性的说明而并不意图限制本发明人认为其发明的范围。除非另有指出，份数为重量份数，温度为℃或为环境温度，压力为大气压或接近大气压。

氢吗啡酮

图7报告了对于本发明的各种透膜物递送贴片，透膜物递送贴片厚度对体外药物释放动力学的影响。根据本发明制备了四种透膜物递送贴片。四种基质中的每个含有乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。放置于EVA基质内的透膜物制剂含有作为生物活性剂的盐酸氢吗啡酮(HM)以及作为填充剂组分的甘露醇和丙二醇(PG)，并且面积为约1.44cm²。第一贴片具有约1.00mm的厚度并含有约67mg氢吗啡酮。第二贴片具有约0.50mm的厚度并含有约25mg盐酸氢吗啡酮。第三贴片具有约0.44mm的厚度并含有约22mg氢吗啡酮。第四贴片具有约0.22mm的厚度并含有约11mg盐酸氢吗啡酮。

将使用所述四种贴片中的每个的体外测试构建用于约24小时的给药期。使用常规分析手段，通过图7中描述的曲线报告了对于所述四种透膜物递送贴片中的每一个持续24小时给药期的累积盐酸氢吗啡酮释放和盐酸氢吗啡酮释放的相对百分比。

图8报导了在四只不同的无毛大鼠个体的腹部区上测试的、对于按照本发明的示例性透膜物递送装置的平均药物代谢动力学曲线(PK曲线)。该透膜物贴片为具有约1.4mm的厚度并含有50重量％的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物作为基质材料的膜，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有约40％乙酸乙烯酯组分。该透膜物组合物含有作为生物活性剂的25重量％的盐酸氢吗啡酮(相对于透膜物贴片的总重量百分比)和作为额外填充剂组分的25重量％的甘露醇(相对于透膜物贴片的总重量)。图8中报告了按照24小时给药期的函数的无毛大鼠中的平均血清氢吗啡酮浓度。

柠檬酸芬太尼

图9报告了对于包含不同浓度柠檬酸芬太尼的本发明的透膜物递送贴片的平均柠檬酸芬太尼血清水平PK曲线。特别是，显示了根据与下文相似的过程制备的10％的柠檬酸芬太尼的递送贴片的平均柠檬酸芬太尼血清水平PK曲线的比较。

包含作为生物活性剂的10％柠檬酸芬太尼的示例性透膜物递送贴片 的制备

为制备所述贴片，甘露醇在使用前用200目筛网进行筛分。然后，可通过将约3000mg柠檬酸芬太尼和约18450mg甘露醇装入小瓶中并允许混合物掺混至少6小时来制备所述贴片。可以将约8550mg的含有约40％乙酸乙烯酯组分的乙烯-乙酸乙烯酯加入柠檬酸芬太尼和甘露醇的掺混过的混合物。可将装入的材料连续搅拌并在温度受控的容器中加热到约80-120℃范围内的温度。当混合物达到面团状稠度后，可将该混合物转移到背衬膜，例如可从

获得的Scotchpak背衬。

一旦放置于背衬材料上，所述面团状材料可以被压缩在背衬层和防释放衬垫层(例如1521单面聚乙烯膜，也可从获得)之间，以提供具有所需厚度的贴片。贴片材料冷却后，可以切割得到的膜以提供具有例如约为1cm²的表面积的贴片。根据前述过程制备的贴片可包含，例如每贴片约3.8mg柠檬酸芬太尼的生物活性剂的浓度。在将示例性贴片施用于测试个体之前，应先去除防释放层以暴露基质的底面。

图9表明，在本发明的一个方面，可通过皮肤内的微孔递送柠檬酸芬太尼，并且可通过递送贴片的芬太尼含量来控制稳态水平。

芬太尼追踪

对于芬太尼追踪研究，再次对无毛大鼠的腹部进行微穿孔，然后施用目的膜或溶液。在预定的规定时间(即施用后12小时)去除贴片(膜或溶液)，并且以填充了约200μL饱和柠檬酸芬太尼溶液的后续的或追踪液体贮库贴片覆盖给药部位。然后，从无毛大鼠的尾静脉取出血液样品(通常在换贴片之后6-10小时或微穿孔之后18-22小时)。从血液样品中分离血清用于芬太尼分析。

图10示出该芬太尼追踪研究产生的数据。施用一种制剂(在x轴列出)之后12小时，用饱和柠檬酸芬太尼溶液覆盖该部位并且开始采血。y轴代表施用芬太尼溶液后6-10小时达到的平均血清芬太尼水平。对照柱代表将饱和柠檬酸芬太尼溶液施用于新近微穿孔的皮肤后6-10小时获得的水平。从数据可以明显看出，通过用由EVA独自制成的膜覆盖新近微穿孔的部位12小时，防止了芬太尼的递送。如果用由EVA/甘露醇制成的膜或用饱和甘露醇溶液覆盖所述部位，获得相同的接近结果。另一方面，如果首先用含有芬太尼或氢吗啡酮的膜覆盖所述部位，则分别观察到获自对照的芬太尼水平的约60％和85％的水平。

胰岛素

图11报告了说明将水溶性聚合物聚乙烯醇(PVA)添加到包含作为通透性增强剂的三羟甲基氨基甲烷的胰岛素制剂的效果的图表。添加聚合物通过控制药物和/或通透性增强剂从膜的释放而提供延长的胰岛素递送曲线。基质支架由乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)组成。

图12报告了说明将水不溶性聚合物乙基纤维素(EC)添加到包含作为通透性增强剂的三羟甲基氨基甲烷的胰岛素制剂的效果的图表。添加聚合物通过控制药物和/或通透性增强剂从膜的释放而提供延长的胰岛素递送曲线。基质支架由乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)组成。

艾塞那肽

图13报告了说明不同通透性增强剂对无毛大鼠中艾塞那肽递送的影响的图表。在动物的腹部进行微穿孔并且在该部位上施用含有200μL艾塞那肽溶液(10.5mg/mL)和目的试剂(3％w/v)的贴片。在该部位上每4小时再施用新鲜溶液并且在24小时内采血用于艾塞那肽水平。在柠檬酸二钠在24小时期间提供大致稳定的水平的同时，琥珀酸或马来酸的使用提供增高的水平。

图14报告了说明在设计为实现超过24小时的延长的艾塞那肽递送的制剂中琥珀酸(SA)和乙基纤维素(EC)的效果的图表。相对于包含57％柠檬酸二钠(DiNaCitrate)的制剂，30％琥珀酸制剂提供了更高的Cmax和曲线下面积(AUC)。基质支架由乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)组成。

图15报告了说明聚合物和/或通透性增强剂对体外艾塞那肽释放的影响的图表。可以改动通透性增强剂本体(identity)或组分以改变膜的溶解曲线。例如，含有30％乙基纤维素的膜比含有45％乙基纤维素的膜以更快的速率释放艾塞那肽。

图16报告了说明通透性增强剂组分对艾塞那肽从包含乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和目的通透性增强剂的艾塞那肽膜的体外释放的影响的图表。增加柠檬酸二钠百分比具有减缓艾塞那肽从膜释放的速率的效果。

孔通透性增强剂

图17报告了通透性增强剂本体对孔通透性的保持的影响。用EVA和列出的约70％的通透性增强剂制备聚合物膜。对无毛大鼠进行微穿孔并且将所述膜置于微穿孔的部位持续12小时，然后，用含有柠檬酸芬太尼溶液的液体贮库贴片替换所述聚合物膜并监测血液芬太尼水平。没有任何通透性增强剂时(即仅含有100％EVA的膜)，施用芬太尼溶液之后达到的芬太尼水平小于5ng/mL，然而，如图所示，包含通透性增强剂产生显著更高的芬太尼水平。在右轴给出在移除最后的贴片之后所述部位的皮肤的pH作为参考。应当注意到，这仅仅是通透性增强剂本体对孔通透性的保持的影响的筛选方法的一个非限制性实例。可以使用并测试其他方法以及其他通透性增强剂。

Claims (108)

1.用于通过个体的生物膜递送透膜物的贴片，其包含：

a)基质；

b)至少一种放置于所述基质中的亲水性透膜物，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以溶解于从所述个体得到的生物水分中；和

c)至少一种放置于所述基质中的通透性增强剂。

2.如权利要求1所述的贴片，其中所述亲水性透膜物是生物活性剂。

3.如权利要求2所述的贴片，其中所述生物活性剂是蛋白药物。

4.如权利要求3所述的贴片，其中所述蛋白药物是艾塞那肽。

5.如权利要求3所述的贴片，其中所述蛋白药物是胰岛素。

6.如权利要求2所述的贴片，其中所述生物活性剂是氢吗啡酮。

7.如权利要求2所述的贴片，其中所述生物活性剂是柠檬酸芬太尼。

8.如权利要求1所述的贴片，其中所述通透性增强剂是pH控制剂。

9.如权利要求8所述的贴片，其中所述pH控制剂选自琥珀酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠和三羟甲基氨基甲烷。

10.如权利要求8所述的贴片，其中所述pH控制剂是琥珀酸。

11.如权利要求8所述的贴片，其中所述pH控制剂是柠檬酸二钠。

12.如权利要求1所述的贴片，其中所述基质包含至少一种聚合物。

13.如权利要求12所述的贴片，其中所述聚合物是水不溶性聚合物。

14.如权利要求12所述的贴片，其中所述聚合物是水溶性聚合物。

15.如权利要求12所述的贴片，其中所述基质包含两种或更多种聚合物。

16.如权利要求15所述的贴片，其中所述基质包含至少一种水不溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物。

17.如权利要求13所述的贴片，其中所述水不溶性聚合物选自乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。

18.如权利要求14所述的贴片，其中所述水溶性聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。

19.如权利要求1所述的贴片，还包含溶解度控制剂。

20.如权利要求19所述的贴片，其中所述溶解度控制剂选自氯化钠和硫酸铵。

21.如权利要求1所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

22.如权利要求19所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

23.如权利要求21所述的贴片，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

24.如权利要求22所述的贴片，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

25.如权利要求21所述的贴片，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

26.如权利要求22所述的贴片，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

27.如权利要求21所述的贴片，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

28.如权利要求22所述的贴片，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

29.如权利要求21所述的贴片，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

30.如权利要求22所述的贴片，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

31.用于通过个体生物膜递送透膜物的系统，其包含：

a)穿孔器；和

b)贴片，其中所述贴片包含：

i)基质；

ii)至少一种放置于所述基质中的亲水性透膜物，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以溶解于通过由所述穿孔器形成的微孔从所述个体得到的生物水分中；和

iii)至少一种放置于所述基质中的通透性增强剂。

32.如权利要求31所述的系统，其中所述穿孔器选自热穿孔器、机械穿孔器、激光穿孔器和液压穿孔器。

33.如权利要求31所述的系统，其中所述穿孔器是热传导元件，所述热传导元件处于与所述生物膜的实质的物理接触以将足够能量递送至所述生物膜，从而热消融所述生物膜。

34.如权利要求31所述的系统，其中所述穿孔器是薄膜组织界面装置。

35.如权利要求31所述的系统，其中所述亲水性透膜物是生物活性剂。

36.如权利要求35所述的系统，其中所述生物活性剂是蛋白药物。

37.如权利要求36所述的系统，其中所述蛋白药物是艾塞那肽。

38.如权利要求36所述的系统，其中所述蛋白药物是胰岛素。

39.如权利要求35所述的系统，其中所述生物活性剂是氢吗啡酮。

40.如权利要求35所述的系统，其中所述生物活性剂是柠檬酸芬太尼。

41.如权利要求31所述的系统，其中所述通透性增强剂是pH控制剂。

42.如权利要求41所述的系统，其中所述pH控制剂选自琥珀酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠和三羟甲基氨基甲烷。

43.如权利要求41所述的系统，其中所述pH控制剂是琥珀酸。

44.如权利要求41所述的系统，其中所述pH控制剂是柠檬酸二钠。

45.如权利要求31所述的系统，其中所述基质包含至少一种聚合物。

46.如权利要求45所述的系统，其中所述聚合物是水不溶性聚合物。

47.如权利要求45所述的系统，其中所述聚合物是水溶性聚合物。

48.如权利要求45所述的系统，其中所述基质包含两种或更多种聚合物。

49.如权利要求48所述的系统，其中所述基质包含至少一种水不溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物。

50.如权利要求46所述的系统，其中所述水不溶性聚合物选自乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。

51.如权利要求47所述的系统，其中所述水溶性聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。

52.如权利要求31所述的系统，还包含溶解度控制剂。

53.如权利要求52所述的系统，其中所述溶解度控制剂选自氯化钠和硫酸铵。

54.如权利要求31所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

55.如权利要求52所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

56.如权利要求54所述的系统，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

57.如权利要求55所述的系统，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

58.如权利要求54所述的系统，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

59.如权利要求55所述的系统，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

60.如权利要求54所述的系统，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

61.如权利要求55所述的系统，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

62.如权利要求54所述的系统，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

63.如权利要求55所述的系统，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

64.通过个体生物膜递送透膜物的方法，其包括：

a)在所述生物膜中形成一个或多个微孔；以及

b)使贴片处于与所述一个或多个微孔的物理接触，其中所述贴片包含：

i)基质；

ii)至少一种放置于所述基质中的亲水性透膜物，其中至少部分的所述亲水性透膜物可以溶解于通过所述一个或多个微孔从所述个体得到的生物水分中；和

iii)至少一种放置于所述基质中的通透性增强剂。

65.如权利要求64所述的方法，其中使用选自以下的装置形成所述一个或多个微孔：热穿孔器、机械穿孔器、激光穿孔器和液压穿孔器。

66.如权利要求64所述的方法，其中使用热传导元件形成所述一个或多个微孔，所述热传导元件处于与所述生物膜的实质的物理接触以将足够能量递送至所述生物膜，从而热消融所述生物膜。

67.如权利要求64所述的方法，其中使用薄膜组织界面装置形成所述一个或多个微孔。

68.如权利要求64所述的方法，其中所述亲水性透膜物是生物活性剂。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述生物活性剂是蛋白药物。

70.如权利要求69所述的方法，其中所述蛋白药物是艾塞那肽。

71.如权利要求69所述的方法，其中所述蛋白药物是胰岛素。

72.如权利要求68所述的方法，其中所述生物活性剂是氢吗啡酮。

73.如权利要求68所述的方法，其中所述生物活性剂是柠檬酸芬太尼。

74.如权利要求64所述的方法，其中所述通透性增强剂是pH控制剂。

75.如权利要求74所述的方法，其中所述pH控制剂选自琥珀酸、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠和三羟甲基氨基甲烷。

76.如权利要求74所述的方法，其中所述pH控制剂是琥珀酸。

77.如权利要求74所述的方法，其中所述pH控制剂是柠檬酸二钠。

78.如权利要求64所述的方法，其中所述基质包含至少一种聚合物。

79.如权利要求78所述的方法，其中所述聚合物是水不溶性聚合物。

80.如权利要求78所述的方法，其中所述聚合物是水溶性聚合物。

81.如权利要求78所述的方法，其中所述基质包含两种或更多种聚合物。

82.如权利要求81所述的方法，其中所述基质包含至少一种水不溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物。

83.如权利要求79所述的方法，其中所述水不溶性聚合物选自乙烯-乙酸乙烯酯和乙基纤维素。

84.如权利要求80所述的方法，其中所述水溶性聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。

85.如权利要求64所述的方法，还包含溶解度控制剂。

86.如权利要求85所述的方法，其中所述溶解度控制剂选自以氯化钠和硫酸铵。

87.如权利要求64所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

88.如权利要求85所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续范围从约5分钟至约24小时的给药期递送至个体。

89.如权利要求87所述的方法，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

90.如权利要求88所述的方法，其中所述给药期范围从约12至约24小时。

91.如权利要求87所述的方法，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

92.如权利要求88所述的方法，其中所述给药期范围从约6小时至约12小时。

93.如权利要求87所述的方法，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

94.如权利要求88所述的方法，其中所述给药期范围从约1小时至约6小时。

95.如权利要求87所述的方法，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

96.如权利要求88所述的方法，其中所述给药期范围从约5分钟至约1小时。

97.如权利要求1所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

98.如权利要求1所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

99.如权利要求19所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

100.如权利要求19所述的贴片，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

101.如权利要求31所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

102.如权利要求31所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

103.如权利要求52所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

104.如权利要求52所述的系统，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

105.如权利要求64所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

106.如权利要求64所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

107.如权利要求85所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续约3天的给药期递送至个体。

108.如权利要求85所述的方法，其中将所述亲水性透膜物持续约7天的给药期递送至个体。

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