CN114288277A - 一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法，该微针贴片包括针尖和基底，所述针尖中添加有机械性能和渗透增强剂，所述机械性能和渗透增强剂为细胞外基质降解酶。本发明在微针针尖中添加细胞外基质降解酶，获得了一种机械性能和渗透能力增强的微针贴片，该微针贴片既具有足够的机械性强度刺穿皮肤进行药物递送，又能提高药物在皮肤的渗透性和经皮递送效率，可以同时克服药物递送和扩散的双重阻力，显著提高微针的经皮递药效率。本发明的微针能够刺入正常皮肤和质地坚硬的病理皮肤，适用于皮肤局部疾病和全身系统性疾病的高效治疗。
Description
技术领域
本发明涉及制药制剂领域，特别是涉及一种机械性能和渗透增强的微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
无痛注射微针(Microneedle,MN)在由《科学美国人》和世界经济论坛评选而出的2020年十大新兴技术中高居榜首，备受研究者的关注。微针由多个针长25～1000μm的微细针头以阵列的方式连接在基座上组成，兼具经皮给药和注射剂的双重优势，可定向突破皮肤角质层屏障而不触及皮下痛觉神经，在皮肤表面形成多个微小孔道用于药物经皮递送。微针作为一种新型的物理促渗技术，其市场应用前景巨大，广泛应用于临床和医美领域。目前，微针已被用于多种局部和全身疾病的治疗，如疫苗接种、肿瘤、糖尿病、避孕生殖系统、病理性瘢痕和骨质疏松等。
根据给药方式，微针可分为固体微针、涂层微针、空心微针、凝胶微针和可溶微针。可溶微针的主体由水溶性聚合物基质组成，结构分为起支撑作用的基底层和装载药物的针尖层，其在与组织接触时溶解以递送活性药物，在安全性、给药便捷性和载药量方面优于其他类型微针，因而成为当前生物医学领域的研究热点。经皮递药效率是影响可溶微针疗效和制约其临床应用的重要因素，因此开发一种高效的新型可溶微针递送系统克服现有递药效率不足的问题具有重要意义。
可溶微针将药物递送至皮肤组织后，药物再经皮肤组织扩散、吸收进入靶组织。因此，限制可溶微针经皮递送效率的两大关键阻力包括：(1)微针的机械性能影响其成功刺入皮肤，将药物递送到皮肤有效深度；(2)药物扩散阻力限制药物吸收进入靶组织。然而，目前的研究主要集中于优化微针机械性能提高其皮肤穿刺能力以增加药物经皮透过量；而药物扩散阻力使得药物难以被有效吸收和利用，导致现有微针递送效率难以满足临床治疗需求的问题尚未被引起关注。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供一种机械性能和渗透增强的微针贴片，以同时克服药物递送和扩散双重阻力，显著提高微针的经皮递药效率，大大拓展微针在不同皮肤状态和不同疾病中的应用。
为达到上述目的，本发明包括以下技术方案。
一种微针贴片，包括针尖和基底，所述针尖中添加有机械性能和渗透增强剂，所述机械性能和渗透增强剂为细胞外基质降解酶。
在其中一些实施例中，所述渗透增强剂为透明质酸酶、胶原酶和硫酸软骨素酶中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述渗透增强剂为透明质酸酶。
在其中一些实施例中，所述针尖由针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物制备而成。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物的质量比为200-500：10-100：3-100。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料选自聚维酮、聚乙烯醇、透明质酸、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚谷氨酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料为聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基纤维素钠。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和/或羧甲基纤维素钠。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料为质量比为9-40：1的聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠。
在其中一些实施例中，所述针尖基质材料为质量比为15-19：1的聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠。
在其中一些实施例中，制备所述基底的材料选自聚维酮、透明质酸和聚乙烯醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，制备所述基底的材料为聚维酮。
在其中一些实施例中，制备所述基底的材料为聚维酮K90。
在其中一些实施例中，所述活性药物包括小分子药物和大分子药物，以游离药物、纳米药物或微粒药物的形式添加。例如可以是5-氨基酮戊酸、二甲双胍、罗丹明B、牛血清白蛋白-FITC、载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、鲑鱼降钙素等。
在其中一些实施例中，所述针尖由5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素的质量比为10-50：10-100：300-400：0-50。
在其中一些实施例中，所述针尖由5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素的质量比为10-30：10-50：375-385：15-25。
在其中一些实施例中，所述针尖由罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400。
在其中一些实施例中，所述针尖由罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为2-4：15-25：280-320。
在其中一些实施例中，所述针尖由牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400。
在其中一些实施例中，所述针尖由牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为2-4：15-25：280-320。
在其中一些实施例中，所述针尖由载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠的质量比为1-5：1-10：20-40：0-4。
在其中一些实施例中，所述针尖由载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠的质量比为1-3：1-3：25-35：1-3。
在其中一些实施例中，所述针尖由鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400。
在其中一些实施例中，所述针尖由鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为2-4：15-25：280-320。
本发明还提供了上述的微针贴片的制备方法，包括如下技术方案。
一种上述的微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
(1)针尖溶液的制备：将所述针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物加入水中，搅拌溶解，混合均匀，即得针尖溶液；
(2)基底溶液的制备：将制备所述基底的材料加入适宜溶剂中溶解，即得基底溶液；
(3)针尖的制备：取适量步骤(1)制得的针尖溶液加入微针阴模中，离心使其填充微针阴模的微孔腔，刮除多余针尖溶液；
(4)基底的制备：取适量步骤(2)制得的基底溶液加入经过步骤(3)处理的微针阴模中，离心使基底溶液铺平；
(5)干燥：将步骤(4)离心后的微针阴模干燥，脱模，即得所述微针贴片。
在其中一些实施例中，所述针尖溶液中，针尖基质材料浓度为200-500mg/mL，机械性能和渗透增强剂的浓度为10mg/mL-100mg/mL，活性药物的浓度为3mg/mL-100mg/mL。
在其中一些实施例中，所述基底溶液中，制备所述基底的材料的浓度为3.0mg/mL-3.5mg/mL。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明针对药物递送和扩散双重阻力限制药物经皮递送效率的瓶颈问题，在微针针尖中添加细胞外基质降解酶，获得了一种机械性能和渗透能力增强的微针贴片，该微针贴片既具有足够的机械性强度刺穿皮肤进行药物递送，又能提高药物在皮肤的渗透性和经皮递送效率，可以同时克服药物递送和扩散的双重阻力，显著提高微针的经皮递药效率。本发明的微针能够刺入正常皮肤和质地坚硬的病理皮肤，适用于皮肤局部疾病和全身系统性疾病的高效治疗。
并且，本发明的微针贴片通过添加细胞外基质降解酶，可以大大提高微针的载药率，从而进一步提高药物的治疗效果。
本发明提供的机械性能和渗透能力增强的微针贴片制备方法简单，原材料廉价易得，易于实现工业化生产；临床应用前景广泛，同时适用于多种系统性疾病和皮肤局部疾病的治疗。
附图说明
图1为透明质酸酶对可溶微针机械强度和韧性的影响：(A)PVP和不同比例透明质酸酶制备的微针；(B)PVP/CMC-Na(9:1，w/w)和不同分子量药物制备的微针。
图2为5-ALA微针和透明质酸酶/5-ALA共载微针在增生性瘢痕皮肤的累积经皮透过率(n＝3)。
图3为透明质酸酶提高罗丹明B和BSA-FITC的体内经皮递送能力(n＝4)：(A)罗丹明B在小鼠皮肤的荧光强度，(B)BSA-FITC在小鼠皮肤的荧光强度，(C)罗丹明B和BSA-FITC在微针给药4h后主要脏器的总荧光强度。
图4为透明质酸酶微针增强5-ALA介导的增生性瘢痕光动力治疗效果(n＝3)。
图5为透明质酸酶微针增强小鼠黑色素瘤光动力治疗效果(n＝5)。
图6透明质酸酶微针增强鲑鱼降钙素降血钙能力(n＝5)。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
以下实施例的微针贴片通过以下方法制备：
(1)针尖溶液的制备：将所述针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物加入水中，搅拌溶解，混合均匀，即得针尖溶液；
(2)基底溶液的制备：将制备所述基底的材料加入适宜溶剂中溶解，即得基底溶液；
(3)针尖的制备：取适量步骤(1)制得的针尖溶液加入微针阴模中，离心使其填充微针阴模的微孔腔，刮除多余针尖溶液；
(4)基底的制备：取适量步骤(2)制得的基底溶液加入经过步骤(3)处理的微针阴模中，离心使基底溶液铺平；
(5)干燥：将步骤(4)离心后的微针阴模干燥，脱模，即得所述微针贴片。
实施例1
透明质酸酶和5-氨基酮戊酸(5-ALA)共载微针制备：以不同含药量(表1)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)(380mg/mL)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90的乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针尖溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得载药微针。
微针载药量：用刀片将微针的针尖小心切下并收集于离心管中，在离心管中加入适量去离子水溶解后，再采用荧光胺法测定5-ALA的浓度，计算微针的载药量。微针的载药率则为药物的实际投药量与微针载药量的比值。
不同透明质酸酶含量对微针载药量和载药率的影响如表1所示，5-ALA的载药量随投药量的增加而增大，且其载药率随透明质酸酶含量的增加而增大，表明透明质酸酶的加入有助于提高微针载药能力。
表1 透明质酸酶含量对微针载药量和载药率的影响(n＝3)
实施例2
不同透明质酸酶含量的微针制备：以不同含量的透明质酸酶(10，30，和50mg/mL)和PVP K30(400mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得空白微针。
透明质酸酶微针制备：以20mg/mL透明质酸酶、PVP K30(380mg/mL)和CMC-Na(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液，照实施例1方法制备透明质酸酶微针。以PVP K30(380mg/mL)和CMC-Na(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液照实施例1方法制备空白微针，作为对照。
二甲双胍微针制备：以100mg/mL二甲双胍、PVP K30(380mg/mL)和CMC-Na(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用离心法制备载药微针。首先，取针尖溶液加入微针阴模中，在4000rpm条件下离心5min；将多余溶液刮除后，再在4000rpm条件下离心30min；继续加入针尖溶液，在4000rpm条件下离心5min；刮除多余溶液，加入基底溶液后，在4000rpm条件下离心5min；最后，将阴模置于干燥器中干燥36h，脱模，即得二甲双胍微针。
研究透明质酸酶对微针机械性能的影响：采用物性分析仪测量不同处方组成制备的微针的机械性能，结果表明微针的机械强度和韧性随透明质酸酶含量的增加而增大(图1中的A)；与二甲双胍促渗剂相比，透明质酸酶对微针的机械性能具有显著的增强作用，并且具有低剂量高效的特点，而二甲双胍对微针的机械性能影响较小。加入少量透明质酸酶即可显著提高微针的机械强度和断裂位移，透明质酸酶微针的机械强度和断裂位移分别约为二甲双胍微针的1.4倍和1.5倍(图1中的B)，空白微针的1.5倍和1.7倍(图1中的B)。
实施例3
5-ALA微针制备：以0或20mg/mL透明质酸酶、30mg/mL 5-ALA、PVP K30(380mg/mL)和CMC-Na(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用实施例1方法制备5-ALA单载微针，透明质酸酶和5-ALA共载微针。
采用Franz透皮扩散仪对微针的体外透皮性能进行评价。将微针贴片按压于增生性瘢痕皮肤，并迅速固定于Franz扩散池供给池和接收池之间，用马蹄夹固定好。使用7mLpH 7.4的PBS溶液作为接收液，设置温度为32℃，调节磁力搅拌速度为150rpm。在预定的时间点抽取1mL接收池溶液，并立刻补充等量预热好的PBS溶液。将样品用0.22μm滤膜过滤后，采用荧光胺法测定5-ALA的含量，绘制药物经皮渗透曲线。
如图2所示，与5-ALA单载微针贴片相比，透明质酸酶和5-ALA共载微针贴片的累积经皮透过率提高了近1倍，表明透明质酸酶显著提高了5-ALA的经皮递送效率。
实施例4
罗丹明B微针制备：以0或20mg/mL透明质酸酶、3mg/mL罗丹明和PVP K30(300mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用实施例1方法制备罗丹明B(RhB)单载微针，透明质酸酶和罗丹明B共载微针。
牛血清白蛋白(BSA)-FITC微针制备：以0或20mg/mL透明质酸酶、3mg/mL牛血清白蛋白(BSA)-FITC和PVP K30(300mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用实施例1方法制备BSA-FITC单载微针，透明质酸酶和BSA-FITC共载微针。
皮肤局部荧光滞留量和体内荧光分布：对预先背部脱除毛发的小鼠进行麻醉后，对小鼠背部皮肤给予微针贴片。使用拇指按压微针2min后，再用医用胶带固定10min，使微针完全溶解。采用小动物活体仪观察罗丹明B微针和BSA-FITC微针在给药一定时间(0，1，4，8h)后的背部皮肤荧光强度变化；在给药4h后，取小鼠体内主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)，并用小动物活体成像仪观察小鼠主要脏器的荧光分布，研究透明质酸酶对不同分子量大小的光敏剂经皮渗透能力的影响。测定过程中，罗丹明B的激发波长为620nm，发射波长为580nm；BSA-FITC的激发波长为520nm，发射波长为480nm。
如图3所示，在微针中加入透明质酸酶后，可以提高微针给药后的罗丹明B和BSA-FITC在皮肤的滞留量，同时增加药物在主要脏器的蓄积量，表明透明质酸酶提高药物经皮渗透能力的适用范围广，既适于小分子药物(罗丹明B)，又适于大分子药物(BSA-FITC)。
实施例5
增生性瘢痕模型的建立：每只兔耳腹侧避开大血管位置，每间隔1cm以上划出大小为1cm×1cm的正方形的区域，使用厚度计测定标记区域的兔耳厚度并记录为H0。耳缘静脉注射速眠新II 0.05mL/kg和舒泰50 0.15mL/kg进行麻醉，麻醉完成后将兔子仰卧位固定在手术台上，碘伏消毒兔耳腹侧皮肤，75％乙醇脱碘。用手术刀将每只兔耳已划出的正方形区域切除其全层皮肤，制作全层皮肤缺损创面，并用手术刀刮掉兔耳的软骨膜，使软骨面暴露，形成创口。创面用无菌棉球压迫止血，苯扎溶液消毒液消毒，后予以创面暴露，待其自然愈合。全层皮肤切除术后7天，对兔子予以静脉麻醉，兔耳用碘伏消毒后用手术刀及无菌镊子剥去新形成的痂，苯扎氯铵溶液消毒，使伤口暴露，自行愈合。全层皮肤切除术后22天，兔耳伤口愈合，完成上皮化，并出现增生情况，使用厚度计测量每处愈合后伤口的厚度并记录为H。若H/H0>1，愈合后的皮肤明显隆起高于周围正常皮肤，手触明显硬于兔耳周围正常皮肤，色泽泛红，则视为增生性瘢痕模型建立成功。
实验分组及给药：以健康的兔耳皮肤组织作为对照组；对建模成功的模型兔进行麻醉后，随机分为4组，每组3只，包括不给药组，瘢痕内注射透明质酸酶和5-ALA共混溶液组，瘢痕处给予实施例3制备的5-ALA微针贴片组，给予实施例3制备的透明质酸酶和5-ALA共载微针贴片组。其中，透明质酸酶和5-ALA共混溶液中透明质酸酶和5-ALA的浓度分别为103μg/mL和120μg/mL，并且根据微针载药量，确定注射剂的剂量，使微针和注射剂的给药剂量一致。微针贴片的给药方法如下：使用拇指按压微针贴片2min后，再用医用胶带固定微针贴片10min，使微针在皮肤中完全溶解。在微针贴片给药完成后6h，予以635nm激光照射。在首次给药后的第7和14天，分别给予第2次和第3次治疗。在首次治疗后的第21天，取瘢痕皮肤组织和正常皮肤组织进行H&E染色。
增生性瘢痕指数测定：取瘢痕和正常皮肤组织H&E染色图片，采用Image J 1.46r测量瘢痕最厚处角质层至软骨表面的距离，记为H，同时测量周围正常皮肤角质层至软骨表面的距离，记为H0。按以下公式计算瘢痕增生指数(Scar elevation index,SEI)。
SEI＝H/H0
如图4所示，未治疗的瘢痕皮肤组织SEI显著高于正常皮肤，对其以瘢痕内多点注射和微针给药形式予以光动力治疗后，SEI指数降低，且其大小为：瘢痕内注射透明质酸酶和5-ALA共混溶液>5-ALA微针贴片>透明质酸酶和5-ALA共载微针贴片。这一结果表明微针较多点注射更有利于5-ALA的瘢痕内递送，而在微针中加入透明质酸酶后可进一步提高5-ALA的瘢痕内递送效率，进而提高光动力治疗增生性瘢痕的效果。
实施例6
载二氢卟吩(Ce6)的普鲁士蓝纳米酶的制备：称取3g PVP K30置于圆底烧瓶中，加入40mL 0.1M盐酸溶液，搅拌30min使其充分溶解。随后，加入132mg铁氰化钾K3[Fe(CN)6]粉末，搅拌30min，形成澄清的黄色溶液。将该黄色溶液转移到80℃烘箱中反应24h得到蓝色溶液。将得到的蓝色溶液在13500rpm条件下离心10min，水洗3次。收集离心得到的沉淀，并将其置于真空干燥箱中干燥，即得介孔普鲁士蓝纳米酶。将干燥得到的普鲁士蓝纳米酶用蒸馏水分散成2mg/mL，并向其中逐滴滴加4mg/mL的聚乙烯亚胺(PEI)溶液，保持纳米酶和PEI溶液的体积比为2：1，再将300μg/mL含0.3％DMSO的Ce6水溶液按体积比为1:2滴加于普鲁士蓝纳米酶/PEI溶液中。最后，将该混合溶液在13000rpm条件下离心10min，水洗3次，所获得的沉淀即为载Ce6的普鲁士蓝纳米酶。
载Ce6的纳米微针和透明质酸酶/Ce6共载的纳米微针制备：以0或20mg/mL透明质酸酶、载Ce6的普鲁士蓝纳米酶(20mg/mL)、PVP K30(300mg/mL)和CMC-Na(20mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用实施例1方法制备载Ce6的纳米微针，透明质酸酶和Ce6共载的纳米微针。
黑色素瘤模型的构建：将C57BL/6雌性小鼠麻醉，脱去背部皮肤毛发。使用胰岛素针将密度为2x106/只的B16细胞注射到小鼠背部皮肤下，待肿瘤体积长到50～70mm3时即可用于后续实验。
实验分组及药效学：取荷瘤小鼠随机分组，每组5只，包括不给药组、载Ce6的纳米微针组、透明质酸酶和Ce6共载的纳米微针组。对实验小鼠予以麻醉和微针贴片，微针治疗组在给药完成后的5h和24h给予660nm激光照射10min。每隔1天，记录小鼠的肿瘤大小，研究透明质酸酶微针对肿瘤光动力治疗的影响。
如图5所示，未进行治疗的黑色素瘤，肿瘤细胞快速增殖，肿瘤体积快速增长；对黑色素瘤小鼠进行光动力治疗后，可在一定程度上抑制肿瘤增殖，而在微针中共载透明质酸酶后，其光动力治疗效果显著提升，肿瘤增殖基本受到完全抑制，表明透明质酸酶可通过促进光敏剂在肿瘤组织的渗透能力而大大提高光动力抗肿瘤效果。
实施例7
鲑鱼降钙素微针的制备：以0或20mg/mL透明质酸酶、3mg/mL鲑鱼降钙素和PVP K30(300mg/mL)的水溶液为针尖溶液，以PVP K90乙醇溶液(3.2mg/mL)为基底溶液，采用实施例1方法制备鲑鱼降钙素单载微针，透明质酸酶和鲑鱼降钙素共载微针。
体内降血钙效果评价：取SD大鼠，随机分为4组，每组5只：(1)给予空白微针；(2)给予鲑鱼降钙素单载微针；(3)给予透明质酸酶和鲑鱼降钙素共载微针；(4)皮下注射鲑鱼降钙素溶液。其中，根据微针载药量，确定注射剂的剂量，使微针和注射剂的给药剂量一致，即鲑鱼降钙素的给药剂量为每只大鼠35μg。在给药后特定时间，大鼠眼眶采血，测定大鼠血清钙含量，以研究透明质酸酶对鲑鱼降钙素经皮渗透能力的影响。
如图6所示，与空白微针相比，鲑鱼降钙素微针贴片可降低大鼠血清钙浓度，而在微针中加入透明质酸酶后，其降血钙能力进一步增强，表明透明质酸酶可提高鲑鱼降钙素的经皮渗透能力和相对生物利用度。此外，透明质酸酶和鲑鱼降钙素微针的降血钙效果优于皮下注射。因此，透明质酸酶和鲑鱼降钙素共载微针贴片适用于骨质疏松的高效治疗。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种微针贴片，包括针尖和基底，其特征在于，所述针尖中添加有机械性能和渗透增强剂，所述机械性能和渗透增强剂为细胞外基质降解酶。
2.根据权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述渗透增强剂为透明质酸酶、胶原酶和硫酸软骨素酶中的至少一种；优选为透明质酸酶。
3.根据权利要求1或2所述的微针贴片，其特征在于，所述针尖由针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物制备而成。
4.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，所述针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物的质量比为200-500：10-100：3-100。
5.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，所述针尖基质材料选自聚维酮、聚乙烯醇、透明质酸、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚谷氨酸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的微针贴片，其特征在于，所述针尖基质材料为聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基纤维素钠；
优选地，所述针尖基质材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和/或羧甲基纤维素钠；
优选地，所述针尖基质材料为质量比为9-40：1的聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠；
优选地，所述针尖基质材料为质量比为15-20：1的聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求1或2所述的微针贴片，其特征在于，制备所述基底的材料选自聚维酮、透明质酸和聚乙烯醇中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述针尖由5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述5-氨基酮戊酸、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素的质量比为10-50：10-100：300-400：0-50；
或者，所述针尖由罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述罗丹明B、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400；
或者，所述针尖由牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述牛血清白蛋白-FITC、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400；
或者，所述针尖由载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠制备而成，所述载Ce6的普鲁士蓝纳米酶、透明质酸酶、聚乙烯吡咯烷酮K30和羧甲基纤维素钠的质量比为1-5：1-10：20-40：0-4；
或者，所述针尖由鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30制备而成，所述鲑鱼降钙素、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1-10：10-100：200-400。
9.一种权利要求1-8任一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)针尖溶液的制备：将所述针尖基质材料、机械性能和渗透增强剂、以及活性药物加入水中，搅拌溶解，混合均匀，即得针尖溶液；
(2)基底溶液的制备：将制备所述基底的材料加入适宜溶剂中溶解，即得基底溶液；
(3)针尖的制备：取适量步骤(1)制得的针尖溶液加入微针阴模中，离心使其填充微针阴模的微孔腔，刮除多余针尖溶液；
(4)基底的制备：取适量步骤(2)制得的基底溶液加入经过步骤(3)处理的微针阴模中，离心使基底溶液铺平；
(5)干燥：将步骤(4)离心后的微针阴模干燥，脱模，即得所述微针贴片。
10.根据权利要求9所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述针尖溶液中，针尖基质材料的浓度为200-500mg/mL，机械性能和渗透增强剂的浓度为10mg/mL-100mg/mL，活性药物的浓度为3mg/mL-100mg/mL。
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