TW201505651A - 微針頭塗覆用組成物以及微針頭裝置 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示了一種微針頭塗覆用組成物，其係含有日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸及酸，並且在將酸的價數定為N時，相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數超過1/(N+1)且未滿2。

Description

微針頭塗覆用組成物以及微針頭裝置
本發明關於一種微針頭塗覆用組成物以及微針頭裝置。
微針頭裝置是其中一種經皮投予藥劑的周知手段。這種裝置已知例如一種形成了含藥物與增黏劑的塗層的裝置(例如專利文獻1)。
另外還已知一種含有生物學活性物質及用以提升黏度的對離子的調製物之組成物(專利文獻2)；以及一種塗層摻合物，其pH大概未滿6並且含有至少1種低揮發性對離子的物品(專利文獻3)。此外還已知一種組成物，其係含有在治療上為有效含量的胜肽藥劑及至少一個對離子的製劑(專利文獻4)；一種組成物，其係含有具有乾燥後會增加的pH安定性及溶解性的生物學有效成分及非揮發性的對離子的製劑(專利文獻5)。除了這些之外還有一種物品，其係含有生物活性物質與添加劑的塗覆，其添加材的一個例子是採用低含量的胺基酸(專利文獻6)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：美國專利申請公開第2008/0213461號說明書
專利文獻2：日本特表2007-511508號公報
專利文獻3：日本特表2007-536988號公報
專利文獻4：日本特表2008-528509號公報
專利文獻5：日本特表2007-527392號公報
專利文獻6：國際公開第2011/150144號
然而卻發現如果含有在專利文獻1及2之中作為增黏劑所例示的材料，則藥劑中所含的蛋白質等的生理活性物質的安定性不足。
於是本發明之目的在於提供一種微針頭塗覆用組成物，其係可使所含有的日本腦炎疫苗抗原安定化；及一種微針頭裝置，其係具備由該組成物所形成的塗佈層。
本發明之微針頭塗覆用組成物係含有日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸及酸，在將酸的價數定為N時，相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數超過1/(N+1)且未滿2。
若相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數在1/(N+1)以下，則塗覆用組成物中的酸含量低，無法使鹼性胺基酸 溶解。另一方面，若相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數在2以上，則塗覆用組成物中的鹼性胺基酸含量低，因此日本腦炎疫苗抗原的安定性降低。所以，藉由將相對於鹼性胺基酸1莫耳的酸的莫耳數定在上述範圍，可使所含的日本腦炎疫苗抗原安定地存在。
在微針頭塗覆用組成物之中，酸係以熔點在40℃以上的酸為佳，選自磷酸、乳酸、安息香酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸及天門冬胺酸所構成之群中的至少1種酸為較佳，選自磷酸、檸檬酸及酒石酸所構成之群中的至少1種酸為更佳。藉由使用這種酸，可提高塗覆用組成物中之鹼性胺基酸的濃度而更提升所含的日本腦炎疫苗抗原的安定性。
在微針頭塗覆用組成物之中，鹼性胺基酸係以精胺酸為佳。藉由使用精胺酸作為鹼性胺基酸，可顯著提升塗覆用組成物中的日本腦炎疫苗抗原的安定性。
在微針頭塗覆用組成物之中，宜含有離胺酸或離胺酸鹽酸鹽。藉由含有離胺酸或離胺酸鹽酸鹽，可使日本腦炎疫苗抗原的安定性更進一步提升。
另外本發明還提供一種微針頭裝置，其係在微針頭上，具備由上述微針頭塗覆用組成物所形成的塗佈層。此處的塗佈層係以形成於微針頭的尖端部分為佳，以僅形成於微針頭的尖端部分為較佳。
依據本發明可提供一種可使所含的日本腦炎疫苗抗原安定化的微針頭塗覆用組成物；以及一種微針頭裝置。
1‧‧‧微針頭裝置
2‧‧‧基板
3‧‧‧微針頭
5‧‧‧塗佈層
10‧‧‧微針頭塗覆用組成物
11‧‧‧遮板
12‧‧‧刮刀
13‧‧‧開口部
圖1表示微針頭裝置的其中一個實施形態之斜視圖。
圖2為圖1沿II-II線剖開的剖面圖。
圖3(a)、(b)及(c)表示微針頭裝置之製造方法的實施形態之圖。
圖4表示離胺酸鹽酸鹽對於比活性所造成的影響度之圖形。
以下參照圖式對於合適的實施形態作說明。此外在圖式的說明之中，相同要素採用相同符號而省略了重複的說明。另外為了使圖式容易理解而將一部分誇張描繪，其尺寸比率未必與說明一致。
圖1表示微針頭裝置其中一個實施形態之斜視圖。圖1所示的微針頭裝置1係具備：基板2、在基板2上呈二維配置的多個微針頭3、及形成於微針頭3上的塗佈層5。塗佈層5是由本發明之微針頭塗覆用組成物所形成，並且宜除去其揮發成分的至少一部分。
基板2是用來支持微針頭3的底座。基板2的面積宜為0.5~10cm2，較佳為1~5cm2，更佳為1~3cm2。亦可藉由連接數個該基板2來構成所希望大小的基板。
微針頭3為微小構造，其高度(長度)宜為50~600μm。此處藉由將微針頭3的長度定在50μm以上，可確實投予微針頭塗覆用組成物日本腦炎疫苗抗原。另外，藉由將微針頭3的長度定在600μm以下，可避免微針頭接觸到神經，能夠確實降低疼痛以及出血的可能性。另外，若微針頭3的長度在500μm以下，則能夠有效地將欲注入的量的日本腦炎疫苗抗原投予至皮內，亦能夠不使基底膜穿孔而進行投予。微針頭3的長度係以300~500μm為特佳。
此處，微針頭3意指凸狀構造物且為廣義的針狀或包含針狀的構造物。微針頭並不特別受限於具有尖銳前端的針狀，前端不尖的形狀亦可。在微針頭3為圓錐狀構造的情況，其基底的直徑係以50~200μm左右為佳。在本實施形態中的微針頭3為圓錐形，然而可為四角錐等的多角錐形、或可為其他形狀的微針頭。
微針頭3一般來說是隔著間隔設置成在橫列上的針密度為每毫米(mm)約1~10根。一般而言，相鄰橫列是以與橫列內的針間距實質上相等的距離互相離開，並且針密度為每1cm2具有100~10000根。若針密度為100根以上，則能夠有效地使皮膚穿孔。另一方面，在針密度超過10000根的情況，會變得難以保持微針頭3的強度。微針頭3的密度宜為200~5000根，較佳為300~2000根，更佳為400~850根。
基板2或微針頭3的材質可列舉矽、二氧化矽、陶 瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷等)及合成或天然的樹脂材料等，而若考慮微針頭的抗原性及材質的單價，則以聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸聚甘醇酸共聚物、普魯蘭多醣、己內酯、聚胺甲酸乙酯、聚酸酐等的生物分解性聚合物、或非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等的合成或天然的樹脂材料為特佳。此外還適合為多糖類的玻尿酸、玻尿酸鈉、普魯蘭多醣、聚葡萄糖、糊精或硫酸軟骨素等。
基板2或微針頭3的製法可列舉使用矽基板的濕式蝕刻加工或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂的精密機械加工(放電加工、雷射加工、切割加工、熱壓加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。藉由這些加工法可使基板2與微針頭3一體成型。使微針頭3中空的方法可列舉在製作出微針頭3之後以雷射等來進行二次加工之方法。
微針頭裝置1的微針頭3上具備塗佈層5，而塗佈層5宜藉由塗覆微針頭塗覆用組成物來形成。塗覆方法可列舉噴霧塗覆及浸漬塗覆等，而以浸漬塗覆為佳。此外在圖1中，在全部的微針頭3皆形成了塗佈層5，然而塗佈層5亦可僅形成於多個微針頭3中的一部分。另外在圖1中，塗覆層5僅形成於微針頭3的尖端部分，然而亦能夠以覆蓋微針頭3的全體的方式形成。甚至塗佈層5亦可形成於基板2上。
圖3(a)、(b)及(c)表示微針頭裝置1的製造方法的其中一個實施形態之圖。在此方法中，首先如圖3 (a)所示般，藉由刮刀12將微針頭塗覆用組成物10在遮板11上往箭頭A的方向掃過。藉此，微針頭塗覆用組成物10會填充在開口部13。接下來如圖3(b)所示般，將微針頭3插在遮板11的開口部13。然後如圖3(c)所示般，將微針頭3由遮板11的開口部13拉出。藉此使微針頭塗覆用組成物10附著在微針頭3上。此外，微針頭塗覆用組成物10還可附著於基板2上。然後，藉由已知方法如風乾、真空乾燥或其組合來除去微針頭3上的微針頭塗覆用組成物10的揮發成分。藉此，塗佈層5會堅固地附著於微針頭3上，一般而言會成為玻璃質或固體，而製造出微針頭裝置。塗佈層5的水分含量以塗佈層5的總量為基準，通常在55質量%以下，宜為30質量%以下，更佳為10質量%以下。藉由上述方法可防止附著的微針頭塗覆用組成物10發生液體滴垂，而液體滴垂是指塗覆組成物由針尖垂下，在圖3(c)中，意指H部分變長。
附著在微針頭3上的塗佈層5的高度H可藉由圖3(b)所示的淨空區(間隙)C來調整。此淨空區C定義為微針頭3的基底至遮板11的表面的距離(與基板2的厚度無關)，可因應遮板11的張力與微針頭3的長度來設定。淨空區C的距離的範圍宜為0~500μm。在淨空區C的距離為0的情況，意指微針頭塗覆用組成物10塗覆在微針頭3的全體。附著於微針頭3上的微針頭塗覆用組成物10的高度H會隨著微針頭3的高度而變動，可定在0~500μm，通常為10~500μm，宜為30~300μm左右， 特佳為40~250μm左右。為了有效使用微針頭塗覆用組成物10中的日本腦炎疫苗抗原宜集中存在於微針頭的一部分，亦即針頭的尖端部分，另外，從對皮膚刺激及藥物轉移至皮膚的轉移率的觀點看來，宜存在於由尖端開始算起至200μm為止之處。進一步從日本腦炎抗原疫苗的安定性的觀點看來，在日本腦炎疫苗抗原的濃度以塗佈層5總質量為基準定為0.1~10%w/w的情況，以存在於尖端至50~150μm為較佳。微針頭塗覆用組成物10可使鹼性胺基酸以高濃度(例如20%w/w以上)溶於水系溶液中而具有高黏度，因此可在微針頭的一部分形成塗佈層5。以這種形式保持在微針頭3上的微針頭塗覆用組成物10，在將微針頭3穿刺皮膚時可同時插入皮膚內。
附著於微針頭3上的塗佈層5，其乾燥後的厚度宜未滿50μm，較佳為未滿40μm，更佳為1~30μm。一般而言，附著在微針頭上的塗佈層5的厚度是乾燥後在微針頭3整個表面所測得的平均厚度。附著於微針頭3上的塗佈層5厚度，可藉由塗佈多個微針頭塗覆用組成物10的塗膜來增加，亦即可藉由在附著微針頭塗覆用組成物10之後重覆進行附著步驟來增加。
在使微針頭塗覆用組成物10附著於微針頭3時，宜將裝置的設置環境的溫濕度控制在一定。另外，在微針頭塗覆用組成物10含水的情況，亦可因應必要充滿水。藉此可極力防止微針頭塗覆用組成物10中的水分蒸散。
圖2為圖1沿II-II線剖開的剖面圖。如圖2所示 般，微針頭裝置1係具備：基板2、設置於基板2上的微針頭3、與設置於該微針頭3上的塗佈層5。附著於微針頭上的塗佈層5係含有日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸及酸，可經由例如上述步驟來製造。
微針頭塗覆用組成物10係含有日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸及酸，在將酸的價數定為N時，相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數超過1/(N+1)且未滿2。相對於鹼性胺基酸1莫耳，酸的莫耳數係以1/N以上1以下為佳。
微針頭塗覆用組成物10中的日本腦炎疫苗抗原的濃度，以微針頭塗覆用組成物10總質量為基準，係以0.01~30%w/w為佳，0.02~20%w/w為較佳，0.05~10%w/w為更佳。若日本腦炎疫苗抗原的濃度在0.01%w/w以上，則投予至皮膚時可使有效量的日本腦炎疫苗抗原釋放至皮內，而發揮出充分的藥效。另外，將微針頭塗覆用組成物10塗覆至微針頭3，除去揮發成分，然後所得到的塗佈層5的日本腦炎疫苗抗原的濃度以塗佈層5總質量為基準，係以0.01~30%w/w為佳，0.03~15%w/w為較佳，0.1~10%w/w為更佳。
鹼性胺基酸並未受到特別限定，而可列舉離胺酸、組胺酸、精胺酸、鳥胺酸、肉鹼等之中的1種或2種以上，以其游離體為佳。從上述酸的選擇性變得更廣的觀點看來，其中以精胺酸為佳。
從黏度及日本腦炎疫苗抗原的安定性的觀點看來，微 針頭塗覆用組成物10中的鹼性胺基酸的濃度以微針頭塗覆用組成物10總質量為基準，係以20%w/w以上為佳，30%w/w以上為較佳。藉由將鹼性胺基酸的濃度定在20%w/w以上，可提升微針頭塗覆用組成物10中的日本腦炎疫苗抗原的安定性。另外，藉由將鹼性胺基酸的濃度定在70%w/w以下，塗覆在微針頭3時的操作變得容易。另外，將微針頭塗覆用組成物10塗覆在微針頭3，除去揮發成分之後所得到的塗佈層5的鹼性胺基酸的濃度以塗佈層5總質量為基準，係以50~90%w/w為佳，60~80%w/w為較佳。
微針頭塗覆用組成物10中，鹼性胺基酸的摻合量(質量)與日本腦炎疫苗抗原的摻合量(質量)之比係以1.8~2400為佳，3.5~700為較佳，5~500為更佳。藉由將鹼性胺基酸濃度與日本腦炎疫苗抗原濃度之比定在上述範圍，可提升日本腦炎疫苗抗原的安定性。
微針頭塗覆用組成物10中的酸，宜為熔點在40℃以上的酸。藉由使用這種酸，可使鹼性胺基酸以高濃度(例如20%w/w以上)存在於微針頭塗覆用組成物10中，而能夠提升微針頭塗覆用組成物10中的日本腦炎疫苗抗原的安定性。其中，選自磷酸、乳酸、安息香酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸及天門冬胺酸所構成之群中的至少1種酸為佳，以選自磷酸、檸檬酸及酒石酸所構成之群中的至少1種酸為較佳。微針頭塗覆用組成物10中的酸的濃度以微針頭塗覆用組成物10總質量為基 準，係以5~50%w/w為佳，10~30%w/w為較佳。另外，將微針頭塗覆用組成物10塗覆在微針頭3並除去揮發成分之後所得到的塗佈層5其中的酸濃度以塗佈層5總質量為基準，係以5~50%w/w為佳，10~30%w/w為較佳。
微針頭塗覆用組成物10除了含有上述日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸、酸之外，還可含有純化水、生理食鹽水、磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、醋酸緩衝液、檸檬酸-磷酸緩衝液、三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液、甘胺酸-氫氧化鈉緩衝液等的緩衝液等的水系溶液。這些水系溶液的含量以微針頭塗覆用組成物10總質量為基準，係以5~75質量%為佳。若超過75質量%，則會有塗覆時無法得到足夠的黏度的傾向，若未滿5質量%，則會有難以使組成物溶解的傾向。
微針頭塗覆用組成物10可含有上述鹼性胺基酸以及離胺酸或離胺酸在藥學上可容許的鹽。藉由含有離胺酸或離胺酸在藥學上可容許的鹽，進一步可提升日本腦炎疫苗抗原的安定性。
離胺酸在藥學上可容許的鹽係以鹽酸鹽為佳。離胺酸鹽酸鹽的濃度以微針頭塗覆用組成物10總質量為基準可為0.1~20%w/w。若超過20%w/w，則會有離胺酸鹽酸鹽無法溶解的情形，若未滿0.1%w/w，則會有日本腦炎疫苗抗原的安定性變得不足的情形。另外，將微針頭塗覆用組成物10塗覆在微針頭3並除去揮發成分之後所得到的塗佈層5，其離胺酸鹽酸鹽的濃度以塗佈層5總質量為基準 為0.1~20%w/w即可。
另外還可進一步含有高分子擔體(黏度賦予劑)作為微針頭塗覆用組成物10的任意成分。高分子擔體可列舉聚環氧乙烷、聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、普魯蘭多醣、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、玻尿酸、聚葡萄糖、阿拉伯膠等。此外，作為高分子擔體所使用的聚乙二醇的重量平均分子量係以超過600且在500000以下為佳。
高分子擔體係以與日本腦炎疫苗抗原相容性(均勻結合的性質)高的擔體為佳，以羥丙基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、普魯蘭多醣等為特佳。
微針頭塗覆用組成物10中的高分子擔體含量，以微針頭塗覆用組成物10總質量為基準為0.005~30質量%，宜為0.01~20質量%，較佳為0.05~10質量%。另外，該高分子擔體會有必須具有某程度的黏性以使液體滴垂不發生的情形，其黏度在室溫(25℃)時係以100~100000mPa．s為佳。較佳的黏度為500~60000mPa．s。
除了上述之外，微針頭塗覆用組成物10中還可因應必要添加溶解補助劑或吸收促進劑例如碳酸丙烯酯、克羅米通(crotamiton)、L-薄荷腦、薄荷油、薴烯、二異丙基己二酸酯等、或添加藥效補助劑例如水楊酸甲酯、乙二醇酯、L-薄荷腦、百里酚、薄荷油、壬酸香草基醯胺、辣椒萃取物等。
此外還可因應必要添加安定化劑、抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑、鹽類等的化合物。界面活性劑可為非離子界面活性劑、離子界面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)的任一者，然而從安全性的層面看來，通常希望為醫藥品基劑所使用的非離子界面活性劑。這些化合物可列舉例如蔗糖脂肪酸酯等的糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油。
其他已知的製劑補助物質，只要沒有對微針頭塗覆用組成物10的溶解性及黏度提升的效果，以及附著在乾燥後的微針頭3上的微針頭塗覆用組成物10的性狀及物性造成有害的影響，亦可將該等添加在微針頭塗覆用組成物10中。
微針頭塗覆用組成物10必須具有某程度的黏性，以使塗覆後的微針頭3上不發生液體滴垂。黏度為100~45000mPa．s左右，藉由將微針頭塗覆用組成物10的黏度設定在此範圍，不需依賴微針頭的材質，能夠一次使所希望用量的微針頭塗覆用組成物10附著。
微針頭塗覆用組成物10在25℃時的黏度為45000mPa．s以下的情況，可增加對於剪應力上昇造成物質剝離的抵抗性。因此，在以浸漬(dip)法來塗覆藥液的情況，抵抗由微針頭解離的個體性質(凝集性)變強，而能夠將較多塗覆組成物保持在微針頭上。另一方面，若 超過45000mPa．s，則附著在微針頭上的塗覆組成物中的日本腦炎疫苗抗原的含量降低，從經濟層面看來並不合適。在塗覆組成物的黏度為100mPa．s以上的情況，凝集性強，因此在微針頭上能夠保持許多塗覆組成物。從這種特徵看來，微針頭塗覆用組成物10在25℃時的黏度係以100~45000mPa．s為佳，300~35000mPa．s為較佳，500~30000mPa．s為更佳，600~15000mPa．s為特佳。
[實施例]
以下揭示本發明之實施例對本發明進一步作具體說明，然而本發明並不受這些實施例限定，在不脫離本發明技術思想的範圍可作各種變更。
<精胺酸與酸的混合物對水的溶解性>
將精胺酸與表1~3所示的酸(N價)以精胺酸：酸=N：1的比率混合，並添加純化水，而調製出20%w/w的精胺酸-酸的稀薄液，然後藉由冷凍乾燥使水分蒸發，而製作出冷凍乾燥固體。以精胺酸與酸的混合物(Arg+酸)：水=7：3的比率對該冷凍乾燥固體添加純化水，而調製出精胺酸與酸的混合物(Arg+酸)的高濃度溶液。表中的「溶解性」表示其結果，將完全溶解而能夠調製出高濃度溶液的情況定為「○」，將一部分溶解的情況定為「△」。
<摻合比對於精胺酸與酸的混合物對水的溶解性與黏度特性造成的影響>
將精胺酸與酸以表4、5所示的莫耳比混合，並添加純化水，而調製出20%w/w的精胺酸-酸的稀薄液，然後藉由冷凍乾燥使水分蒸發，而製作出冷凍乾燥固體。以精胺酸與酸的混合物(Arg+酸)：水=7：3的比率對該冷凍乾燥固體添加純化水，而調製出精胺酸與酸的混合物(Arg+酸)的高濃度溶液。表中的「溶解性」表示其結果，將完全溶解而能夠調製出高濃度溶液的情況定為「○」、一部分溶解的情況定為「△」，幾乎不會溶解的 情況定為「×」。另外，表中的「黏度」是使用微量樣品黏度計(VROC，RheoSense公司製)所測得之值，單位為「mPa．s」。
另外，將上述精胺酸與酸的混合物(Arg+酸、精胺酸：磷酸=2：1、精胺酸：檸檬酸=3：1、精胺酸：酒石酸=2：1)的高濃度溶液塗覆在微針頭(高度約500μm，密度640根/cm2，四角錐形)，使用顯微鏡(VH-8000，KEYENCE公司製)觀察微針頭的針尖。由觀察的結果可確認塗佈層形成於微針頭的尖端部分，而判明了精胺酸與酸的混合物適合於針尖塗覆。
<日本腦炎疫苗抗原的安定性評估>
將摻合了精胺酸與酸的日本腦炎疫苗抗原塗覆液塗覆 在微針頭上，評估安定性。
使用日本腦炎疫苗抗原的PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)溶液作為原藥。藉由將該原藥超過濾濃縮，在濃縮液中添加精胺酸與酸的混合物的冷凍乾燥固體(Arg+酸)、離胺酸鹽酸鹽(Lys．HCl)並且混合，或在濃縮時將精胺酸、酸、離胺酸鹽酸鹽混合而調製，冷凍乾燥之後使其再溶解，而調製出日本腦炎疫苗抗原塗覆液。此外，各成分的摻合比(單位：質量%)及Arg+酸的莫耳比如表6所示。
將所得到的日本腦炎疫苗抗原塗覆液塗覆在微針頭(高度約500μm、密度640根/cm2、四角錐形)並且使其乾燥，而得到摻合物A~F。表6中，各成分的括弧內的數值表示乾燥後的摻合比(單位：質量%)。將摻合物A~F與PharmaKeep(三菱氣體化學股份有限公司製的商品名)一起封入Moist Catch(共同印刷股份有限公司製的商品名)內，在40℃下保存1個月。
安定性的評估是藉由以萃取液(0.01質量%Tween80/1質量%海藻糖/PBS)由微針頭萃取日本腦炎疫苗抗原，然後進行E抗原含量的測定(ELISA法)及蛋白質定量(Lowry法)，將每單位蛋白質含量的E抗原含量定為比活性，比較初期值與在40℃ 1個月後之值來進行。
在摻合物A~F之中，在40℃下保存1個月的檢體的比活性是呈現與初期檢體大致相同的值，並未觀察到活性的降低。
<離胺酸鹽酸鹽的摻合效果>
依照表7所示各成分的摻合比(單位：質量%)以及70質量%的精胺酸與酸的莫耳比摻合出日本腦炎疫苗抗原塗覆液，將其塗覆在微針頭上，使用L9正交表來評估離胺酸鹽酸鹽的摻合效果。此外在表7中，各成分的括弧內的數值是表示將揮發成分除去後的摻合比(單位：質量%)。
以日本腦炎疫苗抗原的PBS溶液作為原藥，將其超過濾濃縮，添加既定量的添加劑並且混合，以此作為微針頭的塗覆液。在相對濕度80~85%的環境下將其塗覆在聚乳酸製的微針頭(高度約500μm、密度640根/cm2、四角錐形)的針尖。乾燥後，與PharmaKeep(三菱氣體化學股份有限公司製的商品)一起封入Moist Catch(共同印 刷股份有限公司製的商品)內並評估在各溫度條件下的安定性。以萃取液(0.01%Tween80/1%海藻糖/PBS)由微針頭萃取日本腦炎疫苗抗原，然後進行E抗原含量的測定(ELISA法)及蛋白質定量(Lowry法)，評估每單位蛋白質含量的E抗原含量而將其定為比活性。針對於在50℃下保存2週的檢體比活性值，藉由最小平方法來解析離胺酸鹽酸鹽的摻合對於比活性所造成的影響度。圖4表示離胺酸鹽酸鹽對於比活性所造成的影響度之圖形。在摻合離胺酸鹽酸鹽2.5或5.0%的情況，在50℃下保存2週的檢體對於比活性造成的影響度高，因此可確認離胺酸鹽酸鹽具有提升安定性的效果。
<製劑用量所產生的日本腦炎疫苗抗原的安定性的評估>
將摻合了精胺酸與酸的日本腦炎疫苗抗原塗覆液塗覆在微針頭上，並評估4μg製劑及0.2μg製劑這兩種用量的製劑的安定性。這兩種用量的製劑的製作是藉由調整日本腦炎疫苗抗原塗覆液的抗原濃度及塗覆高度來進行。
使用日本腦炎疫苗抗原的PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)溶液作為原藥。將此原藥超過濾濃縮，在濃縮時，將精胺酸、磷酸、及離胺酸鹽酸鹽混合而進行調製，在冷凍乾燥後，使其再溶解，藉此調製出日本腦炎疫苗抗原塗覆液。此外，各成分的摻合比(單位：質量%)及Arg+酸的莫耳比如表8所示。
將所得到的日本腦炎疫苗抗原塗覆液塗覆在微針頭(高度約500μm、密度640根/cm2，四角錐形)，而得到塗覆高度125μm、假定含量4μg的摻合物P、塗覆高度70μm、假定含量0.2μg的摻合物Q、塗覆高度120μm、假定含量8μg的摻合物R、塗覆高度60μm、假定含量2μg的摻合物S、塗覆高度60μm、假定含量1μg的摻合物Y及塗覆高度60μm、假定含量0.032μg的摻合物U。表8的各成分中，括弧內的數值表示乾燥後的摻合比(單位：質量%)。將摻合物P~U與PharmaKeep(三菱氣體化學股份有限公司製的商品)一起封入Moist Catch(共同印刷股份有限公司製的商品)內，保存在表9所示的各溫度條件，摻合物P~T是保存3個月，摻合物U是保存4個月。
安定性的評估是藉由以萃取液(0.01質量%Tween80/1質量%海藻糖/PBS)由微針頭萃取日本腦炎疫苗抗原，然後進行E抗原含量的測定(ELISA法)及蛋白質定量(Lowry法)，將每單位蛋白質含量的E抗原含量定為比活性來進行。此外，低用量的摻合物Q、U的比 活性，是藉由以胺基酸含量的測定值與摻合物中的摻合比作計算來代替Lowry法所測得的蛋白質含量而求得。胺基酸含量是藉由OPA(鄰酞醛)法來進行。
摻合物P~T是在10、25、40、50℃的各溫度下保存3個月的檢體，與初期檢體相比，並未觀察到蛋白質含量及E抗原含量的降低。摻合物U是在10、25、40、50℃的各溫度下保存4個月的檢體，與初期檢體相比，也並未觀察到蛋白質含量及E抗原含量的降低。另外，比活性亦 呈現大致相同的值，並未觀察到活性的降低。

Claims (7)

  1. 一種微針頭塗覆用組成物，其係含有日本腦炎疫苗抗原、鹼性胺基酸及酸，並且在將前述酸的價數定為N時，相對於前述鹼性胺基酸1莫耳，前述酸的莫耳數超過1/(N+1)且未滿2。
  2. 如申請專利範圍第1項之微針頭塗覆用組成物，其中前述酸為熔點在40℃以上的酸。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之微針頭塗覆用組成物，其中前述酸係選自磷酸、乳酸、安息香酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸及天門冬胺酸所構成之群中至少1種酸。
  4. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之微針頭塗覆用組成物，其中前述鹼性胺基酸為精胺酸。
  5. 如申請專利範圍第1~4項中任一項之微針頭塗覆用組成物，其中含有離胺酸或離胺酸鹽酸鹽。
  6. 一種微針頭裝置，其係在微針頭上，具備由如申請專利範圍第1~5項中任一項之微針頭塗覆用組成物所形成的塗佈層。
  7. 如申請專利範圍第6項之微針頭裝置，其中前述塗佈層形成於前述微針頭的尖端部分。
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