KR20180105153A - 마이크로니들용 도포액, 마이크로니들 도포물 및 마이크로니들 어레이 - Google Patents

마이크로니들용 도포액, 마이크로니들 도포물 및 마이크로니들 어레이 Download PDF

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Abstract

마이크로니들에 약물을 도포할 때의 최적의 마이크로니들용 도포액의 조성을 제공한다. 본 발명의 마이크로니들용 도포액은, 수용성 다당류와, 단당류 및/또는 2당류와, 계면활성제를 기제의 필수 성분으로 하는 수용액이며, 수용성 다당류의 기제 중의 비율이 2 내지 60질량％이고, 건조 후의 도포물의 경도가 10N 이상인 것을 특징으로 한다. 또한 수용성 다가 알코올을 함유하고 있어도 되고, 기제 중의 상기 단당류 및/또는 2당류가 30 내지 95질량％, 상기 계면활성제가 0.05 내지 5질량％, 또한 상기 수용성 다가 알코올이 10질량％ 이하인 것이 바람직하다. 수용성 다당류로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히알루론산 혹은 카르복시메틸셀룰로오스가 바람직하다.

Description

마이크로니들용 도포액, 마이크로니들 도포물 및 마이크로니들 어레이
본 발명은, 마이크로니들에 약제를 도포하기 위한 도포액과 그것이 마이크로니들 선단부에서 건조된 도포물에 관한 것이다.
약효 성분의 경피적 투여법에 있어서 피부 각질층은 약물 투과의 배리어로서 작용하여, 단순히 피부 표면에 약효 성분을 도포하는 것만으로는 약효 성분은 충분히 투과되지 않는다. 이에 비해 미소한 바늘, 즉 마이크로니들을 사용하여 각질층을 천공함으로써, 도포법보다 약효 성분 투과 효율을 현저히 향상시킬 수 있다. 이 마이크로니들을 기판 상에 다수 집적한 것이 마이크로니들 어레이이다. 또한, 마이크로니들 어레이에, 마이크로니들 어레이를 피부에 부착시키기 위한 점착 테이프나 사용까지 무균 상태를 유지하기 위한 커버 시트 등을 부가하여 사용하기 쉬운 제품으로 한 것을 마이크로니들 패치라 한다. 여기서 테이프란, 필름, 혹은 천 또는 종이에 점착제를 도포한 것을 말한다.
마이크로니들에 약효 성분을 유지시키기 위해서는, 2개의 방법이 잘 알려져 있다. 하나는, 체내에서 용해될 수 있는 마이크로니들 소재에 미리 약효 성분을 혼입시켜 두고, 그의 혼합물을 마이크로니들상으로 고화시켜 약효 성분 함유 마이크로니들로 하는 방법이다. 그 밖에는, 미리 제조한 마이크로니들에 약효 성분을 함유한 용액을 도포하고, 건조시켜 약효 성분 부착 마이크로니들로 하는 방법이다. 본 출원은, 후자의 방법에 있어서 적절한 약효 성분을 용해한 도포액을 제조하는 기술에 관한 것이다.
또한, 마이크로니들에 도포하는 용액을 도포액, 도포하여 건조한 후 마이크로니들에 부착하여 마이크로니들의 일부가 된 것을 도포물이라 한다.
전극을 겸한 마이크로니들에 약효 성분을 도포하는 것(특허문헌 1)이나, 금속제의 마이크로니들에 약효 성분을 도포하는 것(특허문헌 2)은 이미 보고되어 있다. 마이크로니들에 약효 성분을 정량적으로 도포하고자 하는 장치도 공표되어 있다(특허문헌 3). 그러나, 이들 약효 성분 도포의 시도에 대하여, 도포로는 약효 성분의 정량적 유지가 곤란하며, 또한 약효 성분이 도포된 마이크로니들을 피부에 자입(刺入)하려고 했을 때 약효 성분이 박리되어 떨어진다는 결점이 있다는 것이 알려져 왔다. 이에 비해, 약효 성분 용액에 마이크로니들 소재와 동일한 수용성 고분자를 용해시켜 두고, 도포된 약효 성분과 마이크로니들을 일체화하여 박리되어 떨어지기 어렵게 하는 시도가 보고되어 있다(특허문헌 4).
일반적으로 마이크로니들 소재로서는, 체내에서 용해 소실되는 무해한 수용성 혹은 생분해성의 고분자가 바람직하다. 폴리락트산(생분해성 고분자)을 소재로 하는 마이크로니들에 약효 성분을 도포할 때의 바람직한 약효 성분 용액 조성이 검토되고 있지만(특허문헌 5), 마이크로니들 선단에 약효 성분을 도포할 때의 최적의 도포액 조성에 대해서는 아직 일반적으로 검토되지 않았다.
일본 특허 공표 제2002-535100호 공보 일본 특허 공표 제2004-538048호 공보 일본 특허 재공표 제WO08/139648호 공보 일본 특허 공개 제2011-224308호 공보 일본 특허 재공표 제WO10/143689호 공보
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 마이크로니들에 약효 성분을 도포할 때의 최적의 마이크로니들용 도포액의 조성을 제공하는 데 있다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액은, 수용성 다당류와 단당류 및/또는 2당류와 계면활성제를 기제의 필수 성분으로 하는 수용액이며, 해당 수용성 다당류의 기제 중의 비율이 5 내지 60질량％인 것을 특징으로 한다.
도포액은 기제와 약효 성분을 포함한다. 기제란, 도포액 중의 수용성 다당류, 단당류 및/또는 2당류, 계면활성제 및 수용성 다가 알코올을 말하지만, 이들 이외의 약효 성분을 제외한 보조적인 첨가물도 기재에 포함시킨다. 또한, 기제의 일부가 약효 성분으로서 작용하는 경우도 있다.
도포액의 용매는 물이 기본이지만, 기제나 약효 성분이 침전되지 않는 범위에서 에탄올, 메탄올, 아세톤 등의 물과 혼화되는 유기 용매가 포함된 혼합 용매를 사용해도 된다. 따라서, 본 명세서에서 말하는 수용액에는, 용매가 물뿐인 경우 이외에, 기제 혹은 약효 성분이 침전되지 않는 범위의 유기 용매를 함유하는 혼합 용매를 포함시킨다.
본 발명에서는, 도포액을 마이크로니들 선단에 도포하여 건조시키고, 얻어진 약효 성분 선단 도포 마이크로니들을 경피 투여한다. 이 때 도포물이 지나치게 부드러우면 경피 투여시 일부 또는 전부가 박리되어 각질층에 부착되어 버리는 현상이 발생한다. 그 때문에 도포물은, 경피 투여시에 각질층을 박리시키지 않고 통과하기에 필요한 경도를 가져야 한다.
도포물은, 기제와 약효 성분에 의해 구성되어 있다.
기제 중 수용성 다당류는, 건조하면 강인한 피막을 형성하여 기계적 강도를 높인다. 그 때문에 수용성 다당류는 약효 성분을 가두어 단단한 도포물을 만들기 위해 필수적이다.
또한, 수용액에 수용성 다당류를 용해시키면 수용액의 점도가 상승하지만, 마이크로니들 선단을 도포액에 침지하여 도포액을 부착시키고자 할 때, 도포액의 점도와 부착량의 사이에는 중요한 관계가 있다. 도포액의 점도가 적당하면 다량의 도포액이 마이크로니들 선단에 도포된다. 도포액의 점도가 낮으면, 도포액에 마이크로니들 선단부를 침지하여도 충분한 양의 도포액이 도포되지 않는 경우가 있다. 한편 도포액의 점성이 매우 높으면, 마이크로니들로의 부착성이 오히려 악화되어 결과적으로 도포량이 적어지는 경우가 있다. 일반적으로 기제 중의 수용성 다당류의 비율은 2 내지 60질량％가 바람직하다.
수용성 다당류는 다양한 분자량인 것이 시판되어 있다. 분자량이 상이한 수용성 다당류를 혼합하여, 도포액의 물성을 최적화할 수 있다. 또한, 수용성 다당류에 수용성 고분자, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 첨가하여 마이크로니들 도포물의 경도를 개선하는 것도 유효하다. 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 고분자를 더 첨가하는 경우, 기제 중의 수용성 다당류와 수용성 고분자의 비율은 2 내지 60질량％가 바람직하다.
기제 중 단당류 및/또는 2당류는, 약효 성분의 피부 중에서의 도포물로부터의 확산을 빠르게 하는 효과를 갖는다. 또한, 도포액의 점도에도 중요한 기여를 한다. 단당류 및/또는 2당류의 기제 중의 비율이 낮고 수용성 다당류의 비율이 많으면, 도포물의 피부 중에서의 용해에 장시간을 요하고, 따라서 약효 성분의 피부 내 방출에 장시간을 요하는 경우가 있어 바람직하지 않다. 그 때문에, 단당류 및/또는 2당류의 기제 중의 비율은 30 내지 95질량％가 바람직하다.
기제 중 계면활성제의 효과는, 약효 성분의 안정화에 있다. 일반적으로 단백질 약물은 안정성이 나쁘다. 본 발명에서는, 계면활성제의 첨가가 약효 성분(인플루엔자 백신 항원)의 안정화에 매우 유효하다는 것을 알아내었다. 계면활성제의 단백질 약물 안정화의 기구는 명확하지 않지만, 용액 상태에 있어서 단백질의 둘레를 둘러싼 계면활성제는 물을 휘산시킨 상태에서도 단백질을 둘러싸서 보호하고, 단백질끼리의 접촉에 의한 얽힘이나 응집 등을 방지하고 있는 것이라 생각된다. 계면활성제의 기제 중의 비율은 0.05 내지 5질량％가 바람직하다. 비율이 지나치게 낮으면 계면활성제의 효과가 작고, 비율이 지나치게 높으면 도포 후의 도포물이 부드러워지고, 기계적 강도나 경도가 불충분해지고, 자입시에 박리되어 떨어지기 쉬워지는 경우가 있다.
기제 중 액상 다가 알코올은 필수 성분은 아니지만, 그의 역할은 도포물을 가소화함으로써 부드럽게 하여 마이크로니들의 용해 시간을 단축시키는 것에 있다. 그러나 액상 다가 알코올의 첨가량이 지나치게 많으면 도포물이 지나치게 부드러워져, 피부로 삽입할 때에 도포물이 피부 표면에서 파괴되어 약효 성분의 피부 내 삽입에 지장이 발생하는 경우가 있다. 액상 다가 알코올의 기제 중의 함유율은 10질량％ 이하가 바람직하다. 도포물의 경도에 관하여, 다양한 샘플의 정량적 측정으로부터 압축에 대한 경도가 10N 이상일 필요가 있다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액의 다당류로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘드로이틴황산, 알긴산 혹은 덱스트란 등을 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액의 단당류로서는 글루코오스를, 2당류로서는 수크로오스 혹은 트레할로오스를 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액의 계면활성제로서는, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(POP) 또는 이들의 혼합물을 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 폴리소르베이트란, 「폴리옥시에틸렌소르비탄모노 고급 지방산 에스테르」의 약칭이다.
액상 다가 알코올로서는, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 만니톨, 혹은 분자량 500 이하의 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합물을 적합하게 사용할 수 있다.
도포액은, 도포액 중에서의 약효 성분의 안정성이 우수한 것이어야 한다. 약효 성분 농도가 작으면 약효가 작아질 뿐이며, 특별히 하한은 없다. 도포액 중의 전체 불휘발분(기제+약효 성분)은 20 내지 40％가 바람직하다. 도포액 중의 전체 불휘발분이 20％ 이하이면 약효 성분의 대량 도포에 바람직하지 않고, 또한 40％ 이상이면 점도가 지나치게 높아져 이 경우에도 또한 도포량이 적어진다.
본 명세서에 있어서 약효 성분이란, 피부에 작용하거나, 혹은 피부를 투과하여, 어떠한 유익한 작용을 발생하는 화합물을 모두 포함한다. 약효 성분은 반드시 수용성이 아니어도 된다. 도포액에 현탁 상태에서 분산된 약효 성분이어도 된다.
본 발명의 목적에 적합한 약효 성분의 예로서는, 예를 들어 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 각종 항원 단백질, 박테리아, 바이러스의 단편, 혹은 저분자 화합물을 포함하는 약물도 마이크로니들화에 의해 그의 특징을 발휘하는 것이면 본 발명의 대상이 된다. 상기 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체로서는, 예를 들어 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), hPTH(1→34), 인슐린, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브래디키닌, 서브스탠스 P, 다이노르핀, 갑상선 자극 호르몬, 프롤락틴, 인터페론, 인터류킨, G-CSF, 글루타티온 퍼옥시다아제, 슈퍼옥사이드 디스무타아제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도텔린 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 항원 단백질로서는, 인플루엔자 항원, HBs 표면 항원, HBe 항원 등을 들 수 있다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액의 점도는, 지나치게 낮아도 지나치게 높아도 도포물량이 감소할 우려가 있기 때문에, 100mPa·s 내지 2500mPa·s 정도인 것이 바람직하다.
도포법에서는 도포액은 마이크로니들 선단에 부착시킨다. 도포 후, 도포한 상태에서 포장하여 출하한다. 따라서, 도포 배합물에 있어서의 약효 성분의 보존 안정성은 매우 중요하다.
도포물은, 피부 자입 후 피부 내에서 용해되어야 한다. 용해 시간이 지나치게 길면 환자의 부담이 커져 바람직하지 않다.
본 발명자들은, 마이크로니들 선단부에 약제를 도포한 마이크로니들 어레이를 실제로 동물에 적용하고, 적용부의 피부의 각질을 테이프 스트리핑하여 측정한 바, 약제의 일부가 피부의 각질층에 남는 것을 알 수 있었다. 따라서, 가령 마이크로니들 선단부에 약제를 정량적으로 도포할 수 있었다고 해도, 실제로 경피 흡수 제제로서 적용할 때에 각질층에 약제 잔류가 발생하고, 약제의 정량적 투여의 목적을 달성할 수 없는 가능성이 문제점으로서 부상하였다. 본 발명의 마이크로니들용 도포액을 적용하는 마이크로니들 어레이를 구성하는 마이크로니들은, 이하의 형상을 갖는 것이 바람직하다.
마이크로니들 어레이를 구성하는 마이크로니들은, 약물의 경피 흡수를 보다 한층 더 확실하게 하기 위해서는 바늘 길이가 350㎛ 이상 900㎛ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 400 내지 800㎛이고, 더욱 바람직하게는 400 내지 600㎛이다.
바늘의 선단부 정점의 직경은, 피부로의 자입의 용이성과 피부로의 약물 잔류를 보다 한층 더 저감시키기 위해서는 20㎛ 이상 100㎛ 이하가 바람직하고, 30㎛ 이상 60㎛ 이하가 바람직하다.
개개의 마이크로니들은, 저면이 원인 원기둥상 혹은 원추상, 또는 저면이 타원인 타원 기둥상 혹은 타원추상이다. 타원의 크기를 나타내는 경우, 장경을 직경으로서 나타내고, 단경은 타원을 형성할 수 있는 한 장경보다 짧다. 이들 형상의 마이크로니들은, 단차를 갖고 있어도 된다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 본 발명의 마이크로니들 도포물을 바늘 선단부에 갖는다. 마이크로니들의 선단을 위로 향한 경우, 도포물의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상인 것이 바람직하다. 도포물의 하단이 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상이면, 상단은 도포물의 양에 따라 임의의 높이여도 된다. 보다 바람직하게는, 상단은 마이크로니들의 선단이지만, 반드시 선단의 근처까지 도포되어야 하는 것은 아니다. 도포부의 길이는, 전형적으로는 100㎛ 이상 800㎛ 이하이고, 150㎛ 이상 600㎛ 이하가 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들용 도포액은, 마이크로니들에 도포할 때에 적당한 점도, 적당한 부착 강도, 적당한 피부 내 용해성을 갖고, 또한 약효 성분의 보존 안정성이 양호하다. 본 마이크로니들용 도포액은, 단백질계 약물의 투여에 최적이다.
도 1은, 실시예에서 사용한 마이크로니들 어레이의 전체 형상을 나타내는 현미경 사진이다.
이하, 본 발명의 실시 형태를 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 실시예의 내용으로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서는, 폴리글리콜산을 소재로 하는 비수용성 마이크로니들 어레이(PGA-MN)와 히알루론산을 소재로 하는 수용성 마이크로니들을 사용하였다. 마이크로니들에 약효 성분을 도포할 때에는, 도포액에 마이크로니들 선단을 침지하고, 인상하여 5초 풍건시켰다. 침지와 풍건을 5회 반복한 후, 드라이 박스(실온하, 습도 1 내지 2％의 분위기)에서 12시간 건조시켜 시험용 시료(건조 시료)로 하였다.
실시예
이하에 나타내는 실시예에 있어서, 5회 반복 도포한 마이크로니들 어레이를 사용하여 5종류의 측정을 행하고, 결과를 표 1 및 표 2에 통합하였다. 측정은, 도포물의 양인 도포량, 도포물이 마이크로니들에 부착된 강도인 부착 강도, 마이크로니들 어레이에 부착된 도포물의 피부로의 자입 후 피부 내에서의 용해 시간, 도포액의 점도, 도포된 약효 성분의 안정성 및 도포물의 경도에 대하여 행하였다.
표 1 및 표 2의 시약 및 그의 약호에 대하여 설명한다.
다당류로서는, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL(분자량 4만), (HPC-SL(분자량 10만), HPC-L(분자량 14만), HPC-M(분자량 62만), 모두 닛본 소다(주)), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC)(와코 준야쿠(주) 시약), 또는 히알루론산(FCH-80, 분자량 80만), (FCH-200, 분자량 200만)(기코만 바이오케미파(주))을 사용하였다. 다른 수용성 고분자로서는, 폴리비닐피롤리돈(PVP)(K-90, (주)닛폰 쇼쿠바이)을 사용하였다.
단당류·2당류로서는, 수크로오스(suc) 혹은 트레할로오스(tre)를 사용하였다.
다가 알코올로서는 글리세린(gly) 혹은 프로필렌글리콜(pg), 만니톨(man)을, 계면활성제로서는 폴리소르베이트 80(p80) 혹은 폴리소르베이트 20(p20)을 사용하였다.
또한, 약효 성분으로서는 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 5에 있어서는 인플루엔자 항원(오사카 다이가꾸 비켄제)을 사용하였다. 실시예 14, 15, 16, 17에 있어서는 소 혈청 알부민(나카라이테스크(주))을 사용하였다.
표 1 및 표 2의 각 시약의 조성의 수치의 단위는, 기제 중의 질량％이다. 약효 성분의 수치의 단위는, 기제 100질량부로서의 질량부이다. 기제의 도포액 중의 농도는 30％로 조정하였다. 그 때문에, 예를 들어 실시예 1에 있어서의 도포액 중의 전체 불휘발분 농도는, 30+20.2×0.3=36.3％였다.
(마이크로니들의 제작)
1. 비수용성 마이크로니들 어레이
폴리글리콜산을 사용하여 사출 성형법에 의해 제작하고, 실시예 1 내지 13, 16, 17, 비교예 1 내지 4, 6, 7에 있어서 사용하였다. 직경 10mm의 원형 기판 상에, 바늘 길이 400㎛의 480개의 마이크로니들을 구비한다. 제법의 상세는, 특허5852280호에 기재되어 있다.
2. 수용성 마이크로니들 어레이
히알루론산(FCH-80, FCH-200), 카르복시메틸셀룰로오스를 사용하여 주형 성형법에 의해 제작하고, 실시예 14, 15, 비교예 5에서 사용하였다. 직경 10mm의 원형 기판 상에 바늘 길이 800㎛, 바늘 저부 직경 250㎛, 바늘 간격 600㎛로 280개의 원추형 마이크로니들을 구비한다.
(마이크로니들 선단으로의 기제 및 약효 성분의 도포)
도포액에 마이크로니들 선단을 침지하고, 0.1초 후에 인상하여 5초 건조시켰다. 이 조작에 의한 침지를 5회 반복하고, 건조시켜 선단 약효 성분 도포 마이크로니들을 제작하였다.
(평가법 및 평가 기준)
1. 도포량(약효 성분과 기제의 총 중량)
침지 전과 침지 후의 마이크로니들 어레이를 건조시켜 그들의 질량을 비교하였다. 뒤의 질량으로부터 앞의 질량을 빼어 도포물의 질량(mg)을 구하였다. 도포물의 질량이 1.0mg 이상인 경우 ◎, 0.5-1.0mg인 경우 ○, 0.5mg 미만일 때 ×를 기입하였다.
2. 부착 강도
도포 건조 후의 마이크로니들 어레이를 파라 필름(두께 1mm)에 찌르고, 뽑은 후 마이크로니들의 현미경 사진을 관찰하였다. 이에 의해 약효 성분의 마이크로니들 어레이로의 부착 강도를 조사하였다. 도포물이 박리되지 않은 경우 ○, 도포물이 일부 박리되어 있는 경우 ×를 기입하였다.
3. 피부 내 용해 시간
5회 도포 건조 후의 마이크로니들 어레이를 위스터계 래트(수컷, 4주령)의 면도한 복부에 투여하고, 20분 후 혹은 40분 후에 취출하였다. 취출한 마이크로니들 패치를 현미경 관찰하고, 도포물의 마이크로니들 상의 잔존량을 확인하였다.
표 1 및 표 2의 용해 시간의 란에, 마이크로니들에 도포한 도포물이 20분 이내에 전부 용해되어 있었을 때 ◎를, 20분 이내에는 전부 용해되지 않았지만 40분 이내에 전부 용해되어 있었을 때 ○를, 40분 후에도 전부는 용해되지 않았을 때에는 ×를 기입하였다. 본 시험에 있어서는 실시예 14, 15, 비교예 5에 있어서는 히알루론산을 포함하는 마이크로니들을 사용하였으며, 도포물 뿐만 아니라 마이크로니들이 모두 용해되어 버리는 것이 관찰되었다.
4. 점도
도포액의 점도를, 음차형 진동식 점도계(SV-10, A&D(주))를 사용하여 측정하였다. 측정 온도는 25℃, 샘플량은 10mL, 측정 시간은 15초였다.
표 1 및 표 2의 점도의 란에, 점도가 2500mPa·s 이상인 경우에는 점도가 지나치게 높아 용액의 제작도 도포도 곤란하였기 때문에, ×를 기입하였다. 점도가 100 내지 2500mPa·s인 경우에는 도포가 용이하며 도포량도 충분하였기 때문에, ○를 기입하였다. 점도가 100mPa·s 미만인 경우에는 도포는 용이했지만 도포량이 적었기 때문에, ××를 기입하였다.
5. 약효 성분 안정성 시험
약효 성분으로서 인플루엔자 백신 단백질을 예로 사용하여, 마이크로니들 도포 후의 약효 성분의 안정성을 시험하였다. 단백질의 정량을 위해 마이크로 BCA 프로틴 어세이 키트(서모 사이언티픽사)를 사용하였다. 마이크로니들 어레이 상의 인플루엔자 백신 단백질을 0.5ml의 물로 용해하고, 인플루엔자 백신 단백질 질량을 측정하였다. 도포 직후의 단백질 질량과 35℃에서 3개월 보존 후의 단백질 질량을 비교하였다. 실시예 14, 15, 16, 17에 있어서는, 소 혈청 알부민에 관하여 마찬가지의 단백 정량법에 의해 평가하였다.
표 1 및 표 2의 안정성의 란에, 3개월 보존 후의 양/제작 직후의 양이 0.9 이상일 때 ○를 기입하고, 이 비가 0.9 미만일 때 ×를 기입하였다.
6. 도포물의 경도
두께 1mm의 도포물 시트를 제작하고, 시트 상으로부터 소형 탁상 시험기 EZ Test EZSX(시마즈 세이사쿠쇼(주))를 사용하여 직경 1.5mm의 스테인리스 원기둥 막대를 수직으로 눌러서 압박하였다. 가압 속도는 0.5mm/min이었다. 얻어진 응력-변형 곡선의 직선부에 있어서 그의 기울기를 계산하고, 압입 거리 0.1mm에 있어서의 압축 응력을 얻어 도포물의 경도(단위 N)를 정량화하였다.
Figure pct00001
Figure pct00002
7. 도포부의 위치에 따른 약제의 각질 잔류량
(1) 니들의 높이, (2) 니들 도포부의 직경이 상이한 FITC 도포 PGA-MN을 실험에 사용하여, 각질에의 FITC 잔류량에 대하여 고찰하였다.
PGA제 마이크로니들(이하 PGA-MN)의 니들 선단에, 형광 색소인 FITC를 가한 도포액을 도포하고, 래트 적용 실험에 사용하였다. FITC 도포 PGA-MN을 래트에 적용하여 제거한 후, 테이프로 스트리핑하여 각질을 취하고, 이 테이프를 용매로 추출하여 형광 강도를 측정하였다.
실험 방법
1. 시험 재료
래트 적용 실험에 사용한 PGA-MN의 전체 형상을 도 1에 도시한다. 도 1에 있어서, PGA-MN 기판은 장경 14mm, 단경 12mm, 두께 1.0mm의 타원형이며, 그의 상부에 두께 1.0mm, 직경 10mm의 원반상의 다이부를 갖는다. 니들은 2단 구조를 취한다. 실험에 사용한 니들 높이가 상이한 2종류의 PGA-MN의 디멘션을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
도포에 사용한 재료는 이하와 같다.
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 닛본 소다 가부시키가이샤제
플루오레세인-4-이소티오시아네이트 가부시키가이샤 도진 가가꾸 겡뀨쇼제
2. PGA-MN 제제의 도포 방법
1) 0.1mol/L의 NaOH로 용해한 FITC와 (HPC-L 50％+SUC 49％+p 80 1％) 수용액을 혼합하여 도포액을 제조하였다.
2) 용기에 넣은 도포액에 PGA-MN 선단을 침지하여, 니들 선단에 도포액을 부착시켰다.
3) 데시케이터 중에서 하룻밤 건조시켰다.
3. PGA-MN 제제의 래트로의 적용
1) Wistar/ST 웅성 래트 8주령의 복부를 전기 면도기로 면도하고, 복부를 위로 하여 손발을 고정하고, 솜노펜틸로 마취를 하였다.
2) FITC 도포 PGA-MN을, 니들을 자입하도록 복부 피부에 압박하여 부착하고, 테이핑으로 압착 고정하였다.
3) PGA-MN을 부착한 래트를 고정기에 넣어 움직이지 않도록 고정하였다.
4) 5분 후 또는 1시간 후 PGA-MN을 취출하였다.
5) 10분간 두고 적용 피부의 표면을 건조시켰다.
4. 테이프 스트리핑과 추출·측정 방법
1) FITC 도포 PGA-MN을 적용한 피부에 직경 12mm의 원형의 테이프를 붙여서 누른 후 박리하였다. 이것을 15회 반복하여 피부 표면의 각질을 채취하였다.
2) 15매의 테이프를 5매씩 나누어서 6웰 플레이트에 넣고, 1ml의 0.01mol/L의 NaOH 수용액으로 추출하였다.
3) 동 로트의 적용 전 FITC 도포 PGA-MN을 마찬가지로 추출하였다.
4) 추출액을 96웰 플레이트에 넣고, 여기 파장 485nm, 측정 파장 535nm로 형광 강도를 측정하였다. 측정 장치는, 데칸 재팬 가부시키가이샤제 플레이트 리더 스펙트라플루오르(SpectraFluor)를 사용하였다.
5) 적용 전 MN의 형광 강도를 100으로 했을 때의, 각질을 박리한 테이프 15매의 추출액의 형광 강도의 비율을 산출하여, 각질에의 잔류량으로 하였다.
실험 결과를 통합하면 이하와 같다.
Figure pct00004
5. 고찰
실험 결과로부터, 적용 후의 각질에의 잔류량이 적은 것은 (1) 니들의 높이는 높고, (2) 도포부의 직경은 가는 MN인 것을 알 수 있었다. 600㎛ PGA-MN에서 도포부의 직경을 70㎛ 이하로 하면, 각질에의 잔류량은 약 10％ 이하가 되기 때문에, 실용적인 마이크로니들 제제를 얻을 수 있다고 생각한다.

Claims (18)

  1. 수용성 다당류와 단당류 및/또는 2당류와 계면활성제를 기제의 필수 성분으로 하는 수용액을 포함하는 마이크로니들용 도포액.
  2. 제1항에 있어서, 건조 후의 도포물의 경도가 10N 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 다가 알코올을 기제로서 더 함유하는 마이크로니들용 도포액.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기제 중의 상기 수용성 다당류가 2 내지 60질량％, 단당류 및/또는 2당류가 30 내지 95질량％, 상기 계면활성제가 0.05 내지 5질량％, 또한 상기 수용성 다가 알코올이 10질량％ 이하인 마이크로니들용 도포액.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 다당류가 히드록시프로필셀룰로오스, 히알루론산, 콘드로이틴황산, 덱스트란 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단당류가 글루코오스이며, 상기 2당류가 수크로오스 혹은 트레할로오스인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 수용성 다가 알코올이 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 분자량 500 이하의 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 점도가 100mPa·s 이상 2500mPa·s 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들용 도포액의 기제 100중량부에 대하여 약효 성분을 최대 40중량부 함유하는 마이크로니들용 도포액.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 기제로서 더 함유하는 마이크로니들용 도포액.
  12. 제11항에 있어서, 기제 중의 상기 수용성 다당류와 폴리비닐피롤리돈의 합계가 2 내지 60질량％인 것을 특징으로 하는 마이크로니들용 도포액.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들용 도포액을 마이크로니들에 도포하고 건조하여 얻어지는 마이크로니들 도포물.
  14. 제13항에 있어서, 수용성 다당류가 2 내지 60질량％, 단당류 및/또는 2당류가 30 내지 95질량％, 계면활성제가 0.05 내지 5질량％, 또한 수용성 다가 알코올이 0 내지 10질량％인 기제의 조성을 갖는 마이크로니들 도포물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 경도가 10N 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 도포물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 다당류가 히드록시프로필셀룰로오스, 히알루론산, 콘드로이틴황산 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물이며,
    상기 단당류가 글루코오스이며, 상기 2당류가 수크로오스 혹은 트레할로오스이고,
    상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물이고,
    상기 수용성 다가 알코올이 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 분자량 500 이하의 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물인
    것을 특징으로 하는 마이크로니들 도포물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 기제로서 더 함유하고, 기제 중의 수용성 다당류와 폴리비닐피롤리돈의 총량이 2 내지 60질량％인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 도포물.
  18. 바늘 길이는 350㎛ 이상 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 20㎛ 이상 100㎛ 이하이고, 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 도포물을 바늘 선단부에 갖는 마이크로니들 어레이이며, 해당 도포물의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
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