TWI576111B - 用於經皮或經黏膜投予之佐劑及含有該佐劑之醫藥製劑 - Google Patents

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Description

用於經皮或經黏膜投予之佐劑及含有該佐劑之醫藥製劑
本發明係關於一種用於安全且有效率地增強皮膚免疫活性之佐劑、及一種主要用於經皮或經黏膜投予之醫藥製劑、以及使用該等而成的免疫賦活方法。
皮膚是由最外層之角質層、表皮、真皮及皮下結締組織所構成，通常，由死細胞層及脂質雙層所構成之角質層，會對許多物質顯示強力的屏障功能。
表皮層中，存在有被稱為蘭格罕細胞(Langerhans cell)的抗原呈現細胞，其負責免疫功能。黏膜亦被覆於口腔、鼻腔、呼吸器官、消化器官、生殖器官，係與外部環境之邊界，其除了沒有皮膚最外層之角質層以外，係與皮膚具有相同構造。黏膜係透過食物攝取、呼吸等而與各種異物接觸，例如，對於病原性微生物而言，黏膜即為其侵入宿主體內的主要通路。因此，對於生命屏障而言，黏膜中的免疫防禦機制亦很重要。
蘭格罕細胞會捕捉已侵入至皮膚內的蛋白質抗原，在其內部分解，並於MHC分子(major histocompatibility complex molecules)上表現出胜肽片段。MHC-胜肽複合物會從輸入淋巴管移動至其所屬淋巴結的皮質下層，而經由交錯突細胞(interdigitating cell)來與T細胞作接觸。蘭格 罕細胞係藉由如此移動，而效率良好地將抗原從皮膚傳遞至存在於淋巴結內的TH細胞。蘭格罕細胞具有豐富的MHC II類分子(MHC class II molecule)，其係用於將抗原提呈至TH細胞所必須之分子。
近年來的疫苗，基於提升安全性的目的，而逐漸自活毒疫苗轉變為不活化疫苗(全病毒疫苗(whole virus vaccine)、成分疫苗(component vaccine)等)，雖然減低了感染等的風險，但大多會為了彌補其免疫效果而必須添加佐劑。所謂的佐劑，是增強對於抗原之免疫反應的物質，在疫苗接種上，從減低疫苗用量及投予次數、加速產生免疫反應的觀點而言係非常有用。
目前為止，已進行了許多關於佐劑的研究，已知有數個例示是鋁鹽、免疫刺激複合物(ISCOM)、細菌衍生物質等。然而，這些佐劑中，大多是被直接投予至皮下或肌肉內，此時會誘發接觸性過敏症、皮下小結節及肉芽腫等組織障礙。因此，人類之疫苗接種等免疫賦活中，關於能安全且有效率地投予的佐劑及製劑，有很高的期望。
作為佐劑，目前為止已開發了許多疫苗處方，其中含有經減毒化之病原體或蛋白質次單元抗原。以往的疫苗調整物中，大部分的情形中會含有強化免疫反應之佐劑。例如，形成積存(depot)之佐劑即已廣為人知。此佐劑會使所投予之抗原被吸收或沉降，而在注射位置形成積存。典型的形成積存之佐劑，可舉出：磷酸鋁、氫氧化鋁凝膠等鋁化合物以及水中油乳液等。
然而，形成積存之佐劑雖會提高抗原性，另一方面，當被投予至皮下或肌肉中時，會引起紅斑、接觸過敏症、肉芽腫之形成等局部組織障礙，所以在使用方面尚有問題。進而，在經皮投予時，亦會發生鋁鹽吸收性的問題。像這樣的佐劑本身經皮吸收性之問題，在作為佐劑之免疫刺激複合物(ISCOM)、細菌衍生物質、細胞激素(cytokine)類中，亦有同樣的問題。例如，已知胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)於注射之際，會引起類似於流行性感冒症狀之發熱反應或萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、一般性關節痛，進而有時亦引發前葡萄膜炎(anterior uveitis)、關節炎及尿道炎等。
如上所述，目前為止的佐劑，在皮下投予或肌肉投予時，大多會引起激烈的局部組織障礙。所以，曾探討能避免此局部組織障礙的經皮投予，但是目前為止的佐劑，是免疫刺激複合物(ISCOM)或細菌衍生物質等巨大分子、或是鋁化合物等，均為不適合經皮投予的化合物。
而且，作為提高穿透的手段，最近亦探討著藉離子電滲(iontophoresis)或配備有微針(microneedle)之裝置來進行的外用投予形態，但現狀上，若除了分子巨大的抗原以外再加上吸收性差的佐劑，則無法效率良好地使抗原與佐劑穿透。
例如，專利文獻1中，作為將巨大分子之抗原輸送至皮膚細胞內的方法，而揭示了電穿孔法(electroporation)，但關於佐劑則並未記載。
專利文獻2中，揭示了一種具有貯槽(reservoir)之皮膚貼劑，該貯槽含有微突起陣列、抗原性作用物質及增強免疫反應之佐劑，並且亦揭示了一種用於對動物(例如人類)接種疫苗的該皮膚貼劑之使用方法。然而，該文獻所記載的佐劑僅為金屬鹽類或巨大分子(胜肽等)，其對於具有皮膚穿透性之佐劑並無記載。
專利文獻3中，揭示了一種低分子佐劑，其係藉由注入下述物質而投予：長鏈脂肪族醇、長鏈脂肪族醇與C1~C6烷酸形成之酯、或是長鏈脂肪酸與烷醇及多醇形成之特定酯類。而專利文獻4中，則記載著將佐劑經口投予，該佐劑是羥基不飽和脂肪酸或其衍生物。然而，關於這些佐劑在經皮投予中對於抗原之免疫反應、且特別是使抗體價上升的情形，卻並無具體記載。
進而，在專利文獻5中，揭示一種局部投予方法，該方法是由下述階段所構成：投予抗原與親油性溶劑之混合物的階段；及在前述投予後，投予蘭格罕細胞之移動之誘導物質的階段。然而，根據該文獻之記載，誘導蘭格罕細胞的遷移之物質，是限定於鄰苯二甲酸二丁酯等不飽和二元羧酸酯。
專利文獻6中，揭示了一種乾燥製劑，其中含有霍亂毒素或相關的ADP-核糖化毒素作為佐劑。該製劑中，霍亂毒素或相關的ADP-核糖化毒素之佐劑，是被用來通過皮膚而誘導免疫反應。另一方面，此種佐劑有下述缺點，其關於安全性的資訊少，且因為是高分子所以對皮膚之穿透性 低，而且價格昂貴。
專利文獻7中，記載著一種將免疫原性組成物輸送至皮內隔室(intradermal compartment)之方法、以及使用於該方法中之賦形劑。然而，關於與抗原分別投予之作為免疫賦活佐劑的多元醇、及使用該多元醇之免疫賦活方法，則並無記載。
專利文獻8及9中，作為用於經皮或經黏膜投予之佐劑，揭示了脂肪族佐劑類、游離脂肪酸及脂肪酸衍生物。然而，對於甘油等多元醇類及其衍生物的佐劑效果，則並無揭示。
[先前技術文獻] (專利文獻]
專利文獻1：日本特表2002-535100號公報
專利文獻2：日本特表2004-538048號公報
專利文獻3：日本特表2004-526757號公報
專利文獻4：國際公開WO 2002/017961號公報
專利文獻5：日本特表2002-512186號公報
專利文獻6：日本特表2001-517233號公報
專利文獻7：日本特表2007-516968號公報
專利文獻8：國際公開WO 2007/015441號公報
專利文獻9：國際公開WO 2008/093772號公報
如同上述，以往之注射等所使用的佐劑中，有著局部組織障礙等問題。而且，經皮吸收製劑的特徵是相較於注射劑而言簡便且安全性優異，但經皮投予而又效率良好地顯示佐劑之作用的物質且特別是低分子化合物，則極為稀少。進而，臨床的情形中，亦強烈地期望能價格低廉且安全地提供的佐劑。
因此，本發明之目的在於提供一種用於效率良好地增強抗原之免疫原性的低分子佐劑及其製劑，該低分子佐劑係藉由經皮或經黏膜投予且能夠不誘發皮膚刺激等情形而安全地投予。
本發明人為了解決上述課題而專心進行探討，結果驚異地發現，某種低分子化合物且特別是甘油等多元醇及其衍生物，在經皮或經黏膜投予中不僅顯示強力的免疫增強作用，而且能避免刺激皮膚刺激和發生組織障礙，本發明人進而繼續研究，結果終於完成了本發明。
亦即，本發明係提供以下之[1]~[15]之發明。
[1]一種用於經皮或經黏膜投予之佐劑，其係包含選自由甘油、丙二醇、聚乙二醇及三乙酸甘油酯所構成群組中之1種或2種以上之多元醇或其衍生物。
[2]一種醫藥製劑，其係含有如[1]所述之佐劑。
[3]如[2]所述之醫藥製劑，其係用於經皮或經黏膜投予。
[4]如[2]或[3]所述之醫藥製劑，其係軟膏劑、乳膏劑、凝 膠劑、塞劑、糊劑(cataplasm)、乳液劑、液劑、浸漬劑或發泡劑(blister)。
[5]如[2]~[4]中任一項所述之醫藥製劑，其係含有佐劑75~100重量%。
[6]如[2]~[5]所述之醫藥製劑，其係基質型(matrix)或積層型之貼片(tape)製劑，或是貯槽型製劑。
[7]如[2]~[6]中任一項所述之醫藥製劑，其係應用於無傷口之皮膚或黏膜、或是經施以物理性或化學性處理後之皮膚或黏膜。
[8]如[7]所述之醫藥製劑，其中該物理性或化學性處理，係雷射照射、皮膚研磨、微針、熱、超音波、電場、磁場、壓力或鹼處理中之至少一種處理。
[9]如[2]~[8]中任一項所述之醫藥製劑，其係藉由皮膚研磨、微針、及無針注射中之至少一種方式來應用。
[10]如[9]所述之醫藥製劑，其係在微針的針部的一部分或全面上被覆(包覆)抗原及/或佐劑。
[11]如[2]~[10]中任一項所述之醫藥製劑，其係藉由角質層之層狀結構(lamellar structure)變化、水合、變性、形成小孔、剝離或形成旁路(bypass)中之至少一種方式來應用。
[12]如[11]所述之醫藥製劑，其係藉由離子電滲、超音波導入(sonophoresis)或電穿孔法中之至少一種方式來應用。
[13]如[2]~[12]中任一項所述之醫藥製劑，其係在抗原投予前或抗原投予後、或是抗原投予之同時，應用於皮膚或黏膜。
[14]一種套組，其係包含如[1]所述之佐劑、或如[2]~[13]中任一項所述之醫藥製劑。
[15]如[14]所述之套組，其中包含抗原或疫苗、及/或用於投予抗原之器具。
甘油及其衍生物，係有著作為醫藥品之實際成果，且亦有作為注射劑之使用前例，其價格低廉且安全性高。目前為止，在經皮或黏膜投予中，只有專利文獻8及9所述之經皮吸收性高的脂肪族醇和脂肪酸被認為能獲得佐劑效果，但本發明人之研究顯示，本發明之多元醇類及其衍生物亦能發揮經皮或經黏膜投予中之佐劑效果。
如同上述，根據本發明，能提供一種安全的佐劑，其在經皮或經黏膜投予中具有強力的免疫增強作用，且不會造成皮膚刺激和組織障礙。而且，本發明佐劑，係不同於作為穿透或吸收促進劑之佐劑，其藉由高濃度地應用於皮膚等，而能夠發揮更加優異的免疫增強效果。因此，本發明之佐劑，在作為用於經皮或經黏膜投予之皮膚刺激少的佐劑方面，特別優異。
而且，本發明佐劑，係不同於作為穿透或吸收促進劑之佐劑，其無須與抗原混合而投予，能夠以不同於抗原之通路來投予。特別是，藉由獨立於抗原或疫苗而以經皮或經黏膜來投予本發明之佐劑，能夠獲得優異的佐劑效果。因此，投予佐劑時無須考慮抗原等之投予量及其他條件，能夠自由地選擇佐劑本身的濃度、應用時間及投予量等。 並且，本發明能夠避免在抗原等之投予時發生的投予部位之腫脹、或投予時所伴隨之疼痛。
又，當混合佐劑與抗原等而進行投予時，必須考慮到對於其他生理活性物質或調配劑之免疫原性升高、對該些物質發生致敏反應(sensitization)等之可能性。因此，相較於混合佐劑而進行投予的情形，本發明可說是安全性和有用性非常高。
並且，本發明之經皮或經黏膜吸收用佐劑，因為是低熔點、低分子量，所以顯示很高的經皮或經黏膜吸收性，因此能夠應用於例如液劑、貼劑、軟膏劑、凝膠劑、浸漬劑、乳膏劑、乳液劑等各種經皮吸收製劑，並且能夠價格低廉地提供。
本發明之佐劑中，包含選自由甘油、丙二醇、聚乙二醇及三乙酸甘油酯所構成群組中之1種或2種以上之多元醇或其衍生物。本發明之佐劑中使用的聚乙二醇(例如，聚乙二醇400(macrogol 400))，平均分子量以200~4000為佳，更佳是200~1000。又，亦可使用油酸單甘油酯等多元醇衍生物。
本發明之佐劑以低分子為佳，特佳是甘油及其衍生物般的直鏈碳數為3之物質。
又，本發明之佐劑也可以是如式I所示之化合物， CH2R1(CHR2)nCH2R3 (1)式中，R1、R2、R3係分別各自獨立地選自H、OH、OCOR4，n係0、1或2，n為2時，R2可相同亦可不同，R4係直鏈或支鏈之碳數為1~3之烷基、或是直鏈或支鏈之碳數為2或3之烯基或炔基，其中，R1、R2及R3中的2個以上，不可同時為H。
本發明之佐劑，可以用於單獨使用或組合使用中之任一者。特別是，當佐劑之間有相乘效果時，可以將這些佐劑組合使用。其他情形中，亦可單獨使用佐劑，但亦可視目的而將其組合使用。
本發明之佐劑，特別在藉由經皮或經黏膜投予時，能夠簡便地提高抗原效果，佐劑本身亦有提高抗原效果的效果。因此，本發明之佐劑，能夠以不同於抗原或疫苗等之投予形態、或是以獨立之通路，來進行投予。
進而，本發明之佐劑，能夠以不同於抗原等的時間點或順序來進行投予，可以在抗原投予前、抗原投予時、或抗原投予後，以相同或不同的投予形態來投予本發明之佐劑。因此，不拘於抗原等之投予形態等，本發明之佐劑可以在較佳的時期，應用在投予對象的合適部位。
本發明之佐劑，亦可含有於醫藥製劑中而使用，且能夠以各種濃度用於製劑中。本發明之佐劑，係以高濃度用於醫藥製劑中為佳。本發明之佐劑，可以在製劑中以50~100重量%來使用，以75~100重量%為佳，較佳是85~100 重量%，更佳是95~100重量%。
又，本發明之佐劑，藉由在醫藥製劑中設為含有75重量%以上之濃度，而顯示出特別優異的免疫賦活效果。因此，藉由以高濃度來使用本發明之佐劑，其效果與製劑中所使用之賦形劑等其他成分之效果的差異能夠更加明確。
藉由在以往所使用的經皮投予製劑中含有本發明之佐劑，而能夠實現外用形態之醫藥製劑中的非侵入性體內投予。該醫藥製劑的形態，係含有本發明之佐劑的劑型，以能夠經皮投予該佐劑的形態為佳，可以視需要而從下述型態中選擇：糊劑、貼布(patch)製劑、軟膏劑、乳膏劑、液劑、凝膠劑、浸漬劑、乳液劑等。
另外，本說明書中，貼布製劑包含了基質型、積層型之貼片製劑及貯槽型製劑，其中，以使用基質型貼片製劑及貯槽型製劑為佳，特佳是使用基質型貼片製劑。
所謂的浸漬劑或浸漬製劑，是使含活性成分之液劑浸漬並保持於墊片(pad)中，並於此狀態下以黏著覆蓋材料來覆蓋墊片部的製劑。其組成並無特別限定，可以包含支撐體、對液劑為非滲透性之背襯構件(膜)、黏著覆蓋劑、墊片及襯墊(liner)等，而能夠做成一種使浸漬於墊片部之液劑、軟膏或凝膠等能安定地保持的製劑。而且，使液劑等保持於發泡容器等之中並以此狀態進行保管，於應用時再使其浸漬於襯墊部中的製劑，亦包含於上述浸漬劑或浸漬製劑中。
另外，本發明所示之所謂的墊片，可以使用：紗布、 脫脂棉等天然織物構件；聚酯、聚乙烯(polyethylene)、聚乙烯(polyvinyl)等合成纖維織物構件；及紙漿等，亦可將這些材質組合並加工成織布、不織布等而使用。
本發明之佐劑或醫藥製劑，亦可做成用於免疫賦活方法之套組。本發明之套組中，可包含本發明之佐劑或醫藥製劑，亦可包含抗原或疫苗、或用於投予抗原之器具。用於投予抗原之器具，例如可以是微針或注射器等投予器具。
本發明之套組，較佳是包含本發明之佐劑或醫藥製劑、抗原或疫苗、或是用於投予抗原之器具。本發明之套組的一個態樣中，例如可以做成包含下述之套組：在針部被覆抗原的微針、及含有本發明之佐劑的貼布製劑。
根據本發明的另一面，提供一種使用本發明之佐劑或醫藥製劑之免疫賦活方法或免疫調節方法。特別是，本發明之方法在提高抗原或疫苗等之免疫原性、使抗體價上升的方面相當優異。在本發明之方法中，本發明之佐劑或醫藥製劑的應用，係以經皮或經黏膜之投予形態來進行為佳。
本發明之免疫賦活方法或免疫調節方法，可以與抗原或疫苗同時投予，亦可間隔一時間差而投予。又，本發明之方法，較佳是不混合本發明之佐劑與抗原而以不同通路投予。因此，亦能夠以不同於抗原或疫苗之投予形態或獨立通路，來應用本發明之佐劑或醫藥製劑。
又，應用本發明之佐劑或醫藥製劑的部位，可以與應用抗原等的部位或區域相同，亦可以不同。
雖然無特別限定，但較佳的投予形態之組合，是將抗 原等進行皮下注射或穿刺投予、將佐劑等以經皮或經黏膜來投予的方法。進而，當使用微針等投予器具時，亦可直接應用投予器具，並應用本發明之佐劑等。
本發明中所謂的基質型貼片製劑，是指貼片製劑中具有黏著劑層，該黏著劑層是在具備黏著性之本質為膠狀(玻璃狀)聚合物或凝膠的基劑中分散/含有藥理活性物質而成者，基質型貼片製劑於黏著劑層的一面上具備有支撐體，另一面上則具備有剝離襯墊。又，所謂的積層型貼片製劑，則是指貼片製劑中具有複數之黏著劑層，該黏著劑層是在具備黏著性之基劑中分散/含有藥理活性物質而成，並且於黏著劑層的一面上具備有支撐體，另一面上則貼合剝離襯墊而成者。所謂的貯槽型製劑，是指具備有貯藏藥理活性物質之貯槽，且於此貯槽的一面具備對藥劑為非滲透性之背襯構件(支撐體)，另一面具備剝離襯墊、或具備藥劑滲透性之黏著劑層及剝離襯墊者。
又，該經皮或經黏膜投予製劑，係作為基劑而使用將下述任意成分與本發明之佐劑組合而成者，該些任意成分是溶解劑、助溶劑、pH調整劑、防腐劑、吸收促進劑、安定劑、填充劑、增黏劑、黏著劑、濕潤劑等，藉此，可藉由通常方法來製造。又，本發明之醫藥製劑中，其他劑型的醫藥製劑亦可藉由通常方法來製造。
例如，本發明之經皮或經黏膜投予製劑之基劑的成分中，增黏劑係以能夠安定地保持30~80%之水分且具有保水性為佳。作為其具體例，可適當地使用下述水溶性高分 子等：關華豆膠、刺槐豆膠、鹿角菜膠、褐藻酸、褐藻酸鈉、洋菜、阿拉伯膠(gum acacia)、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、果膠、澱粉等植物性增黏劑；三仙膠等微生物性增黏劑；明膠、膠原蛋白等動物性增黏劑之類的天然高分子，或是甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素類；可溶性澱粉、羧甲基澱粉、雙醛澱粉等澱粉類的半合成高分子，或是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲基丙烯酸酯等乙烯系；聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉等丙烯酸系；其他如聚氧化乙烯、甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物等合成高分子等。其中，特別是以聚丙烯酸鈉為佳。原因在於，其凝膠強度強、且保水性優異。進而，以平均聚合度為20000~70000之聚丙烯酸鈉為佳。平均聚合度若小於20000，則有增黏效果差、無法獲得充分的凝膠強度之傾向，平均聚合度若大於70000，則有增黏效果過強、作業性降低之傾向。
又，藉由併用2種以上之前述水溶性高分子，能夠形成例如聚丙烯酸鈉之強離子高分子與高分子錯合物，而獲得凝膠強度更大的彈性凝膠。
雖然甘油及丙二醇等也會發揮濕潤劑的效果，但亦可視需要而進一步使用山梨糖醇等多元醇等來作為濕潤劑。又，亦可添加下述作為填充劑：高嶺土、氧化鋅、滑石、鈦、膨土、矽酸鋁、氧化鈦、氧化鋅、甲基矽酸鋁、硫酸鈣、磷酸鈣等。濕潤劑和填充劑之調配量，係基於黏著劑層之組成全體，合計以0.1~30重量%為佳，較佳是0.1~ 20重量%。
又，亦可添加下述作為助溶劑或吸收促進劑：碳酸伸丙酯、克羅他米通(crotamiton)、1-薄荷醇、薄荷油、檸檬烯、己二酸二異丙酯等，或添加下述作為藥效輔助劑：水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷醇、百里酚、薄荷油、壬酸香草醯胺、辣椒萃取物等。進而，亦可視需要而添加安定劑或抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑等。
本發明中所謂的界面活性劑，可以是非離子性界面活性劑、離子性界面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)之任一者，但從安全性的方面而言，較期望是用於一般醫藥品基劑之非離子性界面活性劑。更詳細而言，可舉出：蔗糖脂肪酸酯等之糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
本發明之經皮投予製劑中，亦可視需要，而添加其他如交聯劑或聚合劑等。如此則能夠使膏體強固並且具有保水性。此交聯劑或聚合劑，能夠視增黏劑等的種類而適當選擇。例如，增黏劑係應用聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽時，以使用分子中至少具有2個環氧基之化合物、多價金屬化合物等較為合適，前述多價金屬化合物是：鈣(Ca)、鎂(Mg)、鋁(Al)等的鹽酸鹽；硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等的無機酸鹽；檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、硬脂酸鹽等的有機酸鹽；氧化鋅、矽酸酐等的氧化物；氫氧化鋁、氫氧 化鎂等的氫氧化物等。
又，增黏劑係應用聚乙烯醇時，以使用下述較為合適：己二酸；硫代乙醇酸；環氧化合物(表氯醇)；醛類；N-羥甲基化合物；或是Al、鈦(Ti)、鋯(Zr)、錫(Sn)、釩(V)、銅(Cu)、硼(B)、鉻(Cr)等的化合物之錯合物等。
又，增黏劑係應用聚乙烯吡咯啶酮時，以使用下述較為合適：甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物、多元酸化合物或其鹼金屬鹽(聚丙烯酸或單寧酸及其衍生物)等。又，增黏劑係應用聚氧化乙烯時，以使用過氧化物、聚碸疊氮化物等。
又，增黏劑係應用甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物時，以使用下述等較為合適：多官能羥基化合物、多胺、碘、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、鐵、水銀、鉛鹽等。於增黏劑中應用明膠時，以使用下述等較為合適：甲醛、戊二醛、雙醛澱粉等醛類；乙二醛、環氧丁烯等二環氧化物類；二乙烯酮等二酮類；二異氰酸酯類等。又，增黏劑係應用聚丙烯酸鈉時，較佳是添加氫氧化鋰、氫氧化鋅、氫氧化鋁、硼酸鈉等多價金屬鹽來作為交聯劑。
特別是以鋅鹽、鋁鹽為佳。其原因在於能促進交聯反應。添加作為交聯劑之多價金屬鹽的濃度，較佳是相對於增黏劑(或水溶性高分子)1當量為0.5~1.5當量。其原因在於，藉由使多價金屬鹽的濃度為0.5當量以上，能夠促進反應而提高凝膠強度，藉由使多價金屬鹽的濃度為1.5當量以下，能夠使反應以適度的速度進行，使凝膠化均勻， 並提升作業性。
本發明之貼劑中所使用的黏著劑，以丙烯酸系高分子或橡膠系高分子為佳。丙烯酸系高分子，只要是含有至少一種(甲基)丙烯酸衍生物並共聚合而成者，則無特別限定，前述(甲基)丙烯酸衍生物係以下述為代表：丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等，丙烯酸系高分子較佳是含有丙烯酸2-乙基己酯50%以上者。具體的黏著劑，可以使用：在醫藥品添加物事典2000(日本醫藥品添加劑協會編輯)中收錄作為黏著劑之丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙烯吡咯啶酮共聚物溶液、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物樹脂乳化液、包含於丙烯酸樹脂烷醇胺溶液中之丙烯酸系高分子等黏著劑；或是DURO-TAK丙烯酸黏著劑系列(Henkel公司製造)、Eudragit系列(樋口商會)等。
橡膠系高分子，則可舉出下述：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡略記為SIS)、異戊二烯橡膠、聚異戊二烯(以下簡略記為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡略記為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下簡略記為SBR)、聚矽氧烷等，其中又以SIS、PIB及聚矽氧烷為佳，特佳是SIS、PIB。
此種疏水性高分子，可以混合2種以上而使用，基於組成物全體重量之這些高分子的調配量，考慮到黏著劑層 之形成及充分的皮膚穿透性，以5~90重量%為佳，更佳是10~70重量%。
本發明之貼劑的黏著基質(黏著劑層)中，亦可調配塑化劑。所能使用的塑化劑，可以舉出：石油系油(例如石蠟系加工油、環烷烴系加工油、芳香族系加工油等)、鯊烷、鯊烯、植物系油(例如橄欖油、山茶油、葵花油、妥爾油(tall oil)、花生油)、矽油、二元酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例如聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、克羅他米通等。其中又以流動石蠟、液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯為佳，特佳是液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯及流動石蠟。
這些成分可以混合2種以上而使用，這樣的塑化劑，考慮到維持充分的皮膚穿透性及作為貼劑之充分的凝集力，可以基於黏著劑層之組成全體而調配合計10~70重量%、以10~60重量%為佳、更佳是10~50重量%的量。
本發明之貼劑的黏著基質(黏著劑層)中，黏著力不足時，則期望調配增黏樹脂，所能夠使用的增黏樹脂，可舉出：松香衍生物(例如松香、松香之甘油酯、氫化松香、氫化松香之甘油酯、松香之季戊四醇酯等)、脂環族飽和烴樹脂(例如Arkon P100，荒川化學工業製造)、脂肪族系烴 樹脂(例如Quintone B170，日本Zeon公司製造)、萜烯樹脂(例如Clearon P-125，YASUHARA CHEMICAL公司製造)、順丁烯二酸松香酯等。其中特佳是氫化松香之甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂。
此種增黏樹脂，考慮到作為貼劑之充分的黏著力及剝離時對皮膚的刺激性，可以基於黏著劑層之組成全體而調配5~70重量%、以5~60重量%為佳、更佳是10~50重量%的量。
本發明之貼劑的黏著基質(黏著劑層)中，亦可調配吸收促進劑，所能使用的吸收促進劑，只要是以往被認為具有在皮膚之吸收促進作用的化合物即可，例如可以舉出：碳數為6~20之脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、醯胺、或醚類；芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚(以上可為飽和、不飽和之任一者，而且亦可為環狀、直鏈狀、支鏈狀之任一者)；以及，乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯類化合物、倍半萜烯類化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、焦硫癸烷(pyrothiodecane)、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨糖醇酯類(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。
這樣的吸收促進劑，可單獨使用亦可混合2種以上而使用，考慮到作為貼劑之充分的皮膚穿透性及發紅、浮腫等對皮膚之刺激性等，可以基於黏著劑層之組成全體的重 量而調配以0.01~40重量%為佳、更佳是0.05~10重量%、特佳是0.1~5重量%的量。
又，本發明之佐劑，為了獲得免疫賦活效果，以與抗原分別投予為佳，但亦可與抗原一起投予至體內。此情形中，若抗原能經皮投予，則可以製作成含有佐劑與抗原之經皮性非侵入性製劑。作為此經皮投予製劑的形態，可以視需要而選擇糊劑、貼布製劑、軟膏劑、乳膏劑、液劑、浸漬劑、凝膠劑、乳液劑等經皮投予製劑，只要是能以含有抗原及低分子佐劑之劑型而經皮投予的形態即可，無特別限定，但以浸漬劑為佳。如同前述，本說明書中，貼布製劑包含了基質型、積層型之貼片製劑及貯槽型之貼布製劑。
又，該經皮製劑，亦可使用溶解劑、助溶劑、pH調整劑、防腐劑、吸收促進劑、安定劑、填充劑、增黏劑、黏著劑等任意成分作為基劑，並與抗原及本發明之佐劑組合，藉此依照通常方法來製造。另外，基劑中，雖可含有提高佐劑及/或抗原之皮膚穿透性的前述吸收促進劑，但即便不含有該吸收促進劑，本發明之佐劑亦能夠增強抗原之免疫原性。
另一方面，當所併用的抗原並不具有充分的經皮或經黏膜活性時，亦可僅經皮或經黏膜投予本發明之佐劑，而所併用之抗原則以非經皮或非經黏膜之方式投予，例如可考慮藉由注射之投予、經口之投予。
本發明之醫藥製劑的較佳投予方法，是在以非經皮或 非經黏膜之方式投予抗原之前或之後、或是在其投予之同時，應用含有本發明之佐劑的醫藥製劑(特佳是貼布製劑)。特佳是在以非經皮或非經黏膜之方式投予抗原之後才應用本發明之醫藥製劑，該情形中，可以一邊投予抗原、一邊繼續貼附本發明之醫藥製劑。例如，可在以微針等投予抗原之狀態下，直接應用本發明之醫藥製劑。又，在以非經皮或非經黏膜之方式投予抗原之前即貼附本發明之醫藥製劑的情形中，在抗原投予時、甚至抗原投予後，仍可繼續貼附本發明之醫藥製劑。
上述抗原與佐劑之併用製劑中的抗原與佐劑之調配量，可以由抗原與佐劑之組合來適當地決定，並無特別限定，但以使用高濃度的佐劑為佳。
又，該製劑中之佐劑含量亦無特別限定，只要是能夠藉由經皮通路而誘發充分的抗原免疫反應的量即可，但以高濃度的佐劑為佳。
另外，本說明書中，所謂的抗原，意思是指會結合於免疫細胞上之抗原受體並引發免疫反應之物質，作為其例示，可以舉出多核苷酸(DNA疫苗、RNA疫苗)、蛋白質基質之疫苗等，並無特別限定。具體而言，包含了下述抗原：蛋白質；多醣；寡醣；脂蛋白；經減毒化或去活化之巨細胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類乳突病毒、德國麻疹病毒(rubella virus)及水痘帶狀皰疹之類的病毒；經減毒化或去活化之百日咳菌、破傷風菌、白喉桿菌、A群鏈球菌屬、嗜肺性退伍軍人菌、腦膜炎雙球菌、綠膿 桿菌、肺炎鏈球菌、梅毒螺旋體及霍亂弧菌之類的細菌；以及上述之混合物形態的抗原。
商業上可取得之含有抗原性作用物質的疫苗，亦能夠使用於本發明中。所以，亦包含：流行性感冒疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗及白喉疫苗，或甚至癌症、動脈硬化、神經疾病、阿茲海默症等之疫苗療法中所使用的抗原。
又，抗原可以是具有抗原性(致敏性)之過敏原物質，有許多種金屬、化學物質均屬於此種物質。例如，在查明異位性皮膚炎之抗原的過敏檢查及治療中，可以使用塵埃、去活化塵蟎等居家塵粒、各種花粉等。又，亦包含藉由與T細胞介導性自體免疫疾病或症狀相關之發炎性T細胞所辨識的抗原。
這些抗原之投予通路並無特別限定，可以舉出藉由經口、注射(肌肉內、皮下、皮內)之投予方法，或是經黏膜、經皮投予。經皮投予的情形中，係視抗原之皮膚穿透性與必須投予量來選擇經皮投予手段。
藉由以經皮或經黏膜投予手段來投予本發明之佐劑，皮膚或黏膜之蘭格罕細胞會被活化，而效率良好地將本發明之佐劑從皮膚或黏膜傳遞至存在於淋巴結內的TH細胞，藉此完成高度的免疫反應。藉此，能夠進行外用醫藥品、化妝品或過敏原物質之抗原性的簡便評估，或是能夠藉由疫苗來預防或治療感染症、癌症、過敏等，能夠進行 T細胞介導性自體免疫疾病之治療等。
本發明的醫藥製劑的較佳投予方法，是在投予抗原之前或後、或是在投予抗原之同時，以經皮或經黏膜之方式投予含有本發明的佐劑之醫藥製劑的方法，更佳是在投予抗原之後，貼附含有本發明之佐劑的醫藥製劑。另外，在投予抗原之前即貼附本發明之醫藥製劑的情形中，在抗原投予時、甚至抗原投予後，仍可繼續貼附本發明之醫藥製劑。
本發明的醫藥製劑的貼附時間，不論該貼附是在抗原投予前或抗原投予後進行的情形中、或是與抗原投予同時進行的情形中，只要是本發明之佐劑能夠充分地透過皮膚或黏膜而充分地發揮其效果的時間即可，無特別限定，但以0.1~96小時為佳，較佳是0.5~48小時，特佳是2~24小時。
含有本發明的佐劑之醫藥製劑，可以應用於無傷口的皮膚或黏膜，但亦可進而基於提升經皮或經黏膜吸收性之目的，而應用於經施予下述物理性或化學性處理之皮膚或黏膜，該些物理性或化學性處理係：皮膚研磨處理或黏膜研磨處理、藉微針進行之處理、雷射照射、熱處理、電場處理、磁場處理、壓力處理或鹼處理等。進而，亦可藉由採取下述經皮或經黏膜投予形態，而以更高的效率來完成安全性高的對於抗原之免疫反應，該些經皮或經黏膜投予形態係藉由下述而進行：離子電滲、電穿孔法、超音波導入(超音波)等使用裝置進行之方法；配備微型鈍針(microcannula)、微針、無針注射等之裝置。
這些方式之中，特佳是藉由研磨、微針或無針注射來進行經皮或經黏膜投予。又，上述投予形態並無特別限定，可以視抗原對於皮膚或黏膜之穿透性或必須之投予量，來選擇最適當的投予手段。
又，本發明之醫藥製劑的其他較佳投予方法，係使用下述微針來投予之方法，該微針係於針部的部分或全面上，被覆抗原及本發明之醫藥製劑而成，該本發明之醫藥製劑係含有本發明之佐劑並同時含有載體等基劑。
又，亦可藉由將抗原被覆於微針的針部的一部分或全面上而使用微針進行投予，含有本發明之佐劑的醫藥製劑則是不藉由微針投予而塗佈或貼附於皮膚或黏膜上，並且在抗原投予前或抗原投予後應用於皮膚或黏膜，亦可在抗原投予之同時應用於皮膚或黏膜。
例如，對於微針的針部進行被覆的記載，可見於日本專利特表2004-504120號公報、特表2004-528900號公報、國際申請案WO 2005/016440號等。
使用本發明之醫藥製劑進行之免疫賦活中的較佳方法之一，係下述方法：藉由將抗原被覆於微針的針部的一部分或全面上而使用微針投予抗原，並在投予抗原之前或之後、或是投予抗原之同時，經皮或經黏膜投予含有本發明之佐劑的醫藥製劑。更佳是藉由將抗原被覆於微針的針部的一部分或全面上而使用微針投予抗原之後，貼附含有本發明之佐劑的醫藥製劑。
進而，藉由將抗原被覆於微針的針部的一部分或全面 上而使用微針投予抗原，並在投予抗原之同時或抗原投予後，將本發明之醫藥製劑投予至皮膚或黏膜的方法之中，特佳者可舉出下述方法，該方法係藉由以微針進行之穿刺投予來進行抗原投予，並將所穿刺之該微針全體以使本發明之醫藥製劑覆蓋於皮膚或黏膜上的方式來應用(投予)，藉此以一個步驟來同時投予含有本發明之佐劑的醫藥製劑與抗原。
在該方法中，用於抗原投予之微針在被穿刺於皮膚或黏膜時，所穿刺之微針的無針側的基盤面、與鄰接於該基盤面之周圍而未受微針穿刺部分的皮膚或黏膜，均受到本發明之醫藥製劑所被覆而被安定地固定，藉此能夠實現簡便且確實之投予。
[實施例]
以下，利用實施例以較為具體地說明本發明，但本發明之範圍並不受這些實施例所限定。
(實施例1)
將雌性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，並分為下述組：(i)微針(OVA)應用組、(ii)微針(OVA)應用+候選佐劑應用組。微針係於針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之聚乳酸製微針)。進而，(ii)組中，穿刺投予微針30分鐘後，於穿刺部位經皮投予各候選佐劑(甘油、乙醇、及甘油/乙醇(1/1) 混合液)6小時。各候選佐劑應用方法，係貼附下述貼片，該貼片係對於甘油、乙醇、及甘油/乙醇(1/1)混合液，使各候選佐劑120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2、4星期後進行，採血係於2、4、5星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(第1圖中顯示5星期後之各抗體價)。
又，本實施例中所示之甘油，只要無特別記載，則全部是使用濃甘油(Merck公司製)。
如同第1圖所示，可確認到，相較於以微針單獨投予OVA之組，候選佐劑應用組中均顯示出顯著較高的IgG抗體價，甘油、乙醇、及甘油/乙醇：1/1之混合液亦均具有很高的佐劑效果。
(實施例2)
觀察上述(ii)微針(OVA)應用+候選佐劑應用組中，各佐劑剝離24小時之後的皮膚狀態，並以分數來評估皮膚刺激程度(表1)。
如同表1所示，月桂醇(貼片)應用組中存在著下述個體，該些個體雖然於剝離當時幾乎未辨認到刺激現象，但於剝離24小時之後辨認到有若干鱗屑。又，乙醇應用組中辨認到伴隨著壞死現象之顯著的皮膚刺激，乙醇/甘油混合液應用組中，亦可辨認到同樣的皮膚刺激。相對於此，甘油應用組中未辨認到皮膚刺激，可認為甘油具有顯著的 抗體價上升效果，而且皮膚刺激風險低，係優異的佐劑。
另外，前述的月桂醇40%調配貼片製劑(基質型貼片製劑)，係混合4.0 g之LA(日油公司製)、13.3 g(乾燥重量6.0 g)之DURO-TAK 87-2194(Henkel公司製之丙烯酸系黏著劑)，並鋪展於剝離襯墊上，於80℃中乾燥15分鐘使厚度成為50 μm之後，再使支撐體附著於其上而製造。
(實施例3)
將雌性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，並分為下述組：(i)微針(OVA)應用組、(ii)微針(OVA)應用+候選佐劑應用組。微針係於針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之聚乳酸製微針)。進而，(ii)組中，穿刺投予微針30分鐘後，於穿刺部位貼附下述貼片6小時，該些貼片係以甘油(Merck公司製)、甘油(花王公司製)、鯊烯作為候選佐劑，並使用純水作為對照組，使各候選佐劑之原液120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2、4星期後進行，採血係 於2、4、5星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(第2圖中顯示5星期後之各抗體價)。
如同第2圖所示，即便變更製造商，仍可確認到由甘油所獲得之佐劑效果。本發明中所使用的甘油是濃甘油(Merck：純度99.0%以上，花王：純度98.0%以上)，可推測佐劑效果並非由雜質影響所致，而是甘油本身所具有的效果。
又，與甘油同樣未辨認到刺激現象且在其他公司中已實際使用作為佐劑之鯊烯，顯示出與對照組同樣低的IgG抗體價。由此可確認到甘油的優異佐劑效果。
(實施例4)
將雌性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，並分為下述組：(i)皮內注射(OVA)應用組、(ii)皮內注射(OVA)應用+甘油應用組、(iii)微針(OVA)應用組、(iv)微針(OVA)應用+甘油應用組。(i)及(ii)係於皮內投予OVA 20 μg/50 mL(生理食鹽水)。(iii)及(iv)係於微針之針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之聚乳酸製微針)。進而，(ii)及(iv)組中，穿刺投予微針30分鐘後，於穿刺部位貼附下述貼片6小時，該貼片係使甘油120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2星期後進行，採血係於2、 4星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(第3圖中顯示4星期後之各抗體價，第4圖中顯示抗體價之經時變化)。
如同第3圖所示，相較於皮內注射OVA抗原之應用的情形，微針之應用則顯示出較顯著的甘油之佐劑效果。又，如同第4圖所示，皮內注射組中即便併用甘油時，於2星期後仍未檢出IgG抗體，但在微針組中則藉由併用甘油，而可於2星期之後辨認到IgG抗體價上升的現象。
因此顯示出，由甘油所獲得之佐劑效果，會因為以微針來投予抗原而獲得較為顯著的效果，且IgG抗體價之產生亦較快。
(實施例5)
將雖性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，並分為下述組：(i)微針(OVA)應用組、(ii)微針(OVA)應用+候選佐劑(甘油或甘油衍生物)應用組。微針係於針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之聚乳酸製微針)。進而，(ii)組中，穿刺投予微針30分鐘後，於穿刺部位貼附下述貼片6小時，該些貼片係使用甘油作為候選佐劑，其他則使用丙二醇(PG)、聚乙二醇(macrogol)400、油酸單甘油酯(GMO)或三乙酸甘油酯作為甘油衍生物及多元醇，使各候選佐劑之原液120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2、4星期後進行，採血係於2、4、5星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(第5圖中顯示5星期後之各抗體價)。
如同第5圖所示，相較於單獨投予OVA之組，投予甘油、甘油衍生物及多元醇作為佐劑之組中均可辨認到明顯的IgG抗體價上升情形。其中又以碳數為3之甘油、PG、及三乙酸甘油酯(甘油的3個OH基均乙醯化)顯示較高的佐劑效果。
聚乙二醇系的聚乙二醇400、及在甘油的一個碳上以酯鍵鍵結了長鏈烴(C18)而成的GMO，則獲得了與甘油等低分子同樣的佐劑效果。因此，甘油、甘油衍生物及多元醇，被認為皮膚遷移性較佳、佐劑效果較高。
又，結果顯示出，不僅是甘油，這些甘油衍生物中亦均未辨認到皮膚刺激性，係具有很高的佐劑效果而且安全性高的佐劑。
(實施例6)
將雌性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，進行微針(OVA)應用+佐劑(0、25、75%甘油溶液)應用。微針係於針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之微針)。之後，使各佐劑溶液120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2星期後進行，採血係於2、 4星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(表2中顯示4星期後之各抗體價)。
如同表2所示，以甘油濃度75重量%可確認到優異的佐劑效果。另外，以甘油濃度100重量%可獲得特別顯著的佐劑效果。
(實施例7)
將雌性8週齡之無毛大鼠的背側部進行剃毛，並分為下述組：(i)微針(混合了OVA/聚三葡萄糖/41%甘油)應用組、(ii)微針(OVA)應用+佐劑(100%甘油)應用組。微針係於針尖部被覆OVA抗原20 μg，穿刺投予30分鐘(以OVA/聚三葡萄糖溶液作為被覆液，使用針長約500 μm、625根/cm2之微針)。又，(ii)組中，穿刺投予微針30分鐘後，靜置10分鐘，之後貼附下述貼片6小時，該些貼片係使各候選佐劑之原液120 μL浸漬於小尺寸之貼布測試用貼片(鳥居藥品公司製)的墊片部而成。任一組均以彈性繃帶及透氣膠帶加以固定。
抗原及佐劑之投予係於0、2星期後進行，採血係於2、4星期後進行，OVA專一性IgG抗體價係以ELISA測定(表3中顯示4星期後之各抗體價)。
如同表3所示，混合OVA與甘油而以微針投予之組中未辨認到佐劑效果，另一方面，於抗原投予後浸漬並貼附甘油之組中，則可辨認到顯著的IgG抗體價上升情形。又，在OVA投予10分鐘後浸漬並貼附甘油的情形中，亦獲得較高的IgG抗體價。
又，結果顯示出，即便於抗原投予後間隔一段時間後才貼附佐劑，亦能達成免疫活性增強效果。
由此可知，相較於其他的現有佐劑，藉由本發明所獲得之甘油的佐劑效果，不僅在效果與安全性方面具有效果，從投予的方面而言也具有明顯區隔。亦即，結果顯示出，本發明之佐劑效果，不僅能藉由在其他注射劑用之佐劑中常見的與抗原混合投予之方式來達成，也能夠藉由與抗原分別投予，且特別是投予抗原之後再貼附或塗佈高濃度的佐劑製劑來達成。進而，結果明確顯示出，本發明之佐劑即便以浸漬狀態之高濃度來貼附，亦無皮膚刺激現象，能安全地達成抗體價上升之結果。
[產業上之可利用性]
如同以上所述，根據本發明，可提供一種低分子佐劑及經皮投予製劑，其係用於安全且有效率地增強皮膚免疫活性，並且是選自多元醇或其衍生物。亦即，本發明之佐劑及醫藥製劑，藉由直接經皮投予等、或於皮膚研磨處理 後塗佈、或是使用離子電滲、微針等方式來經皮投予，而能夠範圍廣泛地利用於外用醫藥品、化妝品或過敏原物質之評估，或是利用於感染症、癌症、動脈硬化、阿茲海默症等腦神經疾病、過敏等之疫苗治療等。又，本發明亦可利用作為用於T細胞介導性疾病之治療用的抗發炎性免疫調節物質。因此，本發明對於醫藥產業及其相關產業之發展有相當大的貢獻。
第1圖是顯示本發明之佐劑的IgG抗體價上升效果。
第2圖是顯示本發明之佐劑(甘油)的佐劑效果。
第3圖是顯示在OVA抗原皮內注射之應用及微針之應用中的本發明之佐劑效果。
第4圖是顯示本發明之佐劑在OVA抗原皮內注射之應用及微針之應用中的IgG抗體價之經時變化。
第5圖是顯示本發明之佐劑(甘油及甘油衍生物)的佐劑效果。

Claims (12)

  1. 一種多元醇或其衍生物作為佐劑之用途，其中該多元醇或其衍生物係用於以經皮或經黏膜投予來增強免疫活性的製劑中作為佐劑，該佐劑不與抗原或疫苗混合投予，該多元醇或其衍生物係包含選自由甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸單甘油酯及三乙酸甘油酯所構成群組中之1種或2種以上之多元醇或其衍生物。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、塞劑、糊劑、乳液劑、液劑、浸漬劑或發泡劑。
  3. 如請求項1或2所述之用途，其中該製劑含有該佐劑75~100重量%。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係基質型或積層型之貼片製劑，或是貯槽型製劑。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係應用於無傷口之皮膚或黏膜、或是經施以物理性或化學性處理後之皮膚或黏膜。
  6. 如請求項5所述之用途，其中該物理性或化學性處理，係雷射照射、皮膚研磨、微針、熱、超音波、電場、磁場、壓力或鹼處理中之至少一種處理。
  7. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係藉由皮膚研磨、微針、及無針注射中之至少一種方式來應用。
  8. 如請求項7所述之用途，其中微針是在其針部的一部分或全面上被覆該佐劑。
  9. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係藉由角質層的層狀結構變化、水合、變性、形成小孔、剝離或形成旁路中之至少一種方式來應用。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該製劑係藉由離子電滲、超音波導入或電穿孔法中之至少一種方式來應用。
  11. 如請求項1所述之用途，其中該製劑係在抗原投予前或抗原投予後，應用於皮膚或黏膜。
  12. 如請求項1所述之用途，其中該佐劑是以不同於抗原或疫苗之投予形態或獨立通路來投予。
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