TW201043278A - Microneedle array using porous basal disc and method for producing thereof - Google Patents
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201043278 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在多孔性基盤使用水溶性之可紡性高分 子物質的基劑,在基劑之前端具有目的物質的微針陣列及 其製法。 【先前技術】 以用以改善即使以經皮性進行投予,生物有效性亦極 低的藥物的生物有效性的製劑技術而言,已硏究一種微 Q 針。微針係即使刺入皮虜亦不會感到疼痛般經微細化的 針。以微針的材質而言,除了與習知的注射針相同的金屬 以外,另外使用矽石等(非專利文獻1、非專利文獻2 )。 該等微針陣列係具有與注射針相同的中空構造,以注 入藥液的類型。此外,聚乳酸等生分解性高分子製的微針 陣列亦已被開發。此外,將具有生物體內溶解性的物質作 爲基劑的自溶型微針亦已被開發。亦即,使基劑保持目的 物質,在被插入皮虜之後,基劑會溶解,藉此可將目的物 〇 質投予在皮內。例如,具有由麥芽糖所構成之基劑的自溶 型微針已被掲示(專利文獻1〜3、40〜43)。關於透過微 針來注入藥物的裝置、器具、或微針的素材、形狀、製法 等的專利亦有多數爲周知(專利文獻4、專利文獻7至50 )。 本發明人係將以水溶性的可紡性高分子作爲基劑的微 針作爲克服以上述麥芽糖爲基劑之微針的缺點的微針而申 請專利(專利文獻5 )。該發明係由於基因改組蛋白藥、 疫苗、基因DNA等高分子藥、水溶性的難/低經皮吸收藥 201043278 物等皮膚透過性較低,而提高以以往的經皮投予並無法期 待充分效果的藥物皮膚透過性者。 在此,水溶性的難/低經皮吸收藥物係指表示經皮吸 收時的生物有效性爲數%或數%以下的値的藥物。更具體而 言,爲胺基配醣體系抗生物質、萬古黴素等胜肽系抗生物 質、維他命C等。 此外本發明人係發明將屬於水溶性之可紡性高分子物 質的軟骨素硫酸、葡萄聚醣、玻尿酸等作爲基劑的微針陣 Ο 列的工業製法且進行專利申請(專利文獻6 )。此外設計 出多層微針(專利文獻51)。 此外,本發明人係發明出一種製造微針陣列的方法, 該微針陣列係將疫苗抗原等高分子、胰島素等胜肽、蛋白 藥作爲目的物質’將軟骨素硫酸、葡萄聚醣、玻尿酸等用 在基劑,將長度約500 μιη、底部直徑約300 μιη的微針在例 如1平方公分的晶片上以10行10列建構1〇〇支而得(專 利文獻5 2 )。 ❹ (先前技術文獻) (專利文獻) 專利文獻1:日本特開20〇3-238347號公報 專利文獻2:日本特開2005-154321號公報 專利文獻3:日本特開2005-152180號公報 專利文獻4:特表2006-500973號公報 專利文獻5:國際公開2006/080508號冊子 專利文獻6:日本特願2007-150574號公報 201043278 專利文獻7 : 特表 2006-5 138 1 1 號公報(W02005/044364 號) 專利文獻8 ·· 特表 2006-50283 1 號公報(W02004/035 105 號) 專利文獻9 : 特表 2005-533625 號公報(W02004/009172 號) 專利文獻10 :特表 2005-5 14179 號公報(W02003/059431 號) 專利文獻11 :特表 2005-503194 號公報(W02002/100474 號) 專利文獻12 :特表 2005-501615 號公報(W02003/020359 號) 專利文獻13 :特表 2004-532698 號公報(W02002/100476 號) 專利文獻14 :特表 2004-507371 號公報(W02002/017985 號) Ο 專利文獻15 :特表 2004-504120 號公報(W02002/007813 號) 專利文獻16 :特表 2002-526273 號公報(WOOO/ 1 6833 號) 專利文獻17 :日本特開2008-46507號公報 專利文獻18 :日本特開2008-29710號公報 專利文獻19 :臼本特開2008-29559號公報 專利文獻20 :臼本特開2008-6178號公報 專利文獻21 :日本特開2007- 1 3 0030號公報 專利文獻22 0 專利文獻23 :日本特開2006-3 3 5 754號公報 :日本特開200 5 -2465 9 5號公報 專利文獻24 :特表 2007-523771 號公報(W02005/082596 號) 專利文獻25 :特表2007-5 1 1 3 1 8號公報(W02005/049 107號) 專利文獻26 : W02007/030477號公報 專利文獻27 :W02004/000389 號公報 專利文獻28 :W02007/091608 號公報 專利文獻29 :W02007/1 16959 號公報 專利文獻30 :曰本特開2008-01 1 959號公報 201043278 專利文獻31 :日本特開2〇〇8 〇74763號公報 專利文獻32 :日本特開200 8-125864號公報 專利文獻33 :日本特開2〇〇8_237675號公報 專利文獻34:日本特開2〇〇8_296〇37號公報 專利文獻35:日本特開2 009-06丨2 12號公報 專利文獻36:日本特開2〇〇9_〇7227〇號公報 專利文獻37:日本特開2〇〇9_〇78〇74號公報 專利文獻38 :特表2009-501066號公報(W02008/010681號) 專利文獻39 :特表2009-502261號公報(W02007/012144號) 專利文獻40 :日本特開2〇〇9_254756號公報 專利文獻41:日本特開2〇〇9_273872號公報 專利文獻42 :日本特開2〇〇9·2〇ΐ956號公報 專利文獻43 :日本特開2〇〇9·273772號公報 專利文獻44 :日本特開2009-23 3 170號公報 專利文獻45 :日本特開2009_241357號公報 專利文獻46 :日本特開2009-2413 58號公報 專利文獻47:日本特開2009-254876號公報 專利文獻48 :特表2009-507573號公報(W02007/030477號) 專利文獻49 :特表2009-533197號公報(W02008/004781號) 專利文獻50 :特表2009-540984號公報(WO2007/147671號) 專利文獻 51 : W02009/066763 號 專利文獻52 :日本特開2009-1955 83號公報 (非專利文獻) 非專利文獻1 : D. K. Armini與C.Lui,「用於聚己酸 201043278 內酯生物可分解物之微型品製造技術」(Microfabrication technology for polycaprolactone, a biodegradable polymer),微觀力學與微工程學之月刊(Journal of Micromechanics and Microengineering),2000 年,第 10 卷, P.80-84 。 非專利文獻2 : M. R. Prausnitz,「經皮膚藥物輸送之 微針」(Microneedles for transdermal drug delivery),「高 等藥物槪論」(Advanced Drug Delivery Reviews),2004 年, 0 第 56 卷,P.5 8 1 - 5 8 7 ° 【發明內容】 (發明所欲解決之課題) 在以矽氧樹脂等所作成的母模中,將目的物質以基劑 作爲黏稠性溶液或懸濁液塡充,之後,使用例如紙製基盤 而使其乾燥、硬化,藉此調製微針陣列。但是,爲了開發 作爲醫藥品製劑的微針陣列,必須經過殺菌等過程。因此, 圖求生產性更加優異且適於殺菌等醫藥品製造製程的基 〇 盤。 此外,如上所示之微針陣列係呈微小針密集的形狀, 因此在其製造時,由母模抽出時,雖然接著於基盤,但是 會有未由母模退出的情形。在前端具有作爲藥物而注入人 體的目的物質的微針陣列中,正確求出微針陣列1單位所 含有的藥物量、亦即針的支數。因此,由母模抽出時,會 有預先決定數量的針數若未形成在微針陣列的基盤上,即 無法作爲醫藥品製劑加以使用的課題。 201043278 此外,當由母模抽出時,若未由母模垂直抽出基盤, 亦會有微針發生折斷的課題。 本發明之目的在提供一種在製造含有目的物質的微針 陣列時,適於醫藥品製劑的基盤。尤其在提供一種在由母 模抽出時,使微針牢固地固接而取出的基盤、使用該基盤 之微針陣列及其製法。 (解決課題之手段) 本發明人爲解決上述課題而精心硏究,成功使用適於 〇 使用水溶性的可紡性高分子物質作爲基劑,將目的物質連 同基劑一起插入微針製造用母模之中後,在保持揷入的狀 態下效率佳地使其乾燥、硬化,而予以抽出的基盤來製作 出微針陣列,而完成本發明。 更具體而言,本發明之微針陣列用基盤’其係至少一 面具有平坦面的微針陣列用基盤1 在前述平坦面的相反面具有突起部’ 由從前述平坦面對於前述平坦面的相反面具有多孔性 〇 的材料所構成。 此外,前述基盤係含有水不溶性的高分子纖維狀物質 及黏著性高分子物質爲其特徵。 此外,前述高分子纖維狀物質係含有結晶纖維素、乙 基纖維素、醋酸纖維素及其衍生物以及殼糖與其衍生物的 至少1個。 此外,前述黏著性高分子物質係含有竣乙嫌聚合物、 羧甲纖維素鈉、聚乙烯醇、羥丙纖維素中之至少1個。 201043278 此外,前述具有多孔性的材料可爲多孔性高分子樹 脂,前述多孔性高分子樹脂係含有聚乙嫌、聚甲基丙燦酸 甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙稀、聚氧乙烯、 聚丙烯中之至少1種。此外,具有多孔性的材料亦可爲多 孔性金屬。 此外,本發明之微針陣列,其具有: 上述任一者具有多孔性的基盤; 固接在前述基盤上之由可紡性高分子材料所構成的突 Ο 起狀的基劑部;及 被配設在前述突起狀基劑部之前端的目的物質部。 此外,本發明之微針陣列之製法,其具有: 在母模注入目的物質等的步驟; 在前述母模另外注入基劑的步驟; 將具有多孔性的基盤按壓在前述母模且進行乾燥、硬 化的步驟;及 由前述母模剝下前述基盤的步驟。 〇 此外,在將基劑注入在前述母模後,利用刮漿板將胃 留在母模表面的基劑去除時,係在將基盤按壓且進行乾 燥、硬化的步驟之前,另外放入在前述基盤塗布糊膏的步 驟。此外,糊膏不僅基盤表面,亦塗布在側面。 此外,將基盤按壓在前述母模且進行乾燥、硬化的歩 驟可在減壓環境下進行,一般係在室溫或低溫環境下進行 的製法。 (發明之效果) 201043278 作爲醫藥品製劑的微針陣列必須使用醫藥品添加物來 作成,或在製造過程中接受殺菌等處理。若使用本發明之 基盤,在微針陣列製造用母模之中塡充含有目的物質的黏 稠性基劑濃厚液或黏稠性懸濁液後,在將基盤按壓在母模 的情形下直接使其乾燥、硬化,可將基盤由母模剝離。藉 此可效率佳地製造微針陣列。 此外,由於在多孔性基盤上使用具可紡性的高分子物 質作爲基劑或作爲糊膏來製作微針陣列,因此在使其乾 〇 燥、硬化時,可紡性高分子物質的基劑侵入多孔性基盤內, 藉由定準效應使微針強固固接在基盤。結果、當將基盤由 母模剝離時,可在所有針固接在基盤的情形下直接抽出。 此外,由於在多孔性基盤的背面設有突起,因此背面 的表面積增加,而更易於乾燥、硬化。此外,利用治具來 把持多孔性基盤背面突起,藉此可將基盤由母模垂直抽 出。此可避免在將基盤由母模剝離時發生微針折斷。結果, 可製作出不會發生預定設置在基盤上的微針不足而形成的 ®微針陣列。 【實施方式】 本發明所用之微針陣列用基盤爲水不溶性的多孔性基 盤。因此,在對微針陣列的母模注入含有目的物的水溶性 的可紡性高分子物質基劑之後,可在將基盤按壓在母模的 情形下直接使其乾燥、硬化。 此外,本發明中所用之多孔性基盤亦可爲將水不溶性 材料成形者。此外,亦可使用以周知的高分子樹脂或金屬 10 - 201043278 所製作的多孔性過濾器。微針陣列所用之本發明之多孔性 基盤係藉由可紡性高分子物質的基劑在乾燥時浸透至基盤 內且硬化,藉由定準效應使針固接在基盤而由母模確實剝 離成爲可能。因此,本發明之基盤中的「多孔性」係指具 有浸透具可紡性的高分子物質,且可乾燥之程度的多孔性 的程度即已足夠。 較佳爲水不溶性材料(亦稱爲「水不溶性聚合物」) 係使用醋酸纖維素、結晶纖維素、乙基纖維素、甚至纖維 〇 素衍生物以及殻糖及其衍生物等所作成的錠劑。此外,該 等物質亦可稱爲高分子纖維狀物質。 此外,較佳爲多孔性高分子樹脂的材質爲聚乙烯、聚 甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、丙烯腈-氯化聚乙烯-苯乙烯、 聚氧乙烯、聚丙烯。此外,使用多孔性高分子之本發明之 基盤係指將該等高分子物質進行加壓成型,固定成具有多 孔性的程度者。 基盤的形狀並未特別有所限定,但是以至少一面具有 ® 平坦面的板狀爲佳。流入母模的微針之所以接著於平坦面 而進行抽出係基於對所有微針均等施加力,不會抽剩而可 抽出之故。 此外,在本發明之基盤之平坦面的背側形成有突起 部。按壓在母模的基盤係必須相對母模,以垂直方向拉出》 若以斜向拉出,微針會撞到母模的凹部之端,針部分會發 生破損之故。因此,若具有在朝基盤背側抽出時可把持的 突起部,可容易地由母模將基盤朝垂直方向抽出。 -11, 201043278 此外,若在基盤背面形成突起部,背面的表面積會增 加,當在母模按壓基盤時,可更加容易乾燥、硬化。 突起部的形狀並未特別有所限定。可僅形成在基盤的 中央部,亦可由基盤的一端至另一端而形成。此外,亦可 藉由在基盤背面形成凹部而形成突起部。 較佳爲水溶性的可紡性高分子物質的基劑係選自由具 可紡性的多醣類、蛋白質、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、及 聚丙烯酸鈉所成群組中之至少1個物質。其中,針對該等 Ο 高分子物質,係可僅使用1個,亦可組合使用複數種。 較佳爲前述可紡性多醣類係選自軟骨素硫酸鈉、葡萄 聚醣、葡萄聚醣硫酸、玻尿酸、環糊精、羥丙纖維素、海 藻酸、洋菜糖、支鏈澱粉、及肝醣及該等衍生物中之至少 1個物質。 較佳爲前述可紡性蛋白質係選自血清蛋白、血清α酸 性糖蛋白質、膠原蛋白及明膠及該等衍生物中之至少1個 物質。 ^ 以使基劑保持目的物質的方法而言,並未特別限定* 可適用各種方法。例如藉由使目的物質在基劑中超分子化 而含有,在使基劑保持目的物質的狀態下揷入母模,之後, 使用本發明之基盤而使溶媒吸收、蒸發而予以乾燥、硬化, 藉此可製作微針陣列。以其他例而言,在溶解後的基劑中 添加已施予微粒子化的目的物質而形成爲懸濁狀態的狀態 下注入母模,之後,使用本發明之基盤而使溶媒吸收、蒸 發而予以乾燥、硬化,藉此可取出微針陣列。 -12- 201043278 較佳爲前述目的物質係被用在藥物及化粧品的有效物 質。 較佳爲前述藥物係屬於疫苗用抗原、胜肽、蛋白質、 核酸或多醣類者。 在化粧品的領域中,目的物質係以皮膚美白的預防、 治療、抗老化等爲目的的物質。 針對構成微針陣列的微針長度,並未特別限定,但是 較佳爲200〜700微米程度,更佳爲300〜600微米程度爲 〇 較爲合適。 針對基盤的面積,並未特別限定,但是較佳爲約25平 方公分,更佳爲約5.0平方公分,特佳爲約2.0〜1.0平方 公分程度。此外,厚度亦未特別限定,但較佳爲5毫米、 更佳爲3〜1毫米程度。 接著,針對本發明之微針陣列之製作方法,使用圖示 加以說明。本發明之微針陣列係在具有針形狀的母模依序 注入由目的物質與基劑的摻和物所構成的濃厚液及黏稠性 ❹ 基劑濃厚液,在乾燥、硬化後,藉由將該等轉印在基盤而 形成。母模係以對極性溶媒爲不溶性材質爲佳。本發明之 微針陣列係假想被利用在醫藥品,目的物質或基劑大部分 爲會溶解於極性溶媒(尤其水)的情形之故。 其中,注入針的前端的目的物質亦可未含有基劑。此 外’摻和在目的物質的基劑亦可非爲與目的物質等接下來 注入的基劑相同種類的基劑。此外,本說明書中所謂目的 物質並非爲具有效能的物質單獨,可爲該等的複合物,亦 -13- 201043278 可爲與可成爲基劑的物質的摻和物。 此外,母模係以容易加工的材料爲佳。微針陣列如上 所述爲數百微米程度的大小,因此在母模必須將該尺寸的 凹部進行加工所致。具體而言,可適於利用矽氧等高分子 樹脂、橡膠等。在母模形成有深度約500μιη、表面之開口 直徑約300 μιη的針狀凹部。爲用以形成高度約500 μηι、底 面直徑約3 00μιη的微小針狀構造物的模具之故。 此外,該凹部係以在例如1平方公分的晶片上以1 0行 Ο 1 〇列1 〇〇支程度的密度予以建構。微針陣列係大部分以其 1單位爲數平方公分般的薄片狀予以提供,因此在母模係 按每個相當於微針陣列1單位的面積形成上述凹部密集, 亦可使未形成凹部的領域形成在其周圍。基於以1個母模 可製作多數微針陣列之故。此外,之所以設置未形成有凹 部的領域,係因爲決定微針陣列1單位所移植的針數,而 使所含有目的物質的分量爲正確之故。 在第1圖中顯示在母模注入目的物質等的步驟。在母 〇 w 模1 1係按微針陣列的每1單位1 3形成有預定密度的凹部 12。如第1圖(a)及第1圖(c)所示,在母模11盛裝含 有目的物質等的溶液15,一面以刮漿板16加壓,一面按 入凹部12。在第1圖(b)係顯示塗布含有目的物質等之 溶液15的狀態放大剖面。在第1圖(d)顯示含有目的物 質等的溶液15被按壓在針狀凹部的狀態19的剖面。注入 微針陣列之1單位13之含有目的物質等的溶液15的量係 藉由調節目的物質的黏度或與母模的潤濕性,來預先進行 -14- 201043278 調整或測定。 接著’將具有可紡性的基劑的黏稠液塗布在 第2圖所示’在母模係在凹部12的底部形成有目 1 9,因此在其上注入基劑2 1。 參照第3圖(a) 、( b ),接著將基盤25按 11。在此,在基盤25表面亦可塗布糊膏26。塗 25上的糊膏26係與基劑2 1同樣爲具可紡性的物 以使用與基劑21相同的材料爲佳。其係基於使:? 〇 凹部孔穴的開口部所看到的基劑與基盤25確實接 接著,在將基盤25按壓在母模11的狀態下 燥(第3圖(c))。乾燥係考慮吹風之減壓乾燥 並未特別有所限定。但是,目的物質基本上爲對 的物質,大部分爲例如蛋白質或核酸,較佳爲不 以上的加熱。其係基於目的物質會改質或分解之达 將全體乾燥的步驟最好在室溫或低溫的環境下 中,在此所謂室溫係指20°C至30°C。此外,所謂 〇 W 4 °C至未達20 °C。其中,當目的物質對溫度安定時 來進行乾燥,可使作業效率變佳。 若將基盤25按壓在母模11的情形下直接使 由與多孔性基盤的母模相接的面上吸溶媒,並且 使基劑或目的物質的溶媒蒸發。亦即,基盤的多 助於母模中的針的乾燥、硬化。此外,參照第4 基劑21爲可紡性,因此進入基盤2 5的細孔中( 基盤25與基劑21強固固定。第4圖中,符號28 母模。如 的物質部 壓在母模 布在基盤 質。尤其 £母模11 ^著之故。 使全體乾 :等方法, 熱不安定 進行室溫 &。因此, 進行。其 低溫係指 ,若加溫 其乾燥, 由相反面 孔性係有 圖,由於 28),將 係表示具 -15- 201043278 可紡性的基劑21進入至基盤25之細孔中的狀態。亦即, 基盤25的多孔性係有助於可紡性基劑21的使用’並且有 助於基盤25與針31的接著力提升。如上所示,在乾燥、 硬化後,當將基盤25由母模11剝離時,可將由目的物質 與基劑所構成的針31由凹部全部抽出。 此外,形成在基盤背面側的突起部24係使背面的表面 積增大。亦即,突起部24係對微針陣列基盤賦予更加易於 乾燥、硬化的特性。 〇 在第5圖中係例示形成在基盤25背面的突起部24的 變化,但是並非限定於該等。第5圖(a )係在背面中央形 成有圓柱狀之突起部2 4b之例。此外,第5圖(b)係形成 有剖面方形狀之突起部24b之例。此外,第5圖(c )係在 背面形成凹部24c,在兩側形成有突起形狀之例。如上所 示,突起部24亦可藉由形成凹部,而將凹部周圍形成爲突 起部。 此外,該等突起部亦可在基盤的背面側形成複數個。 〇 複數突起部係可謂爲使背面的表面積增大,而使母模中的 微針易於乾燥、硬化的基盤。 此外,基盤背面側的突起部2 4係亦可在由母模剝離基 盤時,作爲用以垂直上舉基盤的把持部加以利用。在第6 圖中以模式表示由母模1 1抽出微針陣列時的態樣。利用製 造裝置的操縱器等來把持突起部24,藉此可將基盤以相對 母模呈垂直方向上舉。若將基盤相對母模以斜向上拉時, 微針31會撞到母模的凹部12的開口部端,亦會有針部分 -16- 201043278 發生破損的情形。藉由朝垂直方向拉出,可避免針部分破 損。 在第7圖中顯示由母模所抽出的微針陣列30的全體圖 (第7圖(a))與剖面的放大圖(第7圖(b))。微針 陣列30係在基盤25上形成有預定的針3 1的支數。針3 1 係在前端配置含有目的物質的目的物質部33,作爲針之基 礎的基劑部3 2係以由可紡性高分子材料所構成的基劑所 形成。目的物質部33係由目的物質等所構成。目的物質係 〇 如業已說明所示不僅爲具有效能的物質,亦可摻和可成爲 基劑的物質。基劑部3 2與基盤2 5係在乾燥、硬化時因基 劑的一部分浸入基盤的細孔而產生定準效應而予以強固接 著。 其中,如第8圖(a) 、(b)所示,僅在基盤25表面 塗布糊膏35,且由母模剝離時,若乾燥過度進行,則糊膏 35會收縮,而被發現在基盤的周邊部有一部分翹曲的現 象。尤其,若爲將材料加壓成型所製作的基盤,容易發生 〇 w 如上所示之現象。如上所示之情形,如第8圖(c ) 、( d ) 所示,不僅基盤的一面,亦在基盤側面塗布糊膏35,藉此 可解決基盤的彎曲。 藉由未意圖本發明之限定之以下實施例,更加詳細說 明。 實施例 (實施例1 ) 在單發打錠器的磨臼放入錠劑用醋酸纖維素,以約 -17- 201043278 10kN的打錠壓製成直徑1.5cm的錠劑基盤。母模係備妥每 個1平方公分的方塊具有深度約500微米(micron)、開 口部直徑約3 00微米的百〜數百個倒圓錐狀細孔的樹脂製 者。此外,在屬於模型抗原的卵蛋白素、玻尿酸、伊凡氏 藍添加經除氣的淨化水而製作成黏稠性濃厚液。接著,將 該黏稠性濃厚液塗布在母模的孔穴上。 以刮漿板去除母模上的殘留物後,使用桌上型離心分 離器而將母模整個旋轉,利用離心力在加重下進行塡充。 〇 此外,將在軟骨素硫酸鈉添加淨化水所作成的黏稠性濃厚 液塗布在母模上,被覆以打錠所作成的醋酸纖維素製基 盤,整個母模利用桌上型離心分離器予以旋轉且使其乾 燥、硬化。之後,將基盤由母模剝離,所有針可黏附在基 盤予以抽出,可得微針陣列。 (實施例2 ) 在單發打錠器放入結晶纖維素,以約10kN的打錠壓製 成直徑1.5cm的錠劑基盤。與實施例1同樣地在母模的孔 〇 穴塗布將屬於模型抗原的卵蛋白素、軟骨素硫酸鈉及伊凡 氏藍在淨化水溶解所調製的黏稠性濃厚液。在將母模上的 殘留物去除後,使用桌上型離心分離器而使整個母模旋 轉,利用離心力在加重下予以塡充。 將在玻尿酸添加淨化水所作成的黏稠液塗布在母模之 上,被覆以打錠所作成的基盤,以桌上型離心分離器利用 離心力使整個母模旋轉而使其乾燥、硬化。之後,將基盤 由母模剝離,所有針可黏附在基盤予以剝離而得微針陣列。 -18- 201043278 (實施例3 ) 在單發打錠器放入殻糖,以約12kN的打錠壓製成直徑 1.5cm的錠劑基盤。與實施例2同樣地在母模的孔穴塗布 含有屬於模型抗原之卵蛋白素的黏稠性濃厚液。在將母模 上的殘留物去除後,使用桌上型離心分離器而使整個母模 旋轉,利用離心力而在加重下予以塡充。 將在實施例1中所使用的軟骨素硫酸鈉濃厚液塗布在 母模,被覆基盤,以桌上型離心分離器施加離心力使整個 ® 母模旋轉而使其乾燥、硬化。之後,將基盤由母模剝離後, 所有針可黏附在基盤予以剝離而得微針陣列。 (實施例4) 藉由裁斷聚乙烯製的多孔性板材,作成縱1.5cm、橫 1.5cm之正方形的過濾器。在胰島素鈉(自己製作)、伊 凡氏藍及軟骨素硫酸鈉添加經除氣的淨化水,好好地溶解 及摻和而形成爲黏稠性濃厚液。 與實施例1同樣地在母模的孔穴塗布含有胰島素的黏 〇 稠性濃厚液。在將母模上的殘留物以刮漿板去除後,使用 桌上型離心分離器,使整個母模旋轉,利用離心力而在加 重下予以塡充。更加離心而進行乾燥、硬化。將在軟骨素 硫酸鈉添加淨化水所作成的黏稠性濃厚液塗布在母模上, 被覆聚乙烯製的多孔性基盤,利用桌上型離心分離器使整 個母模旋轉而進行乾燥、硬化。之後,將基盤由母模剝離, 所有針可黏附在基盤而抽出,可得微針陣列。 -19- 201043278 (實施例5 ) 藉由裁斷聚甲基丙烯酸甲酯製的多孔性板,作成縱 1.5cm、橫1.5cm之正方形的過濾器。在人類生長激素、麗 絲胺綠(lissamine green)及軟骨素硫酸鈉添加經除氣的淨 化水,好好地溶解及摻和,作成具黏稠性的濃厚液。與實 施例1同樣地,在母模的孔穴塗布含有生長激素的黏稠性 濃厚液。利用刮漿板將母模上的殘留物去除後,使用桌上 型離心分離器使整個母模進行旋轉,利用離心力在加重下 〇 進行塡充。 更加離心而進行乾燥、硬化。將在軟骨素硫酸鈉添加 淨化水所作成的黏稠性濃厚液塗布在母模上,被覆聚甲基 丙烯酸甲酯製的多孔性基盤,利用桌上型離心分離器施加 離心力而使整個母模其旋轉且予以乾燥、硬化。之後,將 基盤由母模剝離,所有針可黏附在基盤而抽出,可得微針 陣列。 (實施例6 ) 〇 藉由裁斷聚氯乙烯製的多孔性板,作成縱1 .5cm、橫 1.5cm之正方形的過濾器。將迷你寧溶解在pH6.5的磷酸 緩衝液。此外,添加伊凡氏藍、軟骨素硫酸鈉予以溶解而 作成黏稠性的濃厚液。與實施例1同樣地,在母模的孔穴 塗布含有迷你寧的黏稠性濃厚液。利用刮漿板將母模上的 殘留物去除後,使用桌上型離心分離器使整個母模進行旋 轉,利用離心力在加重下進行塡充。 將與在實施例5中所用者相同的軟骨素硫酸鈉的黏稠 -20- 201043278 性濃厚液塗布在母模上,被覆聚氯乙烯製的多孔性基盤, 利用桌上型離心分離器施加離心力而使整個母模旋轉且予 以乾燥、硬化。之後,將基盤由母模剝離’所有針可黏附 在基盤而抽出,可得微針陣列。 (實施例7) 藉由裁斷氯化聚乙烯-苯乙烯樹脂製的多孔性板,作成 縱1.5cm、橫1.5cm之正方形的過濾器。在伊凡氏藍、筒 分子葡萄聚醣添加紅血球生成素注射液(商品名ESPO、 〇 24,000IU/ mL、協和麒麟公司)及經除氣的淨化水予以溶 解而作成黏稠性的濃厚液。與實施例1同樣地,在母模的 孔穴塗布含有紅血球生成素的黏稠性濃厚液。利用刮漿板 將母模上的殘留物去除後,使用桌上型離心分離器使整個 母模進行旋轉,利用離心力在加重下進行塡充。 將在高分子葡萄聚醣添加以0.1 %的濃度含有聚乙烯乙 二醇400的除氣淨化水所作成的黏稠性濃厚液塗布在母模 上,被覆氯化聚乙烯-苯乙烯樹脂製的多孔性基盤,一面按 Θ 壓,一面放置一晚而予以乾燥、硬化。之後,將基盤由母 模剝離,所有針可黏附在基盤而抽出,可得微針陣列。 (比較例1 ) 與實施例1同樣地,在每個1平方公分的方塊具有深 度約500微米、開口部直徑約300微米的百〜數百個倒圓 錐狀細孔的母模孔穴之上,塗布在屬於模型抗原的卵蛋白 素、玻尿酸、伊凡氏藍添加經除氣的淨化水而作成的黏稠 性濃厚液。在去除母模上之殘留物之後,使用桌上型離心 -21- 201043278 分離器而使整個母模旋轉,利用離心力在加重下進行塡充。 將在軟骨素硫酸鈉添加淨化水所作成的濃厚液塗布在 母模上,被覆厚度3mm、1.5cmxl.5cm之大小的壓克力板, 在以夾子挾持的狀態下在室溫下放置整整1天。或者整個 母模以桌上型離心分離器旋轉2小時。但是,任何情形下 均乾燥、硬化不充分,而將壓克力板由母模剝離,但是無 法取出微針陣列。 (比較例2 ) ^ 與比較例1同樣地進行實驗。但是,使用厚度0.75mm 的聚丙烯製薄片來取代壓克力板,雖欲由母模取出微針陣 列,但是與比較例1相同,無法由母模取出微針陣列。 若將上述實施例1至7與比較例1及2相比較,若使 用如壓克力板或聚丙烯製薄片般未具有多孔性的基盤,並 無法連同基盤一起由母模抽出針。此係由於藉由使用多孔 性基盤,可在母模內將針乾燥,而且可紡性基劑浸透至基 0 盤的細孔,藉由其定準效應而使基盤與針強固結著。 (實施例8 ) 在單發打錠器的磨臼放入乙基纖維素或醋酸纖維素, 以約15 kN的打錠壓製成直徑1.5 cm的錠劑基盤。與實施例 2同樣地在母模的孔穴上,塗布將屬於模型抗原的卵蛋白 素、軟骨素硫酸鈉、伊凡氏藍溶於除氣淨化水予以調製的 黏稠性濃厚液》 在以刮獎板去除母模上的殘留物之後,使用皋上型離 心分離器而使整個母模旋轉,利用離心力在加重下進行塡 -22- 201043278 充。將在軟骨素硫酸鈉添加淨化水所作成的黏稠性濃厚液 (糊膏)塗布在母模上,被覆利用打錠所作成的錠劑基盤, 利用桌上型離心分離器使整個母模乾燥、硬化。之後,將 基盤由母模剝離,所有針可黏附在基盤而抽出,可得微針 陣列。但是,隨著乾燥的進行,錠劑基盤的周邊部呈彎曲。 (實施例9 ) 因此連基盤的側面亦塗布軟骨素硫酸鈉糊膏。在醋酸 纖維素製或乙基纖維素製錠劑基盤的側面塗布糊膏的取 〇 樣,即使乾燥過度進行,亦不會有錠劑基盤的周邊部捲返 的情形。 若將實施例8與9相比較,可知塗布在基盤的糊膏, 不僅上面,連側面亦塗布,藉此達成可防止完成的微針陣 列翹曲的效果。 如上所述亦在基盤側面塗布可紡性高分子物質的糊 膏,可謂爲適於避免基盤翹曲的方法。但是,若亦在錠劑 的側面塗布可紡性高分子物質基劑的糊膏,會增加1行程 〇 作業。之所以基盤翹曲而由表面剝離,係基於乾燥時的糊 膏的收縮力比基盤構成材料的結合力更強之故。因此,爲 了在乾燥時使基盤構成材料彼此更爲強固結合,調查出將 水不溶性聚合物與黏著性聚合物(亦稱爲「黏著性高分子 物質」。)加以混合所作成的基盤的性質。在此所謂黏著 性高分子物質係作爲醫藥品添加物而包含屬於結合劑分類 具體而言,在屬於水不溶性聚合物的醋酸纖維素及乙 -23- 201043278 基纖維素,以各種摻合比摻和屬於黏著性聚合物的羧乙烯 聚合物(商品名 HIVISWAKO-103(「HIVISWAKO」爲註 冊商標:和光純藥)、羧甲纖維素鈉(和光純藥)、聚乙 烯醇(Nacalai Tesque)、羥丙纖維素(日本曹達)且打錠, 而製作出錠劑狀的基盤。 醋酸纖維素(AC)、乙基纖維素(EC)、HIVISWAKO-103 (HV)、羧甲纖維素鈉(CMC-NA)、聚乙烯醇(PVA)、 羥丙纖維素(HPC )係分別簡記爲AC、EC、HV、CMC-NA、 〇 PVA、HPC。 在糊膏係使用軟骨素硫酸(CDR : Nacalai Tesque)及 葡萄聚醣(DEX : Nacalai Tesque,高分子)。僅在以上述 材料加壓製作的錠劑基盤的其中一面塗布糊膏,使用樹脂 製母模來製作微針陣列。將各自的微針陣列在室溫、濕度 約3 5%的條件下放置3週後進行觀察。結果顯示於表1及 表2。 糊膏 10 : 1 8.5 : 1.5 8:2 7.5 : 2.5 7:3 AC : HV CDR X 〇 〇 〇 〇 DEX 〇 〇 〇 〇 〇 AC : CMC-NA CDR X X X 卜X X DEX 〇 〇 〇 〇 〇 AC : PVA CDR X X X X X DEX 〇 〇 〇 〇 〇 AC : HPC CDR 〇 〇 〇 〇 〇 DEX 〇 〇 〇 〇 〇 ❹ 〔表1〕 -24- 201043278 〔表2〕 糊膏 10 : 1 8.5 : 1.5 8:2 7.5 : 2.5 7:3 EC : HV CDR 〇 〇 〇 〇 〇 DEX 〇 〇 〇 〇 〇 EC : CMC-NA CDR X X X X X DEX X X X X X EC : PVA CDR X X X X X DEX X 〇 〇 〇 〇 EC : HPC CDR 〇 〇 〇 〇 〇 DEX 〇 〇 〇 〇 〇 表1表示針對將醋酸纖維素(AC)與HIVISWAKO-103 O (HV) '羧甲纖維素鈉(CMC-NA)、聚乙烯醇(PVA)、 羥丙纖維素(HPC )加以組合所作成的基盤的試驗結果。 在「糊膏」的欄位備妥軟骨素硫酸(CDR)與葡萄聚醣(DEX) 的欄位。在表的橫向係表示使醋酸纖維素與其他材料的混 合比由10: 1變化至7: 3時的結果。 表中,「〇」表示沒有彎曲而得優良微針陣列的情形, 「X」則表示發生彎曲。 表2表示取代表1的醋酸纖維素(AC)而使用乙基纖 〇 W 維素(EC )時的結果。 在所有取樣中,可將所有針黏附錠劑基盤而抽出。因 此’表1、表2的取樣均爲本發明之取樣。但是,爲了改 善基盤周圍的彎曲,即使將水不溶性聚合物與黏著性聚合 物加以混合,在一部分的組成中周圍亦呈彎曲。具體而言, 羧甲纖維素鈉(CMC-NA)與聚乙烯醇(PVA)即使與醋酸 纖維素(AC)混合’或與乙基纖維素(EC)混合,均無法 克服骨素硫酸(CDR)的乾燥收縮力。 -25- 201043278 尤其,乙基纖維素(EC)與羧甲纖維素鈉(CMC-NA) 的組合亦無法克服糊精(DEX )的乾燥收縮力。亦即,當 以該等材料來製作基盤時,必須採用選擇收縮更少的糊 膏、或錠劑基盤更加強固地固體化的方法。在使用多孔性 高分子樹脂製過濾器或多孔性金屬過濾器作爲基盤時,並 不會有基盤周圍彎曲的情形。 但是,以除此以外的組合,係大致可見到黏著性聚合 物添加的效果。亦即,即使僅在基盤單面塗布糊膏,亦不 會有周邊翹曲的情形,可得良好的微針陣列。 (實施例1 0 ) 在每個1平方公分的方塊具有深度約500微米、開口 部直徑約300微米的百〜數百個倒圓錐狀細孔的樹脂製基 盤之孔穴之上,塗布在屬於模型抗原的卵蛋白素、玻尿酸、 伊凡氏藍添加除氣淨化水而作成的黏稠性濃厚液。 在以刮漿板去除母模上的殘留物之後,使用桌上型離 心分離器使整個母模旋轉,利用離心力在加重下進行塡 充。將在軟骨素硫酸鈉添加淨化水所作成的黏稠性濃厚液 塗布在母模上,被覆多孔性的金屬製過濾器(基盤),利 用桌上型離心分離器使整個母模進行旋轉且予以乾燥、硬 化。之後,將基盤由母模剝離,所有針可黏附在基盤而抽 出,可得微針陣列。 (產業上利用可能性) 當將水溶性的可紡性高分子物質使用在基劑時,繼在 溶解或懸濁的狀態下含有疫苗抗原、胰島素等高分子藥的 -26- 201043278 基劑濃厚黏稠液之後,將基劑濃厚黏稠液(糊膏)在插入 微針陣列用之母模的情形下未直接乾燥、硬化,並無法製 造醫藥品製劑用微針陣列。由於在微針陣列用母模之中, 使含有目的物質的基劑乾燥、硬化,而且使微針陣列強固 固接在基盤,因此基盤促進溶媒的吸收、蒸發乃極爲重要。 因此,圖求一種溶媒吸收、透過性優異,而且適於殺菌性 .等作爲醫藥品製劑之各種規格的基盤。 藉由本發明,可將在微針陣列用母模之中含有目的物 〇 質的基劑的黏稠性濃厚液進行乾燥、硬化,可效率佳地製 造適於醫藥品、化粧品等用途的微針陣列。 【圖式簡單說明】 第1圖係顯示製造本發明之微針陣列之步驟中在母模 注入目的物質等的步驟的示意圖。 第2圖係顯示在注入目的物質等後,注入基劑液的步 驟的示意圖》 0 第3圖係顯示在母模繼目的物質等之後注入基劑液之 後’被覆基盤,一面按壓一面進行乾燥、硬化的步驟的示 意圖。 第4圖係顯示在基盤內浸入可紡性高分子物質之基劑 之態樣的模式圖。 第5圖係例示形成在基盤背面之突起部之變化圖。 第6圖係顯示把持突起部而由母模將基盤垂直上舉之 態樣的模式圖。 第7圖係顯示已完成的微針陣列的示意圖。 -27- 201043278 第8圖係顯示僅在僅以高分子纖維狀物質所作成的基 盤的單面塗布可紡性高分子物質之糊膏時,若經過乾燥, 基盤呈彎曲的態樣圖、及爲了解決該缺點,亦在基盤側面 塗布可紡性高分子物質之糊膏的態樣圖。 【主要元件符號說明】
11 母 模 12 形 成 在 母 模 的 凹 部 13 母 模 上 之 微 針 陣 列 的 1 單位 15 含 有 巨 的 物 質 等 的 溶 液 16 刮 漿 板 19 注 入 凹 部 底 部 的 的 物 質 2 1 基 劑 24 突 起 部 24b 突 起 部 24c 凹 部 25 基 盤 -ΓΤΤΤ. 26 糊 育 30 微 針 陣 列 3 1 針 32 基 劑 部 33 巨 的 物 質 部 3 5 糊 膏 -28 -
Claims (1)
- 201043278 七、申請專利範圍: 1. 一種微針陣列用基盤,其係至少一面具有平坦面的微針 陣列用基盤, 在前述平坦面的相反面具有突起部, 由從前述平坦面對於前述平坦面的相反面具有多 孔性的材料所構成。 2. 如申請專利範圍第1項之微針陣列用基盤,其中前述基 盤係含有水不溶性的高分子纖維狀物質及黏著性高分 〇 子物質。 3. 如申請專利範圍第2項之微針陣列用基盤,其中前述高 分子纖維狀物質係含有結晶纖維素、乙基纖維素、醋酸 纖維素及其衍生物以及殻糖與其衍生物中之至少i個。 4. 如申請專利範圍第2或3項之微針陣列用基盤,其中前 述黏著性高分子物質係含有羧乙烯聚合物、羧甲纖維素 鈉、聚乙烯醇、羥丙纖維素中之至少1個。 5 .如申請專利範圍第1項之微針陣列用基盤,其中前述具 〇 w 有多孔性的材料係包含多孔性高分子樹脂或多孔性金 屬。 6.如申請專利範圍第5項之微針陣列用基盤,其中前述多 孔性高分子樹脂係含有聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲醋、聚 氯乙烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙 烯中之至少1種。 7 ·—種微針陣列,其具有: 在平坦面的相反面形成有突起部之具有多孔性的 -29- 201043278 基盤; 固接在前述基盤上之由可紡性高分子材料所構成 的突起狀的基劑部;及 被配設在前述突起狀基劑部之前端的目的物質部。 8. 如申請專利範圍第7項之微針陣列,其中前述基盤係含 有水不溶性的高分子纖維狀物質及黏著性高分子物胃。 9. 如申請專利範圍第8項之微針陣列,其中前述高分子纖 維狀物質係含有結晶纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素 〇 及其衍生物以及殼糖(Chitin)與其衍生物中之至少i 個。 10.如申請專利範圍第8或9項之微針陣列,其中前述黏著 性高分子物質係含有羧乙烯聚合物、羧甲纖維素鈉、聚 乙烯醇、羥丙纖維素中之至少1個。 U·如申請專利範圍第8項之微針陣列,其中包含具有前述 多孔性的材料係包含多孔性高分子樹脂或多孔性金屬。 g 1 2 如申請專利範圍第1 1項之微針陣列,其中前述多孔性 高分子樹脂係含有聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙 烯、丙烯腈、氯化聚乙烯-苯乙烯、聚氧乙烯、聚丙烯中 之至少1種。 Ϊ3·—種微針陣列之製法,其具有: 在母模注入目的物質的步驟; 在前述母模另外注入基劑的步驟; 將具有多孔性的基盤按壓在前述母模且進行乾 燥、硬化的步驟;及 -30- 201043278 由前述母模剝下前述基盤的步驟》 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之微針陣列之製法,其中剝下 前述基盤的步驟係對於前述母模,垂直拉出前述基盤的 步驟。 1 5 .如申請專利範圍第1 3或1 4項之微針陣列之製法,其中 在按壓在前述母模且進行乾燥、硬化的步驟之前,另外 具有在前述基盤塗布糊膏的步驟。 16. 如申請專利範圍第15項之微針陣列之製法,其中在前 ^ 述基盤塗布糊膏的步驟係包含亦在前述基盤的側面塗 布糊膏的步驟。 17. 如申請專利範圍第13至16項中任一項之微針陣列之製 法,其中按壓在前述母模且進行乾燥、硬化的步驟係在 減壓環境下進行。 1 8 .如申請專利範圍第1 3至1 6項中任一項之微針陣列之製 法,其中按壓在前述母模且進行乾燥、硬化的步驟係在 室溫或低溫環境下進行。 ❹ -31 -
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