KR20150005138A - 이층 구조의 나노 크기 구멍을 가진 마이크로니들 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분의 흡수 속도를 개선할 수 있는 특정 구조를 가지고 있는 마이크로니들, 이러한 마이트로니들을 포함하는 패취 및 이들의 제조 방법을 제공한다.

Description

이층 구조의 나노 크기 구멍을 가진 마이크로니들 및 이의 제조 방법{Nano-porous microneedle having two layers and its manufacturing method}
본 발명은 의학적, 약학적 또는 화장학적으로 유용한 활성 성분의 피부 흡수 속도가 개선된 마이크로니들 및 이러한 마이크로니들의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 마이크로니들(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 마이크로니들을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다. 따라서, 마이크로니들은 피부 관통이 가능한 정도로 충분한 물리적 강도가 있어야 하며, 또한 통증이 적은 것이 바람직하다. 통증을 가능한 줄이기 위하여 마이크로니들의 피부 적용 시간이 짧을수록 유리하며, 이 경우 활성 물질이 신속하게 전달될 수 있어야 한다.
종래 마이크로니들은 실리콘, 비생분해성 고분자, 금속, 유리 등의 소재로 제조되었다. 이러한 마이크로니들의 경우 마이크로니들이 부착된 롤러(roller) 등의 마이크로니들 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태로 사용되었으며, 이러한 용법의 경우 그 이용이 매우 불편하였고, 통증 또한 심하였다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 즉 활성 성분의 신속하고 충분한 투여를 위하여 마이크로니들로부터 체액 내로 활성 성분이 빠져나가도록 하는, 예를 들어, 전기적 힘 등 다른 수단이 연구되어왔다.
한편 상기 문제점을 극복하기 위한 다른 방안으로 생분해성 고분자 또는 수용성 고분자를 이용한 마이크로니들이 개발되었으며, 이러한 고분자를 이용한 마이크로니들의 경우 이론적으로는 주사 시 피부 내에서 분해 또는 용해됨으로써 마이크로니들에 포함된 활성 물질의 확산에 도움이 될 수 있다. 그러나, 생분해성 고분자로 제조된 마이크로니들의 경우 생체 적합성은 우수하나 물과 접촉 시 분해되는데 걸리는 시간은 최소 수주에서 수개월이 걸린다. 따라서 이러한 마이크로니들은 다른 수단을 통하여 파괴하지 않는 이상 피부에 구멍을 내는 이상의 역할을 기대하기 힘들다. 또한 수용성 고분자로 만들어진 경우 피부 아래 조직과 접촉하여 녹는데 필요한 시간이 수분에서 수십 분 정도이므로 마이크로니들의 상업화에 걸림돌이 되고 있다.
따라서 주사 시 더욱 빠르게 활성 물질을 전달할 수 있으며 피부 투과에 충분한 강도를 가지는 마이크로니들에 대한 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 피부 침투 및 흡수가 어려운 의약품 및 화장품 효능 성분을 효과적으로 전달시킬 수 있으며, 소비자 사용 편리성 및 피부 안전성이 우수하고, 피부 투과에 충분한 강도를 가진 마이크로니들, 이러한 마이크로니들을 포함하는 패취(patch) 및 이들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 마이크로니들(microneedle) 구조 내에 복수의 구멍(pore)으로 이루어진 미세통로(micro-pathway)가 있으며, 또 구멍(pore)이 없는 팁(tip) 층(layer)과 구멍이 있는 팁의 반대편 층(layer)의 두 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들을 제공한다.
본 발명에 따른 마이크로니들은 이러한 복수의 구멍을 가지고 있음으로 인해 마이크로니들 위에 부착된 의학적, 약학적 또는 화장학적 활성 성분 함유 패취(바람직하게는 피부 부착성(adhesive) 패취)로부터 활성 성분이 신속하게 피부 내로 이동할 수 있다는 장점이 있을 뿐만 아니라, 마이크로니들 팁(tip) 부분은 구멍이 없고, 니들의 상단부에만 구멍을 형성시킨 2층 구조를 가짐으로 인해 구멍이 없는 니들 팁 부분은 피부를 통과할 정도로 강도가 있으며, 구멍을 가진 상단부 니들 부분을 통해 패취에 포함된 활성 성분을 피부 내로 신속하게 전달할 수 있다는 복합적인 장점을 가질 수 있다.
마이크로니들 전체적으로 복수의 미세구멍을 포함하는 경우에는 니들의 끝 단(tip)에 형성된 구멍들이 마이크로니들의 강도를 저하시켜 니들이 파괴될 위험성이 있으며, 또한 피부를 뚫기 위한 강도도 약할 수 있다.
이러한 이중층(2층) 구조의 마이크로니들에 있어 상기 구멍이 없는 팁 층의 길이는 중앙에서 절단된 마이크로니들의 삼각형 단면을 기준으로 5 내지 70%의 길이인 것이 본 발명의 여러 목적상 바람직하며, 10 내지 50%인 것이 더욱 바람직하다.
구멍이 없는 팁 층이 너무 짧을 경우 피부를 투과할 수 있는 정도의 니들 강도를 갖기 어려울 수 있으며, 구멍이 없는 팁 층의 길이가 너무 길 경우 활성 성분의 흡수 속도가 충분히 빠르지 않을 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 있어 마이크로니들에 포함되는 구멍의 크기는 그 직경이 10 내지 10,000nm 크기이고, 50 내지 5,000nm 크기인 것이 더욱 바람직하며, 100 내지 2,000 nm 크기인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 이러한 구멍의 크기는 마이크로니들의 단면을 현미경으로 관찰하여 측정할 수 있다. 즉, 마이크로니들의 중앙을 삼각형 단면이 되도록 절단한 후에 관찰되는 구멍의 크기를 2차원적 평면으로 측정할 수 있으며, 구멍의 형태가 원형이 아닐 때에는 구멍의 가장 긴 내부 길이를 직경으로 취급한다. 바람직하게는 관찰되는 구멍의 60% 이상이 상기 크기 범위이고, 더욱 바람직하게는 70% 이상이 상기 크기 범위이며, 더욱더 바람직하게는 80% 이상이 상기 크기 범위이며, 가장 바람직하게는 90% 이상이 상기 크기 범위이다.
본 발명에 따른 마이크로니들의 길이는 중앙에서 절단한 마이크로니들의 삼각형 단면을 기준으로 10 내지 2,000 ㎛인 것이 바람직하며, 20 내지 1,000 ㎛인 것이 더욱 바람직하고, 50 내지 500 ㎛인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 마이크로니들을 구성하는 물질(마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질)로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다만, 마이크로니들의 생체 적합성, 활성 성분의 흡수 용이성 등의 측면에서 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자가 더욱 바람직하며, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)이 더욱더 바람직하다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 본 발명에 따른 구멍을 포함하는, 2층 구조의 마이크로니들과 약물 또는 화장 성분 함유 매트릭스(matrix) 또는 레저보어(reservoir)를 포함하는 패취(patch)를 포함하는 활성 성분 전달 시스템을 제공한다. 바람직하게, 이러한 활성 성분 전달 시스템에 있어 매트릭스 또는 레저보어는 마이크로니들 위에 부착되어 피부에 함께 부착되게 되며 (도 1 참조), 이러한 목적상 본 발명에 따른 패취는 피부 부착성(adhesive) 패취인 것이 바람직하다.
한편, 이러한 활성 성분은 마이크로니들의 구멍 내에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 구멍을 포함하는 마이크로니들의 제조 후에 마이크로니들을 활성 성분을 함유한 용액 또는 현탁액에 침지하여 구멍 내로 활성 성분이 들어가도록 한 후에 이를 건조하여 구멍을 가지고 있고, 구멍 내에 활성 성분이 함유된 마이크로니들을 제조할 수 있다.
본 발명의 활성 성분 전달 시스템에 이용될 수 있는 활성 물질로는 작은 분자량의 화합물(chemical compound), 단백질, 항체 등의 약효 물질, 백신, 미용 성분 등 약학적, 의학적 또는 화장학적으로 사용이 허용된 어떠한 물질일 수 있다.
예를 들어, 인터페론, 빈혈 치료제인 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬 (FSH), 부갑상선호르몬 (PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자 (G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인, 디클로페낙, 옥시부티닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 항응고제인 에녹사프린, 류마티스 관절염 치료제인 에타너셉트, 통증 치료제인 펜타닐, 필그라스틴, 항응고제인 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 성장 호르몬 수마트립탄 등의 약물이 본 발명에 따른 시스템을 이용하여 투여될 수 있으며, 또한 A형, B형 및 C형 간염; HIV 백신; 인플루엔자; 디프테리아; 파상풍; 백일해; 라임 병; 공수병; 폐렴구균; 황열병; 콜레라; 백시니아; 결핵; 풍진; 홍역; 볼거리; 로타바이러스; 보툴리누스균; 헤르페스 바이러스 등의 백신이 본 발명에 따른 시스템을 이용하여 접종될 수 있다. 또한, 보톡스 독소 등의 화장학적 성분이 본 발명의 시스템을 이용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 (S1) 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말을 마이크로니들 형성용 몰드(mold)의 하단 일부에 채우는 단계, (S2) 몰드의 나머지 부분을 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말과 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 혼합물로 채우는 단계, (S3) 상기 몰드를 가온하여 구멍이 없는 마이크로니들을 제조하는 단계, 및 (S4) 상기 구멍이 없는 마아크로니들에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질을 용해시키기 위한 용매를 가하여 상기 침출하여 제거되는 물질을 제거하는 단계를 포함하는 이중층(double-layer) 구조의 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 이러한 제조 방법 대신에 (S1) 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로 이루어진 마이크로니들 하단부를 형성하는 단계, (S2) 상기 S1에서 형성된 마이크로니들 하단부가 있는 몰드의 나머지 부분을 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말과 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 혼합물로 채우거나 또는 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말이 현탁된 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질의 용융액으로 채우는 단계, (S3) 상기 몰드를 가온하거나 냉각하여 구멍이 없는 마이크로니들을 제조하는 단계, 및 (S4) 상기 구멍이 없는 마아크로니들에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질을 용해시키기 위한 용매를 가하여 상기 침출하여 제거되는 물질을 제거하는 단계를 포함하는 이중층(double-layer) 구조의 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.
이러한 제조 방법에 있어, 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다만, 마이크로니들의 생체 적합성, 활성 성분의 흡수 용이성 등의 측면에서 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자가 더욱 바람직하며, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)이 더욱더 바람직하다.
또한 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질로는 일정 용매(예를 들어, 물, 에탄올 등을 예시할 수 있으나, 이러한 구체적 용매에 한정되는 것은 아님)에 용해되는 염(salt), 단당류, 이당류 등이 이용될 수 있다. 본 발명에 따르면 마이크로니들 구조를 형성하는 물질의 용융점 온도보다 침출하여 제거되는 물질의 용융점이 더 높아야 한다.
상기 염으로는 NaNO3, NaCl, Na2S, Na2SO4, Na2CO3, KNO3, KCl, K2S, K2SO4, K2CO3, NH4NO3, NH4Cl, (NH4)2S, (NH4)2SO4, (NH4)2CO3 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단당류로는 리보우즈, 아라비노우즈, 자이로우즈, 포도당, 과당, 갈락토오즈, 만나오즈 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 이당류로는 말토오스, 수크로오스, 트레할로스, 락토오스, 멜리보우즈, 셀로비오즈 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 마이크로니들 내에 구멍을 형성하기 위한 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 크기는 주사전자현미경 방법으로 측정할 때의 그 직경이 10 내지 10,000 nm 크기이고, 50 내지 5,000 nm 크기인 것이 더욱 바람직하며, 100 내지 2,000 nm 크기인 것이 가장 바람직하다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 있어 침출(leaching)하여 제거되는 물질의 크기를 조절함으로써 마이크로니들 내의 구멍의 크기를 조절할 수 있다.
본 발명에 있어, 사용된 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 60% 이상이 상기 크기 범위이고, 더욱 바람직하게는 70% 이상이 상기 크기 범위이며, 더욱더 바람직하게는 80% 이상이 상기 크기 범위이며, 가장 바람직하게는 90% 이상이 상기 크기 범위이다.
본 발명에 따른 이중층 구조의 마이크로니들에 있어, 상기 구멍을 포함하는 층(layer)을 형성하기 위한 단계(S2 단계)에서 수행되는 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말 및 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질 분말을 혼합 또는 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질의 용융액에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질 분말을 혼합하는 경우 그 혼합 중량비는 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 10 (생체 적합성 물질 : 제거되는 물질)이 본 발명의 목적상 바람직하며, 1 : 0.2 내지 1 : 5가 더욱 바람직하고, 1 : 0.5 내지 1 : 2가 가장 바람직하다.
특정 용매를 사용하여 침출하여 제거되는 물질을 제거하는 방법으로는 구멍이 없는 S3 단계의 마이트로니들을 해당 용매에 침지하거나, 해당 용매를 구멍이 없는 마이크로니들에 계속적으로 분무하여 제거할 수 있으나, 본 발명의 제조 방법은 이러한 구체적 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 제조 방법에 있어 침출하여 제거되는 물질이 염(salt) 또는 당류일 경우 이러한 물질을 제거하기 위한 용매로는 물, 에탄올, 에탄올 수용액 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 이중층 구조의 마이크로니들 제조 방법에 있어, 상기 S1 단계에서 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로 이루어진 층은 몰드의 중앙 삼각형 단면을 기준으로 전체 높이의 5 내지 70%만큼 채우는 것이 본 발명의 여러 목적상 바람직하며, 10 내지 50% 만큼 채우는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 모든 마이크로니들의 제조 방법에 있어 마이크로니들을 형성하기 위한 몰드의 중앙에서의 깊이는 10 내지 2,000 ㎛인 것이 바람직하며, 20 내지 1,000 ㎛인 것이 더욱 바람직하고, 50 내지 500 ㎛인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조 방법은 또한 앞선 마이크로니들의 제조 방법에 추가적으로 매트릭스 또는 레저보어 타입의 활성 성분을 포함하는 패취(바람직하게는 피부 부착성 패취)를 제조된 마이크로니들에 부착하는 단계를 포함하는 활성 성분 전달용 마이크로니들 함유 시스템을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 활성 성분의 피부 흡수 속도를 개선할 수 있는 특정 구조의 마이크로니들, 이러한 마이크로니들을 포함하는 활성 성분 전달 시스템 및 이러한 마이크로니들을 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들 함유 패취에서 활성 성분의 일종인 약물이 빠져나가는 모습을 보여주는 그림이다. 도 1의 위쪽의 그림은 마이크로니들의 팁 말단 부위까지 구멍이 있는 예를 보여주며, 아래쪽 그림은 본 발명에 따른 이중층 구조의 마이크로니들 함유 패취에서 활성 성분의 일종인 약물이 빠져나가는 것을 보여주는 예이다.
도 2는 본 발명에 따른 이중층 구조의 마이크로니들을 제조하는 방법의 바람직한 일 예를 보여주는 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 마이크로니들의 기계적 강도를 측정한 사진 결과이다. 도 3에서 a)는 나노 크기의 구멍이 없는 Solid Microneedle (non-porous microneedle)의 평가 결과이며, b)는 나노 크기의 구멍을 가진 Nano-porous Microneedle의 평가 결과이고, c)는 본 발명에 따른 2-layer nano-porous Microneedle의 평가 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 마이크로니들의 활성 성분 통과 용이성을 평가한 사진 결과이다. 도 3에서 a)는 나노 크기의 구멍이 없는 Solid Microneedle (non-porous microneedle)의 평가 결과이며, b)는 나노 크기의 구멍을 가진 Nano-porous Microneedle의 평가 결과이고, c)는 본 발명에 따른 2-layer nano-porous Microneedle의 평가 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<마이크로니들의 제조>
도 2와 유사한 방법으로 2가지 타입의 마이크로니들을 제조하였다. 마이크로니들 구조 물질로는 폴리(락테이트)(PLA)를 사용하였으며, 추후 제거되어 구멍을 형성하는 물질로는 NaCl을 사용하였다.
먼저 구멍이 마이크로니들 전체적으로 포함되어 있는 마이크로니들을 제조하였다. 폴리(락테이트) 분말과 NaCl을 1 대 1 (PLA : NaCl) 중량비로 혼합한 후에 마이크로니들 형성용 몰드 (마이크로니들 깊이 500 μm, 상단의 직경 350 μm)에 채워 넣었다. 그 후 약 200 ℃로 용융하고, 진공상태를 유지한 후 몰드를 상온에 방치하여 온도를 상온으로 낮추고 나서 몰드로부터 만들어진 샘플을 분리하여 마이크로니들을 제조하였다.
마이크로니들의 상단부에만 구멍이 존재하는 이중층 구조의 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. 먼저 폴리(락테이트) 분말을 마이크로니들 형성용 몰드(마이크로니들 깊이 500 μm, 상단의 직경 350 μm)의 약 200 μm 정도 높이로 채워 넣었다. 그 후, 폴리(락테이트)와 NaCl을 1 대 1(PLA : NaCl) 중량비로 혼합한 후에 마이크로니들 형성용 몰드 (마이크로니들 깊이 500 μm, 상단의 직경 350 μm)의 나머지 부분에 채워 넣었다. 그 후 약 200 ℃로 용융하고, 진공상태를 유지한 후 몰드를 상온에 방치하여 온도를 상온으로 낮추고 나서 몰드로부터 만들어진 샘플을 분리하여 마이크로니들을 제조하였다.
<마이크로니들의 평가 1> 마이크로니들의 기계적 강도 평가
마이크로 니들의 기계적 강도를 평가하기 위하여, 앞서 제조 예에서 만든 나노포어를 가지는 두 가지 타입의 마이크로 니들 및 나노 포어가 없는 마이크로 니들을 각각 돼지피부 위에 두고 일정한 힘(1kg/cm2)으로 찌른 후 마이크로니들을 제거하였다. 그 후 트리판 블루로 염색하여 피부에 성공적으로 구멍을 형성했는지 관찰하였다(도 3). 하기 표 1의 기준에 따라 평가하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
구체적 항목 측정 방법 평가 지표
피부 투과도 (in-vitro) 염색 후 현미경 관찰 전체 니들수 대비 투과된 니들 개수 (%)
Sample 피부 투과율 비고
Solid Microneedle 95% PLGA
Nano-porous Microneedle 55% PLGA/NaCl:1/1
2-layer nano-porous Microneedle 85% PLGA/NaCl:1/1
도 3과 상기 표 2에서 보는 바와 같이, 구멍이 마이크로니들 전체적으로 포함되어 있는 Nano-porous Microneedle에 pore 구조가 형성됨에 따라 강도가 약해져, 피부 투과율을 낮아지나, 마이크로니들의 상단부에만 구멍이 존재하는 이중층 구조의 마이크로니들, 2-layer nano-porous Microneedle은 구멍이 없는 solid microneedle과 유사하게 우수한 피부투과율을 보였다.
<마이크로니들의 평가 2> 활성 성분의 통과 용이성 평가
칼세인(Calcein, Sigma)을 수용성 약물 모델로 이용하였다. 칼세인 함유 패취에 본 발명에 따른 2가지 종류의 마이크로니들 또는 구멍을 포함하지 않는 마이크로니들을 동일한 크기로 부착하였다. 이후 패취를 돼지 피부(full thickness)에 찌르고 30분 후에 마이크로니들을 회수하여 돼지 피부에 잔존하는 칼세인의 양을 비교 평가하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 정성적인 관찰을 위하여 형광 현미경을 이용하여 관찰하였고, 보다 자세히 피부 내 형광물질인 칼세인의 분포를 관찰하기 위하여 공촛점 현미경을 이용하여 관찰하였다.
도 4에 나타나는 바와 같이, 구멍이 없는 solid microneedle의 경우 형광 물질인 칼세인이 피부 내로 투과되지 못하지만, 구멍이 있는 마이크로 니들의 경우 패치내 포함되어 있는 칼세인이 마이크로 니들의 pore를 통하여 피부 내로 전달되었음을 확인할 수 있었으며, 2-layer nano-porous Microneedle이 구멍이 마이크로니들 전체적으로 포함되어 있는 nano-porous Microneedle에 비해 상대적으로 많은 양의 칼세인이 투과됨을 확인할 수 있는데, 이는 평가 1의 피부투과율 평가에서 나타났듯이, 2-layer nano-porous Microneedle이 기계적 강도가 우수하여 피투투과율이 높기 때문이다.

Claims (19)

  1. 구멍(pore)이 없는 팁(tip) 층(layer)과
    구멍이 있는 팁의 반대편 층(layer)의
    두 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 구멍은 그 직경이 10 내지 10,000nm 크기인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 구멍이 없는 팁 층의 길이는 마이크로니들의 삼각형 단면을 기준으로 5 내지 70%인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  4. 제 1항에 있어서, 마이크로니들의 전체 길이는 마이크로니들의 삼각형 단면을 기준으로 10 내지 2,000 ㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로니들은 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체를 포함하는 비-생분해성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 마이크로니들은 생분해성 고분자로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 마이크로니들은 폴리(락타이드)로 이루어진 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 마이크로니들 및
    약물 또는 화장 성분 함유 매트릭스(matrix) 또는 레저보어(reservoir)를
    포함하는 패취(patch).
  9. (S1) 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말을 마이크로니들 형성용 몰드(mold)의 일부에 채우는 단계,
    (S2) 몰드의 나머지 부분을 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말과 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 혼합물로 채우는 단계,
    (S3) 상기 몰드를 가온하여 구멍이 없는 마이크로니들을 제조하는 단계, 및
    (S4) 상기 구멍이 없는 마아크로니들에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질을 용해시키기 위한 용매를 가하여 상기 침출하여 제거되는 물질을 제거하는 단계를
    포함하는 마이크로니들의 제조 방법.
  10. (S1) 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질로 이루어진 마이크로니들 하단부를 형성하는 단계,
    (S2) 상기 S1에서 형성된 마이크로니들 하단부가 있는 몰드의 나머지 부분을 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말과 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 혼합물로 채우거나 또는 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말이 현탁된 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질의 용융액으로 채우는 단계,
    (S3) 상기 몰드를 가온하거나 냉각하여 구멍이 없는 마이크로니들을 제조하는 단계, 및
    (S4) 상기 구멍이 없는 마아크로니들에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질을 용해시키기 위한 용매를 가하여 상기 침출하여 제거되는 물질을 제거하는 단계를
    포함하는 마이크로니들의 제조 방법.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질 분말의 크기는 주사전자현미경 방법으로 측정할 때의 그 직경이 10 내지 10,000 nm 크기인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  12. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 S1 단계에서 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말은 몰드의 삼각형 단면을 기준으로 전체 높이의 5 내지 70%만큼 채우는 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  13. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들의 전체 길이는 마이크로니들의 삼각형 단면을 기준으로 10 내지 2,000 ㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  14. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질은 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체를 포함하는 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체를 포함하는 비-생분해성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질은 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질은 폴리(락타이드)인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  17. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질은 염, 단당류 또는 이당류인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 마이크로니들 형성 후 침출(leaching)하여 제거되는 물질은 NaCl인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
  19. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질 분말 및 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질 분말을 혼합 또는 마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질의 용융액에 마이크로니들 형성 후 침출하여 제거되는 물질 분말을 혼합하는 경우 그 혼합 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 10 (생체 적합성 물질 : 제거되는 물질)인 것을 특징으로 하는 마이크로니들의 제조 방법.
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