KR102267344B1

KR102267344B1 - 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구

Info

Publication number: KR102267344B1
Application number: KR1020167025155A
Authority: KR
Inventors: 간지 다카다; 이치로 오노
Original assignee: 주식회사 라보 쥬?自?
Priority date: 2014-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2021-06-18
Also published as: EP3117867A1; WO2015136639A1; KR20160125420A; CN106573135A; CN106573135B; JP6311006B2; JPWO2015136639A1; EP3117867A4; DK3117867T3; US20170014608A1; EP3117867B1; US10342964B2

Abstract

발명의 과제는, 피부의 치료 범위 내에의 중복 투여에 의한 과량 투여를 방지하고, 보다 확실하게 규정량의 성장 인자를 피부가 목적으로 하는 임의의 깊이의 진피 내에 투여하고, 목적으로 하는 효과를 발현시켜, 색소 침착의 부작용을 회피하는 마이크로니들 제제 투여 기구를 제공하는 것이다. 과제의 해결 수단은, 가이드 통과, 선단면을 포함하는 적어도 일부가 가이드 통의 내부에 수납되고, 길이 방향으로 미끄럼 이동하는 받침대와, 상기 받침대를 가이드 통의 선단부를 향해서 구동하는 구동 수단을 갖고, 상기 받침대의 선단면에 마이크로니들 제제가 장착되어 가이드 통의 선단부로부터 마이크로니들 제제가 압출되는 마이크로니들 제제 투여 기구이며, 상기 마이크로니들 제제는, 선단부를 갖고 목적 물질을 포함하는 제1 부분과, 기저부를 갖고 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분을 갖고, 상기 받침대의 선단면의 피부에 대한 충돌압이 1평방센티미터당 30N 내지 200N인 마이크로니들 제제 투여 기구이다.

Description

진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구{MICRO-NEEDLE PREPARATION ADMINISTRATION MEMBER FOR INTRADERMAL PLACEMENT OF TARGET SUBSTANCE AND APPARATUS FOR RAPID ADMINISTRATION OF MICRO-NEEDLE PREPARATION}

본 발명은, 약물을 유지하여, 피부에 삽입 또는 유치되었을 경우에 자기 용해함으로써 피부에 약물을 흡수시키는 자기 용해형 마이크로니들 경피 흡수 제제에 관한 것으로, 동시에, 자기 용해형 마이크로니들 경피 흡수 제제 신속 투여 기구에 관한 것이다.

피부의 각질층의 투과성이 매우 낮은 약물의 피부 내에의 흡수율을 개선하는 제제 기술로서, 마이크로니들이 있다. 마이크로니들은, 피부에 찔러도 통증을 느끼지 않을 만큼 미세화된 바늘이다. 마이크로니들은, 길이가 일반적으로, 1mm 이하이다.

이들 마이크로니들은, 주사 바늘과 동일한 중공 구조를 갖고, 약액을 주입하는 타입이거나, 폴리락트산 등의 생분해성 고분자제의 마이크로니들이거나 한다. 또한, 수용성 고분자 물질을 기제로 하는 용해형의 마이크로니들도 개발되고 있다. 즉, 수용성 고분자 물질의 기제에 목적 물질을 유지시켜 두고, 피부에 삽입한 후, 기제가 피부 내의 수분에 의해 용해됨으로써, 목적 물질을 피부 내에 투여할 수 있다.

예를 들어, 특허문헌 1에는, 체내 용해성 또한 예사성의 고분자 물질을 기제로서 사용하여 자기 용해형 마이크로니들을 형성하는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 상기 마이크로니들에 포함되는 목적 물질의 생물학적 이용률(바이오어베일러빌리티)을 향상시키기 위해서, 마이크로니들을 체내 삽입 부분과 가압 부분으로 구분하여, 체내 삽입 부분에만 목적 물질을 유지시키는 것이 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 1 및 2에는, 부착제 시트 등의 지지체 위에 상기 마이크로니들을 복수 형성한 시트상의 마이크로니들 제제 투여 부재가 기재되어 있다. 마이크로니들 제제 투여 부재를 사용함으로써, 넓은 면적의 피부에 적은 노동력으로 마이크로니들 제제를 적용할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 마이크로니들 제제란, 특별히 언급하지 않는 한, 약물을 유지하여, 피부에 삽입되었을 경우에 자기 용해됨으로써 피부에 약물을 흡수시키는 자기 용해형 경피 흡수 제제를 말한다. 마이크로니들 제제 투여 부재란, 특별히 언급하지 않는 한, 지지체 위에 상기 마이크로니들 제제를 복수 형성한 마이크로니들 제제 투여 부재를 말한다. 마이크로니들 제제 투여 부재의 구체예에는, 마이크로니들(제제) 시트, 마이크로니들(제제) 패치, 마이크로니들(제제) 칩, 마이크로니들(제제)·어레이·시트, 마이크로니들(제제)·어레이·패치, 마이크로니들(제제)·어레이·칩 등이라고 불리는 부재가 포함된다.

특허문헌 3에는, 마이크로니들 제제를 피부 노화의 예방 또는 치료, 또는 피부 흉터의 치료에 사용함으로써, 장기간에 걸친 유효 성분의 안정성을 얻을 수 있어, 의사 또는 환자 자신이 용이, 고효율 또한 균일하게 유효 성분을 피부의 작용 부위에 투여하는 것이 가능해지고, 피부의 흉터의 완화, 피부가 젊음을 되찾는 등의 장점을 치료 후 조기부터 향수할 수 있는 것이 기재되어 있다.

그러나, 마이크로니들 제제를 피부 노화의 예방 또는 치료, 또는 피부 흉터의 치료에 사용할 경우, 목적 물질의 송달 심도를 최적화할 필요성이 밝혀졌다. 예를 들어, bFGF를 함유하는 마이크로니들 제제를 사용해서 치료를 행할 경우에는, 경피적으로 직접 진피 내에 투여할 때에 투여 경로인 피부의 표피 기저층에 분포하는 색소 세포를 자극하므로, 색소 침착이라는 부작용이 출현한다. 그 반응을 방지하기 위해서는 진피 내의 표적이 되는 심도의 진피 망상층 또는 진피유두 하층에 적절하게 목적 물질 함유부만을 자입·유치하는 것을 실현하면서, 표피 기저층 근방 및 진피유두층에는 목적 물질이 존재하지 않는 상태를 실현하는 것이 바람직하다.

마이크로니들은, 수직으로 세워서 가압했을 경우, 가장 삽입 능력이 높아진다. 그로 인해, 마이크로니들 제제를 피부에 수직 방향으로부터 가압하기 위한 투여 기구의 개발이 행하여지고 있다.

예를 들어, 특허문헌 4에는, 통 형상 실린더 및 상기 실린더 내부에 마이크로니들 제제 투여 부재를 지지하는 피스톤을 갖고, 피스톤을 손가락으로 가압하여, 마이크로니들 제제를 실린더의 출구 방향으로 이동시키고, 피부 표면에 압접시키는 마이크로니들 제제 투여 기구가 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 5에는, 가이드 통, 상기 가이드 통 내부에 마이크로니들 제제 투여 부재를 구비하는 지지 막대 및 지지 막대를 피부를 향해서 구동하기 위한 수단을 갖는 마이크로니들 제제 투여 기구가 기재되어 있다.

신체의 표면에는 기복이 있고, 특히 안면 등은 기복이 심하다. 기복이 있는 표면에 대하여, 치수가 큰 마이크로니들 제제 투여 부재를 적용하면, 수직으로 가압되지 않는 마이크로니들이 많아져, 삽입 불량이 많이 발생한다. 요철이 인정되는 영역에 마이크로니들 제제를 적용할 경우에는, 적용 영역을 평탄이라 간주할 수 있는 투여 부위로 분할하고, 분할된 투여 부위마다 가장 적절한 방향으로부터 마이크로니들 제제 투여 부재를 가압할 필요가 있다.

실제로 치료를 행하는 형태를 고려하면, 마이크로니들 제제 투여 부재의 치수는, 신체 표면의 평탄이라 간주할 수 있는 면적 이상으로 확대할 수 없어, 적용 영역이 그 이상 넓은 경우에는, 복수의 마이크로니들 제제 투여 부재를 순차 투여하는 조작이 필요해진다.

복수의 마이크로니들 제제 투여 부재를 연속적으로 투여할 때, 피부에의 투여가 중복되면 bFGF의 과량 투여가 되어 소정의 효과를 얻지 못하거나, 색소 침착을 야기하는 등의 부작용의 확률이 높아진다. 이 경우, 특히 원형 또는 타원형의 마이크로니들 제제 투여 부재의 경우, 중복을 피하면, 필연적으로 거꾸로 투여할 수 없는 부분이 파생되어버려 최적의 치료 효과는 기대할 수 없다.

피부의 표피층에는 색소 산생 세포가 많이 분포되어 있으므로, bFGF 등의 성장 인자를 표피층에 투여하면 색소 산생 세포가 자극받아 멜라닌을 산생함으로써 색소 침착이라는 부작용이 일어난다. 한편, bFGF는 진피층에 분포하는 많은 섬유아세포에 작용해서 증식시킴으로써 피부의 재생 효과를 발휘하므로, 진피층에 확실하게 송달되지 않으면 안되는 일견 모순된 목적을 실현시키지 않으면 안된다. 또한, 재생 치료를 행해야 할 피부의 범위는 한정되어 있지만 어느 정도의 범위를 균일하게 치료하는 것이 바람직하므로 한정된 영역 내에서 bFGF 마이크로니들 제제 투여 부재가 중복되지 않고 연속적으로 투여되지 않으면 안된다.

일반적으로, 자기 용해형 마이크로니들 경피 흡수 제제는, 피부 내에 자입된 후, 완전히 용해될 때까지 수시간을 필요로 한다. 그로 인해, 마이크로니들 제제 투여 부재는, 투여 후 몇십분간 피부에 가압해 둘 필요가 있다. 그러나, 시간을 필요로 하는 투여 형태는 치료를 지연시키므로, 실용성에 문제가 있다.

국제 공개 제2006/080508호 국제 공개 제2009/066763호 국제 공개 제2013/002331호 국제 공개 제2009/107806호 일본 특허 공개 제2012-75855호 공보

본 발명은 상기 종래의 문제를 해결하는 것이며, 그 목적으로 하는 점은, 피부의 치료 범위 내에의 중복 투여에 의한 과량 투여를 방지하고, 보다 확실하게 규정량의 성장 인자를 피부가 목적으로 하는 임의의 깊이의 진피 내에 균일하게 투여해서 색소 침착의 부작용을 회피하면서, 신속한 치료를 실현하는 마이크로니들 제제 투여 기구를 제공하는 데 있다.

일견 모순된 상기 목적을 달성하기 위해서, 마이크로니들의 선단부(제1 부분)에만 목적약을 함유시키고, 기저부(제2 부분)에는 완전히 함유시키지 않는 2층성 마이크로니들 제제를 사용한다. 2층성 마이크로니들 제제는, 파손 강도가 제1 부분과 제2 부분의 접합부(경계부) 또는 약간 기저부로부터의 위치가 취약해지도록 제작하였다.

마이크로니들 제제 투여 기구는, 투여 시에 부가하는 충격압으로 2층성 마이크로니들을 순간적으로 파단해서 제1 부분을 진피 내에 유치 가능하도록 설계하였다. 동시에, 마이크로니들 제제 투여 기구는, 투여 시에 부가하는 충격압을 변경함으로써, 마이크로니들의 제1 부분을 치료 표적부인 진피의 임의의 심부까지 확실하게 자입 가능해지도록 설계하였다.

본 발명은, 해방된 선단부 및 적어도 부분적으로 폐지된 후단부를 갖는 가이드 통과,

상기 가이드 통의 길이 방향에 대하여 수직 및 평탄한 선단면을 구비하고, 상기 선단면을 포함하는 적어도 일부가 가이드 통의 내부에 수납되어, 길이 방향으로 미끄럼 이동하는 받침대와,

상기 받침대를 가이드 통의 선단부를 향해서 구동하는 구동 수단을 갖고,

상기 받침대의 선단면에 마이크로니들 제제가 장착되어 가이드 통의 선단부로부터 마이크로니들 제제가 압출되는 마이크로니들 제제 투여 기구이며,

상기 마이크로니들은, 선단부를 갖고 목적 물질을 포함하는 제1 부분과, 기저부를 갖고 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분을 갖고,

상기 받침대의 선단면의 피부에 대한 충돌압이 1평방센티미터당 30N 내지 200N인 마이크로니들 제제 투여 기구를 제공한다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 마이크로니들 제제 투여 기구에 사용하는 상기 마이크로니들 제제의 제1 부분이 강도 조절제를 함유한다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 가이드 통은, 길이 방향에 대하여 수직인 단면 형상이 다각형이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 다각형이 사각형이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 받침대의 선단면은, 가이드 통의 길이 방향에 대하여 수직인 단면과 동일한 형상을 갖는다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 가이드 통은, 선단부에 길이 방향에 대하여 수직인 플랜지를 갖는 것이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 마이크로니들 제제는, 지지체와 목적 물질을 유지하는 복수의 마이크로니들 제제를 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재의 형태로 받침대의 선단면에 장착된다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 구동 수단이 받침대의 후단부면과 가이드 통의 후단부의 사이에 설치된 나사선 스프링이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 마이크로니들 제제 투여 기구는, 받침대의 선단면의 위치가 가이드 통의 선단부보다 후방에 유지되도록, 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼를 더 갖는다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 목적 물질이, 피부의 세포에 작용하는 각종 증식 인자 및 상기 증식 인자를 피부의 세포가 산생되는 것을 촉진하는 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 물질이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 목적 물질이, 염기성 섬유아세포 증식 인자(bFGF), 산성 섬유아세포 증식 인자(aFGF), 그것들의 유전자를 코딩하는 핵산 및 플라스미드 내지, 그것들의 생성을 자극 촉진하는 물질이다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 제1 부분은, 마이크로니들 제제의 선단부로부터 300㎛ 이하, 바람직하게는 200㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 150㎛ 이하의 길이의 삽입 방향 길이를 갖는다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 마이크로니들 제제는 100 내지 1000㎛의 삽입 방향 길이를 갖는다.

어떤 일 형태에 있어서는, 목적 물질은 표적으로 하는 진피층 내의 임의의 치료에 송달된다.

상기 어느 하나에 기재된 마이크로니들 제제 투여 기구는, 스프링압, 전동 압, 가스압 등을 구동원으로 하여 충격압을 부여함으로써 목적 물질을 선단부에만 함유시킨 마이크로니들 제제의 목적 물질 함유부(제1 부분)와 그 근위의 약간의 목적 물질을 포함하지 않는 마이크로니들부(제2 부분)를 포함하는 형태로 순간적으로 파단해서 진피 내에 자입·유치하는 것이 가능하다.

상기 어느 하나에 기재된 마이크로니들 제제 투여 기구는, 충격압을 1평방센티미터당 30N 내지 70N으로 변경함으로써 약한 경우에는 진피가 얕은 부분에 강하게 함으로써 진피 내의 더욱 심부에 목적 물질을 포함한 제1 부분과 제2 부분의 경계부로부터 약간 기저부에 가까운 곳에서 파손되게 하여 진피 내에 유치하여, 치료하는 것을 가능하게 한다.

상기 어느 하나에 기재된 마이크로니들 제제 투여 기구는, 진피 내 투여해야 할 목적 물질을 함유하는 마이크로니들 제제를 확실하게 진피 내 투여하는 것을 가능하게 한다.

상기 어느 하나에 기재된 마이크로니들 제제 투여 기구는, 도 1에 도시한 것 외에 피스톤형과 동일한 기능을 갖는, 피스톨형을 포함한 다양한 형상을 포함하고, 치료부의 위치나 형상에 따라, 타입부를 회전시키거나, 마이크로니들 파지부를 교환형으로 하여 소독을 용이하게 하거나 디스포저블로 한 기구도 포함된다.

본 발명은, 지지체와 목적 물질을 유지하는 복수의 마이크로니들 제제를 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재이며,

상기 마이크로니들 제제는, 선단부를 갖고 목적 물질을 포함하는 제1 부분과, 기저부를 갖고 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분을 갖고,

상기 어느 하나에 기재된 경피 흡수 제제 투여 기구의 받침대의 선단면에 장착해서 사용되고, 지지체의 주표면이 받침대의 선단면과 동일한 형상을 갖는 경피 흡수 제제 투여 부재를 제공한다.

어떤 일 형태에 있어서는, 상기 마이크로니들 제제 투여 부재에 사용하는 상기 마이크로니들 제제의 제1 부분이 강도 조절제를 함유한다.

또한, 본원 명세서에서 「길이 방향」이란 가이드 통의 길이 방향을 의미한다. 또한, 본원 명세서에서 「단면」이란 가이드 통의 길이 방향에 대하여 수직인 단면을 의미한다. 또한, 본원 명세서에 있어서, 「선단부」란 마이크로니들 제제가 압출되는 방향의 단을 의미하고, 「후단부」란 그 반대 방향의 기저부의 단을 의미한다.

본 발명에 따르면, 피부의 치료 범위 내에의 중복 투여에 의한 과량 투여를 방지하고, 보다 확실하게 규정량의 성장 인자를 목적으로 하는 임의의 깊이의 진피 내에 균일하게 투여해서 색소 침착의 부작용을 회피하는 마이크로니들 제제 투여 기구가 제공된다.

본 발명의 마이크로니들 제제 투여 기구는, 마이크로니들 제제를 투여할 때에 소정의 충돌압을 부여함으로써, 피부 내에 자입함과 동시에 파단시켜, 목적 물질을 함유하는 선단부를 피부 내에 유치시킬 수 있다. 그 결과, 균일하며 재현성이 우수한 치료를 신속, 효율적이면서 연속적으로 행하는 것이 가능해졌다.

도 1은, 본 발명의 일 실시 형태인 마이크로니들 제제 투여 기구의 구조를 도시하는 사시도이다.
도 2는, 플랜지를 갖는 가이드 통의 선단부의 일례를 도시하는 부분 사시도이다.
도 3은, 마이크로니들 제제가 장착된 받침대를 가로 방향에서 본 측면도이다.
도 4는, 마이크로니들 제제가 장착된 받침대를 선단 방향에서 본 평면도이다.
도 5는, 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼 기구의 일례를 도시하는 측면도이다.
도 6은, 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼 기구의 다른 예를 도시하는 측면도이다.
도 7은, 본 발명의 일 실시 형태인 마이크로니들 제제 투여 부재의 구조를 도시하는 부분 사시도이다.
도 8은, 본 발명에서 사용되는 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재의 일례를 도시하는 정면도이다.
도 9a는, 투여 전의 마이크로니들 제제의 형상을 나타내는 약 200배 확대 사진이다.
도 9b는, 투여 전의 마이크로니들 제제의 형상을 나타내는 약 500배 확대 사진이다.
도 10a는, 투여 후의 마이크로니들 제제의 형상을 나타내는 약 200배 확대 사진이다.
도 10b는, 투여 후의 마이크로니들 제제의 형상을 나타내는 약 500배 확대 사진이다.

도 1은 본 발명의 일 실시 형태인 마이크로니들 제제 투여 기구의 구조를 도시한 사시도이다. 본 발명의 마이크로니들 제제 투여 기구는 3부로 구성된다. 제1부는 가이드 통(1)이다. 가이드 통(1)은 선단부(2)가 해방되어 있고, 투여 시에, 선단부로부터 마이크로니들 제제가 압출된다. 가이드 통의 후단부는 적어도 부분적으로 폐지되어 있다. 가이드 통(1)은 사각 기둥 형상을 갖는다. 가이드 통의 단면은 사각형이다. 사각형 중에서도, 평면에 간극 없이 배열할 수 있는 형상이 바람직하다. 이 관점에서 바람직한 사각형은 정사각형이다.

또한, 가이드 통의 단면 형상은 사각형에 한정되지 않고, 평면에 간극 없이 배열할 수 있는 다각형이어도 된다. 그러한 다각형의 구체예로서는, 삼각형, 오각형, 육각형 등을 들 수 있다. 원형, 타원형도 용도에 따라 선택된다. 그 경우, 이하에 설명하는 받침대의 선단면의 형상 및 마이크로니들 제제 투여 부재의 지지체의 주요면의 형상은, 가이드 통의 단면 형상에 대응하는 다각형, 원형, 타원형이 된다. 또한, 가이드 통의 형상은 단면 형상에 대응하는 다각기둥, 원기둥, 타원형 기둥이 된다.

가이드 통(1)은, 도 2를 참조하여, 바람직하게는 길이 방향에 대하여 수직인 플랜지(3)를 선단부에 갖는다. 플랜지(3)는, 마이크로니들 제제의 투여 시에, 표면이 투여 대상인 피부에 접촉한다. 그에 의해, 가이드 통의 길이 방향은, 신체 표면에 대하여 수직으로 설치되기 쉬워진다. 플랜지(3)의 표면에는, 피부와의 접촉을 확실하게 행하기 위해서 접착제가 설치되어도 된다.

가이드 통의 선단부 및 플랜지 등의 환자의 피부에 접하는 부분은 제거해서 교환할 수 있도록 해도 좋다. 그에 의해, 소독의 수고를 줄일 수 있고, 또는 가이드 통 전체를 폐기하는 것에 의한 낭비를 없앨 수 있다.

제2부는 선단면에 마이크로니들 제제가 장착된 받침대(4)이다. 받침대(4)는 길이 방향에 대하여 수직이며 평탄한 선단면을 갖는다. 선단면의 형상은 사각형이다. 선단면은 가이드 통의 단면과 동일한 형상을 갖는 것이 바람직하다. 선단면의 치수는, 가이드 통의 내부에 수납될 수 있고, 또한, 가이드 통의 내부에서 받침대의 길이 방향축을 중심으로 해서 실질적으로 회전하는 것이 방지되는 정도이다. 여기서, 실질적인 회전이란, 마이크로니들의 돌자 위치, 특히 투여 영역의 경계부가 일정해지지 않아, 치료의 정밀도가 저하되는 정도의 회전을 말한다.

받침대의 치수는, 선단면인 사각형의 가장 긴 외경이 6cm 이하, 바람직하게는 0.5mm 내지 3cm, 보다 바람직하게는 1cm 내지 2.5cm이다. 받침대의 선단면의 치수가 너무 작으면 투여 횟수가 증가해서 노동력이 커지고, 너무 크면 신체 표면의 요철에 대응할 수 없어, 마이크로니들의 삽입 불량이 많이 발생한다.

받침대(4)는, 길이 방향에 대하여 수직이고, 마이크로니들 제제를 설치할 수 있을 정도의 선단면을 갖고, 길이 방향에 대한 선단면의 수직을 유지한 채 가이드 통의 내부를 길이 방향으로 미끄럼 이동하는 것이 가능한 한, 그 형상, 치수는 한정되지 않는다. 예를 들어, 선단면을 갖는 플레이트(5)를 보다 가는 막대 형상의 지주 또는 플랜저 막대(6)로 지지하는 형태이어도 된다.

도 3은 마이크로니들 제제가 장착된 받침대를 가로 방향에서 본 측면도이다. 마이크로니들 제제(7)는, 바람직하게는 지지체(8)와 목적 물질을 유지하는 복수의 마이크로니들(9)을 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재(10)의 형태로 받침대(4)의 선단면에 장착된다. 마이크로니들 제제는 지지체의 전방면에 형성되고, 지지체의 후방면은 받침대(4)의 선단면에 장착된다. 바람직하게는, 지지체(8)의 주표면(즉, 전방면 또는 후방면)은 받침대의 선단면과 동일한 형상을 갖는다. 또한, 마이크로니들 제제 투여 부재(10)는, 가이드 통에 지장없이 수납되도록, 단면 치수가 받침대와 거의 동일 또는 그 이하이다.

도 4는 마이크로니들 제제가 장착된 받침대를 선단 방향에서 본 평면도이다. 마이크로니들 제제(9)는, 받침대의 선단면의 세로 단부 및 가로 단부까지 균등하게 정렬되어 있다. 그로 인해, 복수의 마이크로니들 제제 투여 부재를 순차 투여할 때, 전회 투여한 부분에 중복하지 않고, 또한 간극이 발생하지 않도록 위치 결정 및 투여할 수 있다. 본 장치는 그 목적을 더욱 효율적으로 달성하기 위해서 치료부의 위치나 형상에 따라, 플랜저 막대에 유연한 재질의 것을 선택하고, 구동 장치에 연결해서 플랜저부의 방향을 자유 자재로 변경하는 것을 가능하게 하는 장치를 포함한다.

받침대의 선단면에 대한 마이크로니들 제제의 장착은, 마이크로니들 제제 투여 부재의 지지체를 개재해서 행한다. 예를 들어, 접착제, 점착제 및 양면 테이프 등의 접착 부재를 사용해서 받침대의 선단면과 지지체의 후방면을 접착한다. 이 경우, 마이크로니들 제제를 피부에 충돌시킨 후에, 마이크로니들 제제를 받침대로부터 분리 가능하도록, 접착력은 적절하게 조절할 필요가 있다.

바람직한 일 형태에서는, 자력을 이용하여, 받침대의 선단면에 지지체의 후방면을 부착시킨다. 그렇게 하면, 마이크로니들 제제의 착탈을 매우 간단하게, 빠르게 행할 수 있게 된다. 예를 들어, 받침대의 선단면에 자석을 설치하고, 지지체에 철 등의 자력 응답성 물질을 설치하거나, 함유시켜 두면 좋다.

마이크로니들 제제 투여 부재의 지지체는 유연성을 갖는 시트이어도, 경질한 칩이어도 된다. 지지체로서의 시트는 강도가 큰 소재로 이루어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 종이로 만든 판이나, 천 반창고와 같은 각종 의료용 테이프를 채용할 수 있다. 지지체로서의 칩은, 다공성 기반이 바람직하다. 지지체가 다공성이라면, 마이크로니들 제제를 성형하는 과정에 있어서, 마이크로니들 제제의 건조를 방해하지 않는다. 보다 바람직하게는, 정제용 부형제를 사용해서 정제와 동일한 방법으로 제조한 정제 기반이다. 생산성이 우수하고, 멸균 등의 의약품 제조 프로세스에 적합하기 때문이다. 정제용 부형제는 복수의 성분을 함유하는 조성물이어도 된다. 바람직한 정제용 부형제로서는, 아세트산 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 키틴 및 키틴 유도체 등을 들 수 있다.

정제용 부형제로 이루어지는 성형체는 정제와 마찬가지로 하여 제조하면 좋다. 예를 들어, 정제용 부형제를 타정기의 절구에 넣고, 레버를 사용해서 적당한 타정압으로 타정한다. 지지체의 치수는, 절구의 직경, 정제용 부형제의 충전량 및 타정압을 증감시킴으로써, 적절히 조절된다. 정제 기반에 대해서는, 미국 특허 공개 제2011/0152792호 및 일본 특허 공개 제2011-12050호의 개시 내용을 여기에 삽입한다.

칩에 자력 응답성을 부여하는 경우에는, 정제용 부형제에 철분을 혼입하면 좋다. 예를 들어, 정제용 부형제에 자력 응답성 성분을 혼화해서 타정기의 절구 안에 넣고, 레버를 사용해서 적당한 타정압으로 타정한다. 칩의 치수는, 절구의 직경, 정제용 부형제의 충전량 및 타정압을 증감시킴으로써, 적절히 조절된다. 또한, 아세트산 셀룰로오스 등의 수불용성 중합체를 사용해서 칩을 제조하는 경우에는, 2층 자물쇠 구조로 하여, 마이크로니들을 구축하는 제1층에는 철분 등 자력 응답성 물질을 배합하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 자력 응답성을 부여한 정제 기반에 대해서는, 일본 특허 공개 제2013-169432호의 개시 내용을 여기에 삽입한다.

지지체의 형상은, 예를 들어 주표면(즉, 전방면 또는 후방면)이 1변 6cm 이하, 바람직하게는 0.5mm 내지 3cm, 보다 바람직하게는 1cm 내지 2.5cm의 사각형(예를 들어, 정사각형)이다. 지지체의 두께는 0.1 내지 10mm, 바람직하게는 0.2 내지 5mm, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 3mm이다. 정제용 부형제로 제작한 지지체의 경도는, 피부에 마이크로니들 제제를 찔렀을 경우에 실질적으로 변형되지 않고, 또한, 소정의 충격력을 인가해서 피부에 마이크로니들 제제를 찔렀을 경우에 붕괴되지 않을 정도라면, 특별히 한정되지 않는다.

제3부는 상기 받침대를 가이드 통의 선단부를 향해서 구동하는 구동 수단(11)이다. 받침대를 수동으로 구동하는 경우와 비교해서 마이크로니들의 가압력을 일정하게 조절하기 쉬워, 삽입 깊이를 제어하기 쉬워지기 때문이다. 바람직하게는, 받침대의 구동은 구동력으로서 압축 스프링의 반발력, 압축 공기, 압축 질소 가스 등의 팽창력, 화약의 종류를 사용한 폭발력을 이용해서 설정한 충격압을 반복하여 확실하게 부여하는 것을 가능하게 한다. 구동력으로서 스프링, 고무 등의 탄성 부재를 이용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 마이크로니들 제제 투여 기구에 의하면, 복수의 마이크로니들 제제 투여 부재를 순차 투여할 때, 전회 투여한 부분에 중복되지 않고, 또한 간극이 발생하지 않도록 다음번의 투여 위치를 정확 및 용이하게 결정하여, 투여할 수 있다. 또한, 마이크로니들 제제 투여 부재는 가이드 통의 내부에서 받침대의 길이 방향축을 중심으로 해서 회전할 수 없어, 마이크로니들의 돌자 위치, 특히 투여 영역의 경계의 흔들림이 감소한다. 이들 결과, 단위 면적당의 마이크로니들 제제의 투여량을 정확하게 조절하여, 치료 정밀도를 높이는 것이 가능해지고 결과적으로 신속하면서 균일한 치료가 가능해진다.

본 발명의 마이크로니들 제제 투여 기구는, 받침대의 선단면의 위치가 가이드 통의 선단부보다 후방에 유지되도록, 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼 기구를 설치해도 좋다. 그 때, 받침대의 고정 위치를 복수 설정하는 것이 바람직하다. 그렇게 함으로써, 마이크로니들의 피부에의 가압력을 단계적으로 조절할 수 있고, 예를 들어 다층 구조의 마이크로니들과 조합함으로써, 목적 물질의 투여 위치를 피부의 깊이 방향에 보다 정확하게 조절할 수 있다.

도 5는 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼 기구의 일례를 도시한 측면도이다. 도 5를 참조하여, 가이드 통(14)의 측면에 복수의 구멍을 뚫어 두고, 플레이트(12)의 측면에도 구멍을 뚫어 둔다. 나사선 스프링(13)을 수축시키면서 플레이트(12)를 가이드 통(14) 안으로 밀어 넣고, 플레이트의 구멍을 가이드 통 측면의 구멍에 맞추어, 가이드 통의 밖으로부터 스토퍼로서 막대(15)를 삽입함으로써, 플레이트(12)는 가이드 통 내에 고정된다.

도 6은 가이드 통에 대하여 받침대를 고정하는 스토퍼 기구의 다른 예를 도시한 측면도이다. 도 6을 참조하여, 플랜저 막대의 네 코너의 일각에 위치 고정용의 절입을 복수 부가해 둔다. 가이드 통의 상단부의 구멍으로부터 플랜저 막대를 내서 나사선 스프링(18)을 수축시키면서 인상하고, 플랜저 막대의 절입과 통의 후단부를 맞추어, 플랜저 막대의 절입에 스토퍼로서 판(19)을 삽입함으로써, 플레이트(16)는 가이드 통 내에 고정된다.

본 장치의 형상은, 도 1에 도시한 피스톤형 이외에도, 이것과 동일한 기능을 갖는, 피스톨형을 포함한 다양한 형상을 포함한다.

마이크로니들 제제를 피부 노화의 예방 또는 치료, 또는 피부 흉터의 치료에 사용할 경우, 목적 물질이 진피 내에만 송달되면 소정의 효과가 발현하는 한편, 색소 침착은 발생하지 않고, 반면, 표피 기저층 근방에 송달되면 색소 침착이 발생한다. 피부의 진피층에 용해성 마이크로니들 제제의 선단부(예를 들어, 제1 부분)에 위치하는 목적 물질을 송달하기 위해서는, 천자 심도를 제어하고, 마이크로니들을 경계부에서 파손시켜서 제1 부분만을 진피의 표적 심도에 확실하게 유치 가능한 마이크로니들 제제 투여 기구가 필요해진다. 또한, 마이크로니들 제제의 피부에의 충돌압을 조절함으로써 피부 내에의 천자 심도를 제어할 수 있다. 따라서, 환자 피부에의 충돌압과 색소 침착의 관계에 대해서 조사하였다.

그 결과, 마이크로니들 제제 투여 부재의 피부에 대한 충돌압을 1평방센티미터당 30N 이상으로 조절하면, 약 500㎛ 길이의 마이크로니들을 사용한 경우, 마이크로니들 제제의 선단부를 피부에 450마이크로미터 이상의 깊이까지 찔러서 제1 부분만을 그 충격으로 순간적으로 파단시켜서 진피 내의 표적 심도에 유치할 수 있는 것이 명확해졌다. 이 때, 충격압을 강하게 설정할수록 마이크로니들 제제의 제1 부분을 진피 내의 보다 깊은 진피 내에 자입하여, 유치 가능한 것을 나타냈다. 이상의 결과로부터 본 발명의 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구를 사용함으로써 효과적으로 균일한 투여를 신속하게 실현할 수 있다. 구체적으로는, 종래는 1매의 마이크로니들 제제 투여 부재의 투여에 20분 이상을 필요로 한 것이 1초 이내에서 종료되는 것이 가능해지고, 신속하게 연속적 치료가 바람직한 임상의 장소에서의 그 의의는 매우 크다.

인간의 피부 구조는, 진피층 위에 표피층이 존재하고, 표피층의 두께는 50 내지 100㎛ 전후이다. 그로 인해, 마이크로니들 제제 투여 부재의 피부에 대한 충돌압, 마이크로니들 제제의 삽입 방향 길이 및 목적 물질을 함유하는 제1 부분의 삽입 방향 길이를 적절히 조절함으로써, 목적 물질을 확실하게 피부의 소정의 깊이에 신속하면서 균일하게 송달하는 것이 가능해진다. 그 결과, 피부의 표피 기저층에 분포하는 색소 세포를 회피해서 표적 부위인 진피층에만 송달하는 것이 가능해진다.

마이크로니들 제제 투여 부재의 피부에 대한 충돌압은 1평방센티미터당 5 내지 200N, 보다 바람직하게는, 1평방센티미터당 10 내지 100N, 더욱 바람직하게는 1평방센티미터당 30 내지 70N이다. 이 충돌압이 1평방센티미터당 200N을 초과하면 강한 충격때문에 환자가 강한 동통을 호소하는 것 외에, 조직의 으스러짐을 초래하기 때문에 치료 목적을 달성할 수 없다.

도 7은, 본 발명의 일 실시 형태인 마이크로니들 제제 투여 부재의 구조를 도시한 부분 사시도이다. 이 마이크로니들 제제 투여 부재는, 지지체(20)와, 상기 지지체 상에 복수 형성된 원추 형상의 마이크로니들 제제(21)를 갖고 있다.

마이크로니들 제제는, 바람직하게는 수용성, 보다 바람직하게는 수용성 또한 예사성의 고분자 물질을 기제로 사용해서 조제한 것을 사용한다. 이 경우, 마이크로니들 제제는, 길이 방향에 영역이 복수로 분할되어, 다층 구조를 형성하고, 어떤 층에만 목적 물질을 유지하고 있는 것이 바람직하다. 목적 물질의 투여 위치를 수직 방향, 즉, 피부의 깊이 방향으로 조절할 수 있기 때문이다. 그러한 마이크로니들로서는, 예를 들어 영역이 선단부와 근원부의 2층으로 분할되어, 선단부에만 목적 물질을 함유하는 것을 들 수 있다.

도 8은, 본 발명에서 사용되는 마이크로니들 제제의 일례를 도시한 정면도이다. 마이크로니들 제제는 뾰족해져 있고, 피부를 관통할 수 있는 선단부(22)를 갖는다. 또한, 마이크로니들 제제는, 폭이 넓고, 지지체에 고착되는 기저부(23)를 갖는다. 마이크로니들 제제의 형상은 대략 원추 형상이어도 되고, 대략 각뿔 형상이어도 된다.

마이크로니들 제제는, 30 내지 1000㎛, 바람직하게는 150 내지 500㎛, 보다 바람직하게는 200 내지 350㎛의 기저부 직경을 갖는다. 또한, 마이크로니들 제제는, 100 내지 1000㎛, 바람직하게는 250 내지 750㎛, 보다 바람직하게는 400 내지 600㎛의 삽입 방향 길이를 갖는다. 마이크로니들 제제의 치수가 이 범위 밖이면, 강도가 부족하거나, 자입성이 저하되거나 한다. 보다 구체적으로는, 마이크로니들 제제는 삽입 방향 길이 500㎛, 기저부 직경 300㎛의 원추 형상일 수 있다.

또한, 마이크로니들 제제는, 30 내지 300개/cm², 바람직하게는 40 내지 280개/cm², 보다 바람직하게는 50 내지 250개/cm²의 밀도로 지지체 상에 존재한다. 마이크로니들 제제의 밀도가 30개 미만이면 목적 물질의 투여량이 불충분해지기 쉽다. 단, 마이크로니들 제제의 밀도가 300개를 초과하면 마이크로니들 제제의 자입 시에 있어서의 저항이 증대하여, 자입 심도가 얕아진다.

마이크로니들 제제는, 제1 부분(24)과 제2 부분(25)을 갖는다. 제1 부분은 선단부(22)를 갖고, 제2 부분은 기저부(23)를 갖는다. 또한, 제1 부분과 제2 부분은 경계면(26)을 형성한다. 제1 부분과 제2 부분의 경계면은 마이크로니들 제제의 저면과 대략 평행, 또는 실질적으로 평행하다.

마이크로니들 제제의 제1 부분은 투여의 목적 물질을 포함한다. 마이크로니들 제제의 제2 부분은 목적 물질을 포함하지 않는다. 본 발명에서는, 투여의 목적 물질은, 예를 들어 피부 노화의 예방 또는 치료 또는 피부 흉터의 치료를 위해서 유효한 물질이다. 투여 시에 제1 부분을 제2 부분으로부터 분리하기 위해서는, 제1 부분의 강도를 낮게 하는, 무르게 하는 등 하여, 충격력에 의해 파괴되기 쉽게 하는 것이 바람직하다. 제1 부분에 강도 조절제를 함유시킴으로써 그 목적이 달성된다.

강도 조절제로서는, 예를 들어 저분자 물질, 바람직하게는 기제에 상용되기 어려운 물질, 기제에 상용되지 않는 물질, 무기 물질 및 취성을 갖는 물질 등을 사용할 수 있다. 저분자 물질을 함유시킴으로써 기제의 균질성이 저해되어, 강도를 약화시킬 수 있다. 상기 저분자 물질의 예에는, 제제용의 부형제, 백당, pH 조절제(예를 들어, 인산1 나트륨, 인산2 나트륨, 인산2 수소 나트륨, 인산2 수소 칼륨, 인산 수소 나트륨, 아세트산 나트륨, 글리신, 말산) 등을 들 수 있다. 저분자 물질은, 바람직하게는, 예를 들어 가루약을 제조할 때에 유효 성분과 함께 사용되는 물질이며, 분말 상태인 것을 사용한다.

상기 취성을 갖는 물질로서는, 당류를 사용할 수 있다. 구체적인 당류의 종류로서는, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스 등의 단당류, 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로오스 등의 이당류, 덱스트란, 전분, 풀루란 등의 다당류를 들 수 있다. 그 중에서도, 덱스트란, 특히 저분자 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜2000 등이 특히 바람직하다.

그리고, 제1 부분은, 마이크로니들 제제의 투여 시에 진피층에 삽입되는 마이크로니들 제제의 길이 이하의 삽입 방향 길이를 갖는다. 제1 부분의 삽입 방향 길이가 진피층에 삽입되는 마이크로니들 제제의 길이를 초과하면, 초과 부분에 존재하는 목적 물질은 표피층에 송달되고, 결과적으로 표피 기저층에 존재하는 멜라노사이트를 자극하여, 피부에 색소 침착이 발생할 수 있다.

전형적으로는, 제1 부분의 삽입 방향 길이는 300㎛ 이하이다. 예를 들어, 제1 부분의 삽입 방향 길이는, 200㎛ 이하, 또는 150㎛ 이하이면 좋다. 제1 부분의 길이의 하한값은 고려할 필요는 없다. 예를 들어 투여량이 극단적으로 적은 약물이라면, 제1 부분의 길이는, 10㎛ 이하이어도 상관없다.

마이크로니들 제제는, 전형적으로는, 도 2에 도시한 바와 같이, 목적 물질을 포함하는 제1 부분 및 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분이라는 2개의 분리된 상으로부터 형성된다. 그러나, 목적 물질을 존재시키는 부분은, 사용하는 목적 물질의 작용 부위를 고려하여, 적절히 변경되어도 좋다. 예를 들어, 목적 물질의 작용 부위가 표피에 존재할 경우에는, 제2 부분에 목적 물질을 함유시키는 것이 바람직하다.

또한, 마이크로니들 제제는 제1 부분과 제2 부분의 사이에, 추가의 분리된 층을 갖고 있어도 된다. 제1 부분과 제2 부분의 사이의 층은 복수 존재하고 있어도 된다. 제1 부분과 제2 부분의 사이에 층을 형성할 경우에는, 이 층에는, 목적 물질을 함유시켜도 좋고, 별도의 작용을 나타내는 물질을 함유시켜도 좋다. 이들 물질의 농도는, 목적에 따라 적절히 조절되어도 좋다.

피부 치료용 마이크로니들 제제 투여 부재는, 예를 들어 주형을 사용해서 마이크로니들 제제를 형성하고, 계속해서, 형성된 마이크로니들 제제를 지지체에 고정함으로써 제조된다. 주형으로서는, 마이크로니들 제제의 형상 및 배치에 대응하는 구멍이 형성된 판상 재료를 사용한다. 판상 재료의 재질에는, 불소 수지, 실리콘 수지, ABS 수지 등이 사용된다.

먼저, 마이크로니들 제제의 제1 부분의 원료인 기제, 목적 물질 및 용매를 혼합하여, 제1 원료 혼합물을 조제한다. 강도 조절제는 필요에 따라 제1 원료 혼합물에 배합된다. 강도 조절제의 배합량은, 투여 시에 인가되는 충돌압을 고려해서 적절히 결정된다. 그 때, 기제는 용매에 용해되고, 목적 물질은 용매에 용해되거나 실질적으로 균일하게 분산된다. 바람직한 용매의 구체예로서는, 물을 들 수 있다. 기제로서는 수용성이면서 예사성의 고분자 물질을 사용한다. 수용성 고분자를 사용함으로써, 마이크로니들 제제는 체내 용해성이 되어, 목적 물질의 체내에서의 방출 효율이 향상된다. 또한, 예사성 고분자를 사용함으로써 마이크로니들 제제의 강도가 높아져, 피부에 대한 자입성이 향상된다.

체내 용해성이면서 예사성의 고분자 물질로서는, 예사성을 갖는 다당류, 단백질, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체 및 폴리아크릴산 나트륨으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1개의 물질을 사용한다. 또한, 이들 고분자 물질에 대해서는, 1종만을 사용해도 좋고, 복수종을 조합해서 사용해도 좋다.

바람직하게는, 상기 예사성의 다당류는, 콘드로이틴 황산 및 그 염류(콘드로이틴 황산나트륨 등), 덱스트란, 덱스트란 황산, 히알루론산 및 그 염류(히알루론산 나트륨 등), 시클로덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 아가로오스, 풀루란 및 글리코겐 및 그것들의 유도체에서 선택된 적어도 1개의 물질이다.

바람직하게는, 상기 예사성의 단백질은, 혈청 알부민, 혈청 α산성 당단백질, 콜라겐, 저분자 콜라겐 및 젤라틴 및 그것들의 유도체에서 선택된 적어도 1개의 물질이다.

특히 바람직한 체내 용해성이면서 예사성의 고분자 물질로서는, 콘드로이틴 황산나트륨, 덱스트란 및 히알루론산 나트륨 등을 들 수 있다. 이들 물질은 의약품으로서의 사용 실적이 있기 때문에, 안전성이 담보되어 있다.

목적 물질로서는, 피부 노화의 예방 또는 치료 또는 피부 흉터의 치료를 위해서 유효한 물질이며, 상기 고분자 물질에 용해 또는 분산되어 유지될 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 목적 물질은, 피부의 세포에 작용하는 각종 증식인자, 플라스미드 또는 상기 증식 인자를 피부의 세포가 산생하는 것을 촉진시키는 물질을 포함하는 물질이라면 좋다.

상기 증식 인자의 구체예는, 염기성 섬유아세포 증식 인자(bFGF, FGF2) 및 산성 섬유아세포 증식 인자(aFGF, FGF1) 등의 FGF 서브패밀리에 포함되는 모든 단백질, 그것들의 유전자를 코딩하는 핵산, 플라스미드 등, 그것들의 분비를 촉진시키는 물질을 들 수 있다. 또한, FGF와의 병용이 기대되는 화합물인 decapentaplegic(DPP), transforming growth factor(TGF) β, sonic hedge hog(shh), Wingless int(Wnt), bone morphogenetic protein(BMP), epidermal growth factor(EGF), insulin like growth factor(ILGF), platelet derived growth factor(PDGF), vascular endothelial growth factor(VEGF), hepatocyte growth factor(HGF) 등도 상기 증식 인자에 포함된다.

목적 물질의 1종인 bFGF(FGF2)는, 널리 일반적으로 알려진 물질이며, 시판품으로서도 입수 가능(예를 들어, bFGF 시판품 「트라펠민(유전자 재조합): 가켄세이야쿠(주)제」 등)이다. bFGF의 형태는, 본 발명에서의 피부 노화 예방·치료 효과 또는 피부 흉터 치료 효과를 갖고 있는 한, 천연형 또는 유전자 재조합형 bFGF, 또는 그것들의 전구체 단백질, 천연형 또는 유전자 재조합형 bFGF의 구성 아미노산의 1 또는 2 이상이 치환·결실·삽입된 단백질, 천연형 인간 bFGF의 cDNA에 대하여 엄격한 조건 하(65℃, 1×SSC, 0.1% SDS, 또는 0.1×SSC, 0.1% SDS)에서 교배시킬 수 있는 cDNA에 코딩되는 단백질, 천연형 인간 bFGF의 cDNA에 대하여 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 또한 보다 바람직하게는 95% 이상의 상동성을 갖는 단백질 중 어느 것이든 좋고, 또한, 각각의 단백질의 유전자를 코딩하는 핵산(cDNA 또는 cDNA 플라스미드 등이다. 본 발명에 있어서는, 이하, 이들을 총칭해서 「유전자」라 함)이어도 좋다. 유전자는, 플라스미드 단독으로서, 또는 발현 벡터로서 복합 플라스미드의 형태로서도 사용할 수 있다.

본 발명에서 유전자의 도입 효율을 높이기 위해서 사용되는 발현 벡터로서는, 바이러스 벡터 등의 임의의 발현 벡터를 들 수 있지만, 바람직하게는 포유 동물 세포용의 발현 벡터이다. 또한, 본 발명에서 사용되는 발현 벡터에 포함되는 프로모터는, bFGF 유전자에 작동 가능하게 연결되어 있고, 포유 동물(바람직하게는, 인간) 세포에서 기능적인 프로모터이다. 이 프로모터는 유도성 또는 구성적이고, 그리고 필요에 따라 조직 특이적이어도 좋다. 또한, 프로모터는, 그 종류에 따라 유전자를 발현하는 속도가 상이한 것이 알려져 있어서, 예를 들어 초기 즉시형(early immidiate) 프로모터, 초기 프로모터 및 후기 프로모터에서는 그 제어 하에 있는 유전자의 발현 속도가 상이하다. 따라서, bFGF를 유전자로서 포유 동물에 투여할 경우에는, 적절히 이들 프로모터의 종류를 선택함으로써, 그 bFGF 단백질의 발현 속도 및 지속성도 조절할 수 있다.

bFGF 외에 aFGF(FGF1) 등의 FGF 서브패밀리의 모든 단백질, 그것들의 유전자를 코딩하는 핵산, 플라스미드 또는 상기 증식 인자를 피부의 세포가 산생되는 것을 촉진시키는 물질 등 모두도 동일한 효과를 갖는 것이 알려져 있다. 목적 물질은, bFGF, aFGF 이외의 물질로서, 동시에 마찬가지인 피부 노화에 대한 치료 효과나 피부 흉터 치료 효과를 갖는 또는 기대되는 것을 더 함유해도 좋다. 상술한 효과를 갖는 또는 기대되는 것으로서는, DPP(decapentaplegic), 트랜스 포밍 성장 인자 베타(TGFβ), Hh(Hedgehog), shh(소닉 Hedgehog), Wnt(Wingless int), 뼈 형태 형성 단백질(BMP), Epidermal 성장 인자(EGF) 및 인슐린 유사 증식 인자(ILGF) 등의 morphogen(형태원)이나, 혈소판 유래 세포 증식 인자(PDGF; platelet derived Growth Factor), 혈관 내피 증식 인자(VGEF; Vascular Endothelial Growth Factor), 간세포 증식 인자(HGF; Hepatocyte Growth Factor) 등을 들 수 있다.

상기 증식 인자를 피부의 세포가 산생되는 것을 촉진시키는 물질의 일례로서는 프로스타글란딘 등의 에이코사노이드, 환상 아데노신 인산(cyclic AMP)의 추출물 또는 모두의 등가인 합성체를 들 수 있다.

그 밖에도 고분자 물질, 저분자 물질, 화학 물질, 생리 활성 물질, 단백질(재조합형 또는 천연형), 펩티드, 다당류 등, 생체 적합성을 나타내는 물질이 목적 물질로서 채용 가능하다. 바람직하게는, 펩티드, 단백질, 핵산, 또는 다당류이다. 목적 물질은, 세포, 약물, 백신, 영양소, 또는 화장품용 성분이어도 좋다.

계속해서, 제1 원료 혼합물을 주형에 올리고, 필요로 하면, 스키지 등의 도포 용구 또는 도포 장치를 사용해서 도포압을 가해서, 이것을 주형으로 형성된 구멍 안에 충전한다. 충전을 확실하게 행하기 위해서, 원심 분리기 등을 사용해서 주형에 원심력을 인가해도 좋다.

여분의 제1 원료 혼합물을 제거한 후, 구멍에 충전된 제1 원료 혼합물을 건조시킨다. 건조는, 목적 물질의 변질 등을 방지하기 위해서, 50℃ 이하, 바람직하게는 실온 이하의 온도에서 행하여진다. 건조 후, 제1 원료 혼합물의 체적은 감소한다.

이 현상을 이용하여, 마이크로니들 제제의 제1 부분의 삽입 방향 길이를 조절할 수 있다. 즉, 제1 원료 혼합물을 제조할 때, 제1 원료 혼합물의 고형분 농도는, 제1 원료 혼합물이 주형 안에서 건조한 후에, 마이크로니들 제제의 제1 부분의 삽입 방향 길이에 대응하는 높이까지 제1 원료 혼합물의 고형분이 잔존하기에 적당한 농도로 조절한다.

마이크로니들 제제의 제2 부분의 삽입 방향 길이는, 바람직하게는 100㎛ 이상, 보다 바람직하게는 200㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 220㎛ 이상이다. 한편, 목적 물질의 투여량을 확보하는 관점에서, 마이크로니들 제제의 제2 부분의 삽입 방향 길이는, 바람직하게는 400㎛ 이하, 보다 바람직하게는 300㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 250㎛ 이하이다. 마이크로니들 제제의 제1 부분의 성형 과정에 있어서, 마이크로니들 제제의 제1 부분의 삽입 방향 길이는, 제2 부분의 삽입 방향 길이가 최적이 되도록 조절함과 동시에 치료 시에 충격압을 조절하면 좋다.

목적 물질이 bFGF인 경우, 마이크로니들 제제의 함유량은, 1평방센티미터당 0.1 내지 5μg, 바람직하게는 0.3 내지 2.0μg, 보다 바람직하게는 0.4 내지 1.5μg이다. bFGF의 함유량이 0.1μg 미만이면 치료 효과가 낮고, 5μg을 초과하면, 피부에 색소 침착이 발생할 수 있다.

이어서, 마이크로니들 제제의 제2 부분의 원료인 기제 및 용매를 혼합하여, 제2 원료 혼합물을 조제한다. 그 때, 기제는 용매에 용해한다. 바람직한 용매의 구체예로서는, 물을 들 수 있다. 계속해서, 건조한 제1 원료 혼합물이 충전되어 있는 주형에 제2 원료 혼합물을 올리고, 필요로 하면, 도포 용구 또는 도포 장치를 사용하여, 이것을 주형으로 형성된 구멍 안에 충전한다. 제2 원료 혼합물이 건조되기 전에, 제2 원료 혼합물에 접촉하도록 주형 위에 지지체를 겹친다. 지지체는 다공성의 판 또는 필름이며, 제2 혼합물과 접촉해서 제2 혼합물의 성분이 앵커 효과로 지지체 내부의 세공에 침입함으로써 견고하게 접합함과 동시에 제2 혼합물에 포함되는 물을 흡수하여, 방출할 수 있다. 충전을 확실하게 행하기 위해서, 원심 분리기 등을 사용해서 주형에 원심력을 인가해도 좋다. 계속해서, 구멍에 충전된 제2 원료 혼합물을 건조시킨다. 건조는, 목적 물질의 변질 등을 방지하기 위해서, 50℃ 이하, 바람직하게는 실온 이하의 온도에서 행하여진다. 그 후, 지지체를 주형으로부터 박리함으로써, 본 발명의 피부 치료용 마이크로니들 제제 집적형 제제를 얻을 수 있다.

얻어진 마이크로니들 제제 투여 부재는 인간 또는 동물의 피부 노화를 예방 또는 치료하고, 또는 피부 흉터를 치료하기 위해서 사용된다. 투여 개소는, 전형적으로는, 안면, 팔 및 손등 등 인체 표면의 외부에 노출되는 부위이다. 예방 또는 치료의 대상이 되는 증상으로서, 구체적으로는, 피부의 주름, 얼룩, 처짐, 거침, 비박화, 피부 점탄력성의 저하 등의 피부 노화, 자외선 장애 피부, (비후성, 위축) 흉터, 켈로이드, 좌창 흉터, 탈모, 봉합 상처, 화상 상처, 궤양, 욕창, 당뇨병성 궤양, 혈관신생을 필요로 하는 질환 등을 들 수 있다.

이하에 실시예를 들어서 구체적인 실시 형태를 설명한다. 물론, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되지 않는다.

(실시예)

실시예 1

도 1을 참조하여, 3D 프린터를 사용하여, 하단부는 모두 개구하고, 상단부는 중앙에 세로 5mm, 가로 5mm의 사각형의 구멍이 개구된, 세로 2.0cm, 가로 2.0cm, 길이 7.0cm의 외형 치수를 갖는 직육면체의 가이드 통(1)을 제작하였다. 가이드 통(1)의 하단부의 개구부는 세로 1.7cm, 가로 1.7cm의 사각형이다. 또한, 가이드 통의 측면의 하나에 세로로 긴 직사각형의 구멍을 개구시켜서(비표시), 마이크로니들 제제의 위치를 눈으로 확인할 수 있도록 하였다.

3D 프린터를 사용하여, 플레이트(5) 및 플랜저 막대(6)를 구비한 받침대(4)를 제작하였다. 플레이트(5)의 표측에 세로 약 11mm, 가로 약 9mm, 두께 약 2mm의 네오디뮴 자석을 부착했다(비표시). 플랜저 막대(6)에 선 직경 0.9mm의 스테인리스강제의 선을 사용해서 제작한 외경 1.5cm, 자유 높이 6.5cm, 유효 권취수 10Na의 나사선 스프링을 붙였다. 그 후, 받침대(4)를 가이드 통(1) 내에 삽입하였다.

내부 치수가 세로 1.5cm, 가로 1.5cm의 사각형인 단발 타정기의 절구를 준비하였다. 이 절구에 우선 아세트산 셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스 및 철분의 100:10:5의 혼합물 약 0.30g을 넣었다. 계속해서, 그 위에 아세트산 셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스의 100:10의 혼합물 약 0.25g을 넣고 약 10kN의 타정압으로 세로 1.5cm, 가로 1.5cm, 두께 약 2.0mm의 기반용 칩이 되는 사각형 2층 정을 제작하였다.

목적 물질로서 동결 건조 bFGF 제제(가켄세이야쿠제 「피블라스트스프레이500」(상품명)) 880mg, 기제로서의 콘드로이틴 황산나트륨((주)마루하니치로쇼쿠힝사제) 76mg, 강도 조절제로서 백당 10mg 및 저분자 덱스트란(메이토산교(주)제 「덱스트란70」(상품명)) 148mg에 정제수 1밀리리터를 첨가해서 점조액을 제작하였다. 1.6cm 사방당 깊이 약 500마이크로미터, 개구부 직경 약 300마이크로미터의 역원추 형상의 세공을 300개 갖는 실리콘 수지제 암형 위에 이 점조액을 도포하였다. 가압 조건 하에서 암형으로 충전하고, 건조시켰다. 암형은 선단부로부터 약 200㎛의 높이까지 충전되었다. 그 후, 콘드로이틴 황산나트륨 1g에 정제수 1밀리리터를 첨가해서 제작한 점조액을 다시 암형에 도포하고, 가압 조건 하에서 암형에 충전하였다.

건조 후, 콘드로이틴 황산나트륨 1g에 정제수 1밀리리터를 첨가해서 제작한 점조액을 기반용 칩에 칠하고, 암형 위에 씌워서, 가압 하에서 건조를 행하였다. 6시간 후에 기반용 칩을 암형으로부터 분리함으로써 300개의 마이크로니들을 어레이 형상으로 구축한 자력 응답성을 갖는 마이크로니들·어레이·칩을 얻었다. 마이크로니들·어레이·칩 1장당의 bFGF의 함량을 HPLC로 측정한 곳은 0.6μg이었다.

실시예 2

실시예 1에서 제작한 bFGF 마이크로니들·어레이·칩을 각형의 투여 기구에 설치하였다. 그 때에 사용하는 압축 스프링을 여러가지로 바꾸는 동시에 플랜저의 정지 위치를 바꿈으로써, 1평방센티미터당 30N, 40N, 50N의 충돌압을 얻어지도록 하였다. 또한, 충돌압의 측정에는 디지털포스게이지(「FGP-50」(상품명), 닛본덴산심포고교)를 사용하였다.

문서에서 동의를 얻은 환자의 얼굴 피부 표면에 30N/cm²의 충돌압으로 bFGF 마이크로니들·어레이·칩을 충돌시켰다. 약 1초 후, 칩을 피부로부터 박리시켰다. 칩의 충돌면을 관찰한 바, 충분히 자입된 실질적으로 모든 마이크로니들에 대해서, 거의 동일 위치에서 파단된 형상이 확인되었다.

도 9a 및 도 9b는 투여 전의 마이크로니들 제제의 형상을 나타낸 확대 사진이다. 투여 전의 마이크로니들 제제의 삽입 방향 길이는 500마이크로미터이다. 도 10a 및 도 10b는 투여 후의 파단된 마이크로니들의 형상을 나타낸 확대 사진이다. 파단된 마이크로니들의 높이는 약 258마이크로미터이다. 마이크로니들의 파단은, 목적 물질인 bFGF를 함유하는 선단부(제1 부분)와 bFGF를 함유하지 않는 기저부(제2 부분)의 경계부 부근, 경계부보다 약간 기저부로부터의 위치에서 발생하고 있다.

피부 표면에 대한 충돌압을 변화시켜서 마이크로니들·어레이의 투여를 행한 결과, 충돌압이 30N/cm²인 경우에는, 20예 중 15예에서 색소 침착이 야기되었다. 40N/cm²의 충돌압에서는, 40예 중 12예에서 색소 침착이 야기되었다. 한편, 충돌압을 50N/cm²로 올렸을 경우에는, 20예 중 1예에서 색소 침착이 야기된 것에 지나지 않았다.

이상의 결과, 50N의 충격압으로 bFGF 마이크로니들·어레이·칩을 피부에 천자하면 색소 침착의 부작용을 방지할 수 있는 것이 명확해졌다.

이와 같이, 목적 물질을 선단부에 함유시킨 마이크로니들·어레이는, 적절한 충돌압으로 충돌시킴으로써 피부의 진피 내에 재현성 좋게 균일하게 박힌다. 또한, 충돌압을 가함으로써 마이크로니들·어레이는 거의 동일한 부위에서 파단된다. 그 결과, 마이크로니들·어레이·칩을 피부에 장시간 압접할 필요없이, 마이크로니들을 순간적으로 피부 자입해서 파단한 뒤에, 그 목적 물질 함유 부분을 진피 내의 임의의 깊이에 유치하는 것이 가능해진다.

실시예 3

실시예 1에서 제작한, 1매당 0.6μg의 bFGF를 함유하는 마이크로니들·어레이·칩을 각형의 투여 기구에 설치하였다. 50N/cm²의 충돌압이 얻어지는 압축 스프링을 사용하였다. 무마취 하에서 진찰대에 앉은 환자의 눈가의 주름을 따라 마이크로니들·어레이·칩의 5칩을 1분간 걸려서 차례차례로 피부에 천자하였다. 1, 3, 6개월 후에 환자의 피부를 관찰했지만 색소 침착은 없고, 경시적으로 피부의 살결의 현저한 개선이 보였다.

1 : 가이드 통
2 : 선단부
3 : 플랜지
4 : 받침대
5 : 플레이트
6 : 플랜저 막대
7, 21 : 마이크로니들 제제
8, 20 : 지지체
9 : 마이크로니들
10 : 마이크로니들 제제 투여 부재
11 : 구동 수단
22 : 선단부
23 : 기저부
24 : 제1 부분
25 : 제2 부분
26 : 경계면

Claims

해방된 선단부 및 적어도 부분적으로 폐지된 후단부를 갖는 가이드 통과,
상기 가이드 통의 길이 방향에 대하여 수직 및 평탄한 선단면을 구비하고, 상기 선단면을 포함하는 적어도 일부가 가이드 통의 내부에 수납되고, 길이 방향으로 미끄럼 이동하는 받침대와,
상기 받침대를 가이드 통의 선단부를 향해서 구동하는 구동 수단을 갖고,
상기 받침대의 선단면에 마이크로니들 제제가 장착되어 가이드 통의 선단부로부터 마이크로니들 제제가 압출되는 마이크로니들 제제 투여 기구이며,
상기 마이크로니들 제제는, 수용성 고분자 물질의 기제에 목적 물질을 유지시켜 두고, 피부에 삽입한 후, 기제가 피부 내의 수분에 의해 용해됨으로써, 목적 물질을 피부 내에 투여하는 자기 용해형의 마이크로니들 제제이며,
상기 마이크로니들 제제는, 선단부를 갖고 목적 물질을 포함하는 제1 부분과, 기저부를 갖고 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분을 갖고,
상기 제1 부분과 제2 부분은, 마이크로니들 제제의 저면과 대략 평행한 경계면을 형성하고,
상기 제1 부분의 강도는 제2 부분보다도 낮거나 또는 무르게 되어 있고,
상기 받침대의 선단면의 피부에 대한 충돌압은, 상기 제1 부분을 피부 내에 자입하여 제1 부분만을 그 충격으로 파단시키는 충격력을 부여하는 강도인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 제1 부분은 강도 조절제를 함유하고, 상기 강도 조절제는 마이크로니들 제제의 기제의 균일성을 저해하는 저분자 물질인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제2항에 있어서,
상기 저분자 물질은 제제용의 부형제, 백당 및 pH 조절제로 형성되는 군에서선택되는 적어도 1종인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 충돌압은, 1평방센티미터당 5N 내지 200N인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 마이크로니들 제제는, 지지체와 목적 물질을 유지하는 복수의 마이크로니들 제제를 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재의 형태로 받침대의 선단면에 장착되는, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 구동 수단이 받침대의 후단부면과 가이드 통의 후단부의 사이에 설치된 나사선 스프링, 전동식 또는 가스압인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 목적 물질이, 피부의 세포에 작용하는 각종 증식 인자 및 상기 증식 인자를 피부의 세포가 산생되는 것을 촉진하는 물질로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 물질인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 목적 물질이, 염기성 섬유아세포 증식 인자(bFGF), 산성 섬유아세포 증식 인자(aFGF), 그것들의 유전자를 코딩하는 핵산 및 플라스미드 내지, 그것들의 생성을 자극 촉진하는 물질인, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 제1 부분은, 마이크로니들 제제의 선단부로부터 300㎛ 이하의 삽입 방향 길이를 갖는, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항에 있어서,
상기 마이크로니들 제제는 100 내지 1000㎛의 삽입 방향 길이를 갖는, 마이크로니들 제제 투여 기구.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 부분은 진피내에 유치되어, 목적 물질은 진피층내에만 송달되는, 마이크로니들 제제 투여 기구.
지지체와 목적 물질을 유지하는 복수의 마이크로니들 제제를 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재이며,
상기 마이크로니들 제제는, 수용성 고분자 물질의 기제에 목적 물질을 유지시켜 두고, 피부에 삽입한 후, 기제가 피부 내의 수분에 의해 용해됨으로써, 목적 물질을 피부 내에 투여하는 자기 용해형의 마이크로니들 제제이며,
상기 마이크로니들 제제는, 선단부를 갖고 목적 물질을 포함하는 제1 부분과, 기저부를 갖고 목적 물질을 포함하지 않는 제2 부분을 갖고,
상기 제1 부분과 제2 부분은, 마이크로니들 제제의 저면과 대략 평행한 경계면을 형성하고,
상기 제1 부분의 강도는 제2 부분보다도 낮거나 또는 무르게 되어 있고,
제1항에 기재된 경피 흡수 제제 투여 기구의 받침대의 선단면에 장착해서 사용되고, 지지체의 주표면이 받침대의 선단면과 동일한 형상을 갖는 마이크로니들 제제 투여 부재.
제12항에 있어서,
상기 마이크로니들 제제의 제1 부분이 강도 조절제를 함유하고, 상기 강도 조절제는 마이크로니들 제제의 기제의 균일성을 저해하는 저분자 물질인, 마이크로니들 제제 투여 부재.
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