CN106573135A - 真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具 - Google Patents

真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供一种微针制剂给药器具，防止由于向皮肤的治疗范围内重复给药而导致过量给药，更可靠地将规定量的生长因子给药到皮肤的目标任意深度的真皮内，使其表现目标效果，避免色素沉积的副作用。解决课题的方案是一种微针制剂给药器具，具有：导筒；台座，包含前端面的至少一部分收纳于导筒的内部，在长度方向滑动；以及驱动单元，其朝向导筒的前端部驱动该台座，在该台座的前端面安装有微针制剂，微针制剂从导筒的前端部挤出，其中，该微针制剂具有第一部分和第二部分，该第一部分具有前端部且包含目标物质，该第二部分具有基底部且不包含目标物质，该台座的前端面对皮肤的冲击压为每1平方厘米30N～200N。

Description

真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给 药器具
技术领域
本发明涉及保持药物、在插入或者留置于皮肤的情况下通过自溶解而使皮肤吸收药物的自溶解型微针经皮吸收制剂，同时涉及自溶解型微针经皮吸收制剂迅速给药器具。
背景技术
作为对皮肤角质层的透过性极其低的药物向皮肤内的吸收率加以改善的制剂技术有微针。微针是即使刺皮肤也几乎感觉不到疼痛的微细化的针。微针的长度一般为1mm以下。
这些微针具有与注射针同样的中空结构，是注入药液的类型，或者是聚乳酸等可生物降解的高分子制的微针。而且，以水溶性高分子物质为基质的溶解型的微针也被开发。即，预先使水溶性高分子物质的基质保持目标物质，在插入到皮肤后，基质由于皮肤内的水分而溶解，能将目标物质给药到皮肤内。
例如，在专利文献1中记载了使用体内溶解性且曳丝性的高分子物质作为基质形成自溶解型微针。在专利文献2中记载了如下情况：为了使上述微针所包含的目标物质的生物学利用率(生物可用度(bioavailability))提高，将微针分为体内插入部分和按压部分，仅在体内插入部分保持目标物质。
另外，在专利文献1和2中记载了在贴附剂片等支撑体上形成多个上述微针的片状的微针制剂给药部件。通过使用微针制剂给药部件，能以少的劳力将微针制剂适用于宽广面积的皮肤。
在本说明书中，所谓微针制剂，只要没有特别说明，是指保持药物、在插入到皮肤的情况下通过自溶解使皮肤吸收药物的自溶解型经皮吸收制剂。所谓微针制剂给药部件，只要没有特别说明，是指在支撑体上形成有多个上述微针制剂的微针制剂给药部件。微针制剂给药部件的具体例包含被称为微针(制剂)片、微针(制剂)贴片、微针(制剂)薄片、微针(制剂)阵列片、微针(制剂)阵列贴片、微针(制剂)阵列薄片等的部件。
专利文献3中记载了如下情况：通过将微针制剂用于预防或治疗皮肤老化、或者治疗皮肤疤痕，能得到长时间的有效成分的稳定性，医生或者患者自身能容易、高效且均匀地将有效成分给药到皮肤的作用部位，能在治疗后提早享受皮肤的疤痕的缓和、皮肤的返老还童等好处。
但是，在将微针制剂适用于预防或治疗皮肤老化、或者治疗皮肤疤痕的情况下，需要使目标物质的送达深度最佳化是理所当然的。例如，在使用含有bFGF的微针制剂进行治疗的情况下，在经皮直接给药到真皮内时，由于会刺激分布于作为给药路径的皮肤表皮基底层的色素细胞，会出现色素沉积这样的副作用。为了防止该反应，优选实现仅将目标物质含有部适当地刺入/留置于成为真皮内的靶的深度的真皮网状层或者真皮乳头下层，并且实现在表皮基底层附近以及真皮乳头层不存在目标物质的状态。
微针在垂直地竖立地按压的情况下，插入能力最高。因此，进行了用于将微针制剂从垂直方向按压到皮肤中的给药器具的开发。
例如，在专利文献4中记载了如下微针制剂给药器具：其具有筒状缸、以及在该缸内部支撑微针制剂给药部件的活塞，用手指对活塞加压，使微针制剂向缸的出口方向移动并与皮肤表面压接。另外，在专利文献5中记载了如下微针制剂给药器具：其具有导筒、支撑棒、以及用于朝向皮肤驱动支撑棒的机构，该支撑棒在该导筒内部具备微针制剂给药部件。
身体的表面有起伏，特别是脸上等起伏剧烈。当针对有起伏的表面适用较大尺寸的微针制剂给药部件时，不垂直按压的微针变多，较多地产生插入不良。在被认为凹凸的区域适用微针制剂的情况下，需要将适用区域分割成视作平坦的给药部位，对每个分割的给药部位从最适当的方向按压微针制剂给药部件。
当考虑实际进行治疗的方式时，微针制剂给药部件的尺寸不能扩大到视作身体表面的平坦的面积以上，在适用区域大到这以上的情况下，需要进行使多个微针制剂给药部件依次给药的操作。
在使多个微针制剂给药部件连续地给药时，当对皮肤的给药重复时，则bFGF过量给药，得不到预定的效果，或者产生色素沉积等副作用的概率变高。在该情况下，特别是圆形或者椭圆形的微针制剂给药部件的情况下，当避免重复时，反之必然产生不能给药的部分，不能期待最佳的治疗效果。
因为在皮肤的表皮层较多地分布着色素产生细胞，所以当将bFGF等生长因子向表皮层给药时，色素产生细胞被刺激而产生黑色素，由此引起色素沉积这样的副作用。另一方面，bFGF作用于分布在真皮层的较多的成纤维细胞使其增殖，从而发挥皮肤的再生效果，所以必须实现必须可靠地送达到真皮层的一个矛盾的目的。另外，应进行再生治疗的皮肤的范围虽然被限定，但是因为期望均匀地治疗某种程度的范围，所以bFGF微针制剂给药部件必须在被限定的区域内不重复地连续地给药。
一般，自溶解型微针经皮吸收制剂在刺入皮肤内后到完全溶解需要数小时。因此，微针制剂给药部件需要在给药后数十分钟期间按压于皮肤。但是，需要时间的给药方式使治疗延迟，所以实用性有问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2006/080508号
专利文献2:国际公开第2009/066763号
专利文献3:国际公开第2013/002331号
专利文献4:国际公开第2009/107806号
专利文献5:特开2012－75855号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明可解决上述以往的问题，其目的在于提供如下微针制剂给药器具：防止由于向皮肤的治疗范围内重复给药而导致过量给药，更可靠地将规定量的生长因子均匀地给药到皮肤的目标任意深度的真皮内，避免色素沉积的副作用，并且实现迅速的治疗。
解决问题的手段
为了达成看起来矛盾的上述目的，使用仅在微针的前端部(第一部分)含有目标药物、且在基底部(第二部分)完全不含有目标药物的2层性微针制剂。2层性微针制剂以如下方式制作：破损强度在第一部分与第二部分的结合部(边界部)或者稍微靠基底部的位置变得脆弱。
微针制剂给药器具以如下的方式进行设计：通过在给药时施加的冲击压使2层性微针瞬间断裂从而使第一部分能够留置在真皮下。同时，微针制剂给药器具以如下的方式进行设计：通过变更在给药时施加的冲击压，由此能够将微针的第一部分可靠地刺入治疗靶部即真皮的任意深部。
本发明提供一种微针制剂给药器具，所述微针制剂给药器具具有：
导筒，其具有开放的前端部和至少部分地封闭的后端部；
台座，其具备相对于该导筒的长度方向垂直的平坦的前端面，包含该前端面的至少一部分收纳于导筒的内部，所述台座在长度方向滑动；以及
驱动单元，其朝向导筒的前端部驱动该台座，
在该台座的前端面安装有微针制剂，微针制剂从导筒的前端部挤出，其中，
该微针具有第一部分和第二部分，该第一部分具有前端部且包含目标物质，该第二部分具有基底部且不包含目标物质，
该台座的前端面对皮肤的冲击压为每1平方厘米30N～200N。
在某一方式中，上述微针制剂给药器具中使用的上述微针制剂的第一部分含有强度调节剂。
在某一方式中，上述导筒的相对于长度方向垂直的截面形状为多边形。
在某一方式中，上述多边形为四边形。
在某一方式中，上述台座的前端面具有与导筒的相对于长度方向垂直的截面相同的形状。
在某一方式中，上述导筒在前端部具有相对于长度方向垂直的凸缘。
在某一方式中，上述微针制剂以微针制剂给药部件的形式安装于台座的前端面，该微针制剂给药部件具有支撑体和保持目标物质的多个微针制剂。
在某一方式中，上述驱动单元是设置于台座的后端面与导筒的后端部之间的螺旋弹簧。
在某一方式中，微针制剂给药器具进一步具有止动件，该止动件将台座相对于导筒固定，以使得台座的前端面的位置维持在比导筒的前端部靠后方。
在某一方式中，所述目标物质是选自由作用于皮肤细胞的各种增殖因子和促进皮肤细胞产生该增殖因子的物质构成的组中的至少一种物质。
在某一方式中，所述目标物质是碱性成纤维细胞增殖因子(bFGF)、酸性成纤维细胞增殖因子(aFGF)、编码这些的基因的核酸以及质粒或刺激、促进这些的生成的物质。
在某一方式中，所述第一部分具有从微针制剂的前端部算起300μm以下、期望200μm以下、进一步期望150μm以下的长度的插入方向长度。
在某一方式中，所述微针制剂具有100～1000μm的插入方向长度。
在某一方式中，目标物质送达到作为靶的真皮层内的任意的治疗。
前述任一项记载的微针制剂给药器具通过以弹簧压、电动压、气压等为驱动源赋予冲击压，从而能以包含仅在前端部含有目标物质的微针制剂的目标物质含有部(第一部分)和其近位的若干不含目标物质的微针部(第二部分)的形式瞬间断裂，并能刺入和留置在真皮内。
前述任一项记载的微针制剂给药器具，通过将冲击压变更为每1平方厘米30N～70N，从而在较弱的情况下对真皮的较浅部分冲击强，由此能够在真皮内的更深部，在从包含目标物质的第一部分和第二部分的边界部稍微接近基底部的位置破损而留置在真皮内进行治疗。
前述任一项记载的微针制剂给药器具能将含有应给药到真皮内的目标物质的微针制剂可靠地给药到真皮内。
前述任一项记载的微针制剂给药器具除了图1所示之外，也包含如下器具：具有活塞型的同样功能，包含具有手枪型的各种形状，按照治疗部的位置、形状使打入部旋转，或者将微针把持部设为更换型而容易消毒，或者设为一次性的器具。
本发明提供一种经皮吸收制剂给药部件，具有支撑体和保持目标物质的多个微针制剂，其中，
该微针制剂具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有前端部且含目标物质，所述第二部分具有基底部且不含目标物质，
安装于前述任一项所述的经皮吸收制剂给药器具的台座的前端面使用，支撑体的主表面具有与台座的前端面相同的形状。
在某一方式中，所述微针制剂给药部件使用的所述微针制剂的第一部分含有强度调节剂。
此外，在本申请说明书中，所谓“长度方向”是指导筒的长度方向。另外，在本申请说明书中，所谓“截面”是指相对于导筒的长度方向垂直的截面。另外，在本申请说明书中，所谓“前端”是指微针制剂挤出的方向的一端，所谓“后端”是指其相反方向的基底部的一端。
发明效果
根据本发明，可提供如下微针制剂给药器具：其防止由于向皮肤的治疗范围内重复给药导致过量给药，更可靠地将规定量的生长因子均匀地给药到目标任意深度的真皮内，并避免色素沉积的副作用。
本发明的微针制剂给药器具通过在使微针制剂给药时赋予预定的冲击压，从而在刺入到皮肤内的同时断裂、能使含有目标物质的前端部留置在皮肤内。其结果是，能迅速、有效地且连续地进行均匀且再现性优良的治疗。
附图说明
图1是表示作为本发明的一个实施方式的微针制剂给药器具的结构的立体图。
图2是表示具有凸缘的导筒前端部的一例的局部立体图。
图3是安装有微针制剂的台座从横向观看到的侧视图。
图4是安装有微针制剂的台座从前端方向观看到的俯视图。
图5是表示将台座相对于导筒固定的止动机构的一例的侧视图。
图6是表示将台座相对于导筒固定的止动机构的其它例的侧视图。
图7是表示作为本发明的一个实施方式的微针制剂给药部件的结构的局部立体图。
图8是表示本发明使用的真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件的一例的主视图。
图9A是表示给药前的微针制剂的形状的约200倍放大照片。
图9B是表示给药前的微针制剂的形状的约500倍放大照片。
图10A是表示给药后的微针制剂的形状的约200倍放大照片。
图10B是表示给药后的微针制剂的形状的约500倍放大照片。
具体实施方式
图1是表示作为本发明的一个实施方式的微针制剂给药器具的结构的立体图。本发明的微针制剂给药器具由3个部构成。第1部是导筒1。导筒1的前端部2开放，在给药时，微针制剂从前端部挤出。导筒的后端部至少部分封闭。导筒1具有四角柱形状。导筒的截面是四边形。在四边形中也优选能没有间隙地排列在平面上的形状。从该观点出发，优选的四边形是正方形。
此外，导筒的截面形状不限定于四边形，也可以是能没有间隙地排列在平面上的多边形。作为那样的多边形的具体例可列举三角形、五边形、六边形等。圆形、椭圆形也可根据用途选择。在该情况下，以下说明的台座的前端面的形状和微针制剂给药部件的支撑体的主要面的形状成为与导筒的截面形状对应的多边形、圆形、椭圆形。另外，导筒的形状成为与截面形状对应的多角柱、圆柱、椭圆形柱。
参照图2，优选导筒1在前端部具有相对于长度方向垂直的凸缘3。凸缘3在微针制剂给药时，表面与作为给药对象的皮肤接触。由此，导筒的长度方向容易相对于身体表面垂直设置。为了可靠地与皮肤进行接触，在凸缘3的表面也可以设置有粘接剂。
也可以使得导筒的前端和凸缘等与患者的皮肤接触的部分能拆卸更换。因此，能省去消毒的工夫，或者能省去由于将整个导筒废弃而导致的徒劳无益。
第2部是在前端面安装有微针制剂的台座4。台座4具有相对于长度方向垂直的平坦的前端面。前端面的形状是四边形。优选前端面具有与导筒的截面相同的形状。前端面的尺寸是能收纳于导筒的内部、另外可防止在导筒的内部以台座的长度方向轴为中心实质上旋转的程度。在此，所谓实质上旋转是指，微针的突刺位置、特别是给药区域的边界部变得不恒定、治疗精度下降的程度的旋转。
关于台座的尺寸，作为前端面的四边形的最长外径为6cm以下，优选为0.5mm～3cm，更优选为1cm～2.5cm。当台座的前端面的尺寸过于小时，给药次数增加，劳力变大，当过于大时，不能与身体表面的凹凸对应，较多地发生微针的插入不良。
台座4具有相对于长度方向垂直、能装配微针制剂的程度的前端面，只要能在保持前端面相对于长度方向垂直的状态下在导筒的内部在长度方向上滑动，其形状、尺寸就没有限定。例如，也可以是用更细的棒状支柱或者柱塞棒6来支撑具有前端面的板5的方式。
图3是安装有微针制剂的台座从横向观察到的侧视图。微针制剂7优选以微针制剂给药部件10的方式安装于台座4的前端面，微针制剂给药部件10具有支撑体8和保持目标物质的多个微针9。微针制剂形成于支撑体的前表面，支撑体的后表面安装于台座4的前端面。优选支撑体8的主表面(即前表面或者后表面)具有与台座的前端面相同的形状。另外，微针制剂给药部件10的截面尺寸与台座大致相同或者为其以下，以使得微针制剂给药部件10没有妨碍地收纳于导筒。
图4是安装有微针制剂的台座从前端方向观察到的俯视图。微针制剂9均等地排列到台座的前端面的纵端部和横端部。因此，在使多个微针制剂给药部件依次给药时，能以与前次给药的部分不重复且不产生间隙的方式进行定位和给药。本装置为了进一步有效达成该目的，按照治疗部的位置、形状，对柱塞棒选择柔软材质，并包含能与驱动装置连结并自由变更柱塞部的方向的装置。
微针制剂相对于台座的前端面的安装通过微针制剂给药部件的支撑体进行。例如使用粘接剂、粘合剂以及双面胶带等粘接部件将台座的前端面和支撑体的后表面粘接。在该情况下，在使微针制剂与皮肤相碰后，需要适度地调节粘接力，以使得能从台座分离微针制剂。
在优选的一个方式中，利用磁力使支撑体的后表面附着于台座的前端面。那样的话，微针制剂的装卸能非常简单、快捷地进行。例如，只要预先在台座的前端面装配磁铁，在支撑体上装配或者使其含有铁等磁响应性物质即可。
微针制剂给药部件的支撑体无论是具有柔软性的片还是硬质的薄片都可以。优选作为支撑体的片由强度大的原材料构成。例如能采用纸板、如胶布绷带那样的各种医疗用带。作为支撑体的薄片优选多孔性底座。如果支撑体为多孔性，则在使微针制剂成形的程度中不会妨碍微针制剂的干燥。更优选是使用片剂用赋形剂用与片剂同样的方法制造的片剂底座。这是因为生成率优良、适合灭菌等医药品制造工序。片剂用赋形剂也可以是含有多种成分的组合物。作为优选的片剂用赋形剂可列举乙酸纤维素、结晶纤维素、纤维素衍生物、壳多糖以及壳多糖衍生物等。
由片剂用赋形剂构成的成形体只要与片剂同样地制造即可。例如，将片剂用赋形剂放入到打片机的臼中，使用杵以适当的打片压打片。支撑体的尺寸可通过增减臼的直径、片剂用赋形剂的填充量以及打片压来适当调节。关于片剂底座，在此插入美国专利公开第2011/0152792号和特开2011－12050号的公开内容。
在对薄片赋予磁响应性的情况下，只要在片剂用赋形剂中混入铁粉即可。例如，在片剂用赋形剂中混合磁响应性成分并放入到打片机的臼中，使用杵以适当的打片压打片。薄片的尺寸可通过增减臼的直径、片剂用赋形剂的填充量以及打片压来适当调节。此外，在使用乙酸纤维素等水不溶性聚合物制造薄片的情况下，优选形成为2层片结构，在构筑微针的第一层不配合铁粉等磁响应性物质。关于已赋予磁响应性的片剂底座，在此插入特开2013－169432号的公开内容。
关于支撑体的形状，例如主表面(即前表面或者后表面)是一边为6cm以下、优选为0.5mm～3cm、更优选为1cm～2.5cm的四边形(例如正方形)。支撑体的厚度为0.1～10mm，优选为0.2～5mm，进一步优选为0.3～3mm。用片剂用赋形剂制作的支撑体的硬度只要是在将微针制剂穿刺皮肤的情况下实质上不变形、另外在施加预定的冲击力将微针制剂穿刺皮肤的情况下不破裂的程度，就没有特别限定。
第3部是朝向导筒的前端部驱动该台座的驱动单元11。这是因为，与手动驱动的情况比较，容易将微针的按压力调节为恒定，容易控制插入深度。优选台座的驱动能可靠地反复赋予冲击压，该冲击压是利用作为驱动力的压缩弹簧的反弹力、压缩空气、压缩氮气等的膨胀力、使用火药类的爆炸力而设定的。作为驱动力，更优选利用弹簧、橡胶等弹性部件。
根据本发明的微针制剂给药器具，在使多个微针制剂给药部件依次给药时，能正确且容易地决定下次的给药位置并给药，以使得与前次给药的部分不重复且不产生间隙。而且，微针制剂给药部件不能在导筒的内部以台座的长度方向轴为中心旋转，微针的突刺位置、特别是给药区域的边界的偏移减少。其结果是，能准确地调节每单位面积的微针制剂的给药量，能提高治疗精度，结果是能迅速且均匀地进行治疗。
本发明的微针制剂给药器具也可以设置将台座相对于导筒固定的止动机构，以使得台座的前端面的位置维持在比导筒的前端部靠后方。此时，优选将台座的固定位置设定多个。通过那样，能分阶段地调节微针对皮肤的按压力，例如通过与多层结构的微针组合，能将目标物质的给药位置更准确地调节到皮肤的深度方向。
图5是表示将台座相对于导筒固定的止动机构的一例的侧视图。参照图5，在导筒14的侧面预先开设多个孔，在板12的侧面也预先开设孔。一边使螺旋弹簧13收缩一边将板12压入到导筒14中，使板的孔与导筒侧面的孔一致，从导筒外将作为止动件的棒15插入，从而板12固定于导筒内。
图6是表示将台座相对于导筒固定的止动机构的另一例的侧视图。参照图6，在柱塞棒的四角中的一角预先附加多个固定位置用的切口。从导筒的上端的孔取出柱塞棒一边使螺旋弹簧18收缩一边提升，使柱塞棒的切口和筒的后端一致，在柱塞棒的切口插入作为止动件的板19，从而板16固定于导筒内。
本装置的形状除了图1所示的活塞型之外，也包含具有与其同样的功能、包含手枪型的各种形状。
在将微针制剂使用于预防或者治疗皮肤老化或者治疗皮肤疤痕的情况下，如果目标物质仅被送达到真皮内，则可表现预定的效果而不产生色素沉积，其反面是，如果送达到表皮基底层附近，则产生色素沉积。为了将位于溶解性微针制剂的前端部(例如第一部分)的目标物质送达到皮肤的真皮层，需要如下微针制剂给药器具：其能控制穿刺深度，使微针在边界部破损，仅使第一部分可靠地留置在真皮的靶深度。另外，通过调节微针制剂对皮肤的冲击压，能控制向皮肤内的穿刺深度。因此，调节了对患者皮肤的冲击压和色素沉积的关系。
其结果是，如果将微针制剂给药部件相对于皮肤的冲击压调节为每1平方厘米为30N以上，则在使用约500μm长的微针的情况下，将微针制剂的前端穿刺到皮肤的450微米以上的深度，用该冲击仅使第一部分瞬间断裂，显然能留置在真皮内的靶深度。此时表示，将冲击压设定得越强，则越将微针制剂的第一部分刺入到真皮内的更深的真皮内，能够进行留置。根据以上结果，通过使用本发明的真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具，能有效地迅速实现均匀的给药。具体地，以往1个微针制剂给药部件的给药需要20分钟以上的情况能在一秒以内结束，在期望迅速连续的治疗的临床情况下的意义极其重大。
人的皮肤结构是在真皮层之上存在表皮层，表皮层的厚度为50～100μm前后。故此，通过适当调节微针制剂给药部件对皮肤的冲击压、微针制剂的插入方向长度、以及含有目标物质的第一部分的插入方向长度，能将目标物质可靠地迅速且均匀地送达到皮肤的预定深度。其结果是，能避开分布于皮肤的表皮基底层的色素细胞而仅送达到作为靶部位的真皮层。
微针制剂给药部件对皮肤的冲击压为每1平方厘米5～200N，更优选为每1平方厘米10～100N，进一步优选为每1平方厘米30～70N。当该冲击压超过每1平方厘米200N时，除了由于强冲击使患者受到剧烈疼痛之外，还由于导致组织受伤而不能达到治疗目的。
图7是表示作为本发明的一个实施方式的微针制剂给药部件的结构的局部立体图。该微针制剂给药部件具有支撑体20和圆锥状的微针制剂21，圆锥状的微针制剂21在该支撑体上形成有多个。
微针制剂优选使用水溶性、更优选水溶性且曳丝性的高分子物质作为基质调制成的物质。在该情况下，优选微针制剂在长度方向分割为多个区域，形成多层结构，仅在某层保持目标物质。这是因为能在垂直方向、即皮肤的深度方向调节目标物质的给药位置。作为那样的微针，例如可列举区域被分割为前端部和基部2层、仅在前端部含有目标物质的微针。
图8是表示本发明中使用的微针制剂的一例的主视图。微针制剂尖锐，具有能穿透皮肤的前端部22。另外，微针制剂具有宽度大、紧固于支撑体上的基底部23。微针制剂的形状可以为大致圆锥状，也可以为大致角锥状。
微针制剂具有30～1000μm、优选为150～500μm、更优选为200～350μm的基底部直径。另外，微针制剂具有100～1000μm、优选为250～750μm、更优选为400～600μm的插入方向长度。当微针制剂的尺寸在该范围外时，强度不足或者刺入性下降。更具体地，微针制剂可以是插入方向长度500μm、基底部直径300μm的圆锥状。
另外，微针制剂以30～300根/cm2、优选为40～280根/cm2、更优选为50～250根/cm2的密度存在于支撑体上。当微针制剂的密度不足30根时，目标物质的给药量容易变得不充分。但是，当微针制剂的密度超过300根时，微针制剂刺入时的阻力增大，刺入深度变浅。
微针制剂具有第一部分24和第二部分25。第一部分具有前端部22，第二部分具有基底部23。另外，第一部分和第二部分形成界面26。第一部分和第二部分的界面与微针制剂的底面大致平行、或者实质上平行。
微针制剂的第一部分包含给药的目标物质。微针制剂的第二部分不包含目标物质。在本发明中，给药的目标物质例如是对于预防或治疗皮肤老化或者治疗皮肤疤痕有效的物质。为了在给药时将第一部分从第二部分切离，优选使第一部分的强度降低、变脆弱等使得通过冲击力容易被破坏。通过使第一部分含有强度调节剂从而可达成该目的。
作为强度调节剂，例如能使用低分子物质、优选与基质难以相容的物质、与基质不相容的物质、无机物质、以及具有脆性的物质等。通过含有低分子物质，从而基质的均质性被阻碍，强度减弱。上述低分子物质的例子可列举制剂用的赋形剂、白糖、pH调节剂(例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、醋酸钠、甘氨酸、苹果酸)等。低分子物质优选使用例如在制造散剂时与有效成分一起使用、且是粉末状的物质。
作为具有上述脆性的物质能使用糖类。作为具体的糖类的种类可列举：葡萄糖、果糖、半乳糖等单糖；乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等二糖；以及葡聚糖、淀粉、支链淀粉等多糖。其中特别优选葡聚糖、特别是低分子葡聚糖、聚乙二醇2000等。
并且，第一部分具有在微针制剂给药时插入到真皮层的微针制剂的长度以下的插入方向长度。当第一部分的插入方向长度超过插入到真皮层的微针制剂的长度时，存在于超过部分的目标物质被送达到表皮层，结果是刺激存在于表皮基底层的黑色素细胞，在皮肤中能产生色素沉积。
典型地，第一部分的插入方向长度为300μm以下。例如，第一部分的插入方向长度可以为200μm以下或者150μm以下。不必考虑第一部分的长度的下限值。如果是例如给药量极端少的药物，则第一部分的长度也可以为10μm以下。
典型地，如图2所示，微针制剂由包含目标物质的第一部分和不包含目标物质的第二部分这2个分离的相形成。但是，考虑到使用的目标物质的作用部位，使目标物质存在的部分也可以适当变更。例如，在目标物质的作用部位存在于表皮的情况下，优选使第二部分含有目标物质。
另外，微针制剂也可以在第一部分与第二部分之间具有增加的分离的层。第一部分与第二部分之间的层也可以存在多个。在第一部分与第二部分之间形成层的情况下，可以使该层含有目标物质，也可以含有显示别的作用的物质。这些物质的浓度可以根据目的适当调节。
例如使用铸模形成微针制剂，接着将所形成的微针制剂固定在支撑体上，由此可制造皮肤治疗用微针制剂给药部件。作为铸模，使用设置有与微针制剂的形状和配置对应的孔的板状材料。板状材料的材质可使用氟树脂、硅酮树脂、ABS树脂等。
首先，将作为微针制剂的第一部分的原料的基质、目标物质以及溶剂混合，调制第1原料混合物。强度调节剂根据需要配合到第1原料混合物中。强度调节剂的配合量可考虑在给药时施加的冲击压适当决定。此时，基质溶解于溶剂，目标物质溶解于溶剂或实质上均匀地分散。作为优选的溶剂的具体例可列举水。作为基质使用水溶性且曳丝性的高分子物质。通过使用水溶性高分子，微针制剂变为体内溶解性，目标物质在体内的释放效率提高。另外，通过使用曳丝性高分子，微针制剂的强度提高，且对皮肤的刺入性提高。
作为体内溶解性且曳丝性的高分子物质，使用选自由具有曳丝性的多糖、蛋白质、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、以及聚丙烯酸钠构成的组中的至少1种物质。此外，关于这些高分子物质，可以仅使用1种，也可以组合使用多种。
优选所述曳丝性的多糖是选自硫酸软骨素及其盐类(硫酸软骨素钠等)、葡聚糖、硫酸葡聚糖、玻尿酸及其盐类(玻尿酸钠等)、环糊精、羟丙基纤维素、藻酸、琼脂糖、支链淀粉、以及糖原及它们的衍生物中的至少1种物质。
优选所述曳丝性的蛋白质是选自血清白蛋白、血清α酸性糖蛋白、胶原蛋白、低分子胶原蛋白以及明胶及它们的衍生物中的至少1种物质。
作为特别优选的体内溶解性且曳丝性的高分子物质，可列举硫酸软骨素钠、葡聚糖以及玻尿酸钠等。这些物质有作为医药品的实际使用成果，因此可担保安全性。
作为目标物质，是用于预防或治疗皮肤老化或者治疗皮肤疤痕的有效物质，只有能溶解或者分散地保持于上述高分子物质中就没有特别限定。目标物质只要是包含作用于皮肤细胞的各种增殖因子、质粒或者促进皮肤细胞产生该增殖因子的物质在内的物质即可。
该增殖因子的具体例可列举碱性成纤维细胞增殖因子(bFGF、FGF2)以及酸性成纤维细胞增殖因子(aFGF、FGF1)等FGF亚族所包含的所有蛋白质、编码这些的基因的核酸、质粒等、促进它们的分泌的物质。另外，作为期待与FGF并用的化合物的decapentaplegic(DPP)、转化增殖因子(transforming growth factor，TGF)β、sonic hedge hog(shh)、无翅基因(Wingless int，Wnt)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、胰岛素样生长因子(insulin like growthfactor，ILGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowth factor，HGF)等也包含于该增殖因子中。
作为目标物质的一种的bFGF(FGF2)是被广泛公知的物质，也能作为市售品获得(例如，bFGF市售品“trafermin(基因重组)：科研制药株式会社制”等)。bFGF的形式只要具有本发明中的预防、治疗皮肤老化的效果或者治疗皮肤疤痕的效果，则可以是天然型或者基因重组型bFGF、或者它们的前体蛋白质、天然型或者基因重组型bFGF的构成氨基酸的1或者2个以上被置换/缺失/插入的蛋白质、由与天然型人的bFGF的cDNA能够在严格的条件下(65℃，1×SSC、0.1％SDS、或者0.1×SSC、0.1％SDS)杂交的cDNA所编码的蛋白质、与天然型人的bFGF的cDNA具有75％以上、优选为80％以上、更优选为85％以上、进一步优选为90％以上、更进一步优选为95％以上的同源性的蛋白质中的任一种，另外，也可以是对各个蛋白质的基因进行编码的核酸(cDNA或者cDNA质粒等。在本发明中，以下将这些统称为“基因”。)。基因也能作为质粒单独使用，或者作为表达载体以复合质粒的形式使用。
本发明中作为为了提高基因的导入效率而使用的表达载体，可列举病毒载体等任意的表达载体，但是优选是哺乳动物细胞用的表达载体。另外，本发明中所使用的表达载体所包含的启动子是以可作用的方式与bFGF基因连结，是在哺乳动物(优选人)细胞中具有功能的启动子。该启动子是诱导性或者构成性的，并且，根据需要也可以是组织特异性的。另外，已知启动子根据其种类表达基因的速度不同，例如，在早期即刻型(early immidiate)启动子、早期启动子以及晚期启动子中，处于其控制下的基因的表达速度不同。因此，在将bFGF作为基因对哺乳动物给药的情况下，通过适当选择这些启动子的种类，从而也能调节该bFGF蛋白质的表达速度和持续性。
已知不仅bFGF还有aFGF(FGF1)等FGF亚族的所有蛋白质、编码这些的基因的核酸、质粒或者促进皮肤细胞产生该增殖因子的物质等也全都具有同样的效果。目标物质也可以进一步含有同时具有或者期待针对皮肤老化的治疗效果、皮肤疤痕治疗效果的物质作为bFGF、aFGF以外的物质。作为具有或者期待前述效果的物质，可列举DPP(decapentaplegic)、转化生长因子β(TGFβ)、刺猬因子(Hedgehog，Hh)、音猬因子(Sonichedgehog，SHH)、无翅基因(Wingless int，Wnt)、骨形态发生蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)、以及胰岛素样增殖因子(ILGF)等形态发生素(morphogen)、血小板源性细胞增殖因子(PDGF；platelet derived Growth Factor)、血管内皮增殖因子(VGEF；VascularEndothelial Growth Factor)、肝细胞增殖因子(HGF；Hepatocyte Growth Factor)等。
作为促进皮肤细胞产生该增殖因子的物质的一例，可列举前列腺素(prostaglandin)等类花生酸(eicosanoid)、环腺苷酸(cyclic AMP)的萃取物或者所有的等价合成物。
除此之外，也能采用高分子物质、低分子物质、化学物质、生理活性物质、蛋白质(重组型或者天然型)、肽、多糖等显示生物适合性的物质作为目标物质。优选是肽、蛋白质、核酸或者多糖。目标物质也可以是细胞、药物、疫苗、营养素或者化妆品用成分。
接着，将第1原料混合物载放到铸模上，如果需要，使用刮浆板(squeegee)等涂敷工具或者涂敷装置施加涂敷压，将该第1原料混合物填充到铸模所形成的孔中。为了可靠地进行填充，也可以使用离心分离机等对铸模施加离心力。
在将多余的第1原料混合物除去后，使填充到孔中的第1原料混合物干燥。为了防止目标物质的变性等，干燥在50℃以下、优选室温以下的温度进行。在干燥后，第1原料混合物的体积减少。
利用该现象，能调节微针制剂的第一部分的插入方向长度。即，在调制第1原料混合物时，第1原料混合物的固体成分浓度调节到适于如下情况的浓度，即：在第1原料混合物在铸模中已干燥后，第1原料混合物的固体成分残存到与微针制剂的第一部分的插入方向长度对应的高度。
微针制剂的第二部分的插入方向长度优选为100μm以上，更优选为200μm以上，进一步优选为220μm以上。另一方面，从确保目标物质的给药量的观点出发，微针制剂的第二部分的插入方向长度优选为400μm以下，更优选为300μm以下，进一步优选为250μm以下。在微针制剂的第一部分的成形过程中，微针制剂的第一部分的插入方向长度调节成第二部分的插入方向长度变得最佳，并且在治疗时调节冲击压即可。
在目标物质是bFGF的情况下，微针制剂的含有量为每1平方厘米0.1～5μg，优选为0.3～2.0μg，更优选为0.4～1.5μg。当bFGF的含有量不足0.1μg时治疗效果低，当超过5μg时，在皮肤上能产生色素沉积。
接着，将作为微针制剂的第二部分的原料的基质和溶剂混合，调制第2原料混合物。此时，基质溶解于溶剂中。作为优选的溶剂的具体例可列举水。接着，在填充有已干燥的第1原料混合物的铸模上载放第2原料混合物，如果需要，使用涂敷工具或者涂敷装置将该第2原料混合物填充到铸模所形成的孔中。在第2原料混合物干燥前，以与第2原料混合物接触的方式在铸模上重叠支撑体。支撑体是多孔性的板或者膜，与第2混合物接触，第2混合物的成分通过锚定效应侵入到支撑体内部的细孔从而牢固地接合，并且吸收第2混合物所含的水并释放。为了可靠地进行填充，也可以使用离心分离机等对铸模施加离心力。接着，使填充到孔中的第2原料混合物干燥。为了防止目标物质的变性等，干燥在50℃以下、优选为室温以下的温度进行。然后，通过将支撑体从铸模剥离，从而得到本发明的皮肤治疗用微针制剂组合型制剂。
所得到的微针制剂给药部件使用于预防或治疗人或者动物的皮肤老化、或者治疗皮肤疤痕。给药部位典型地是脸上、胳膊以及手背等在人体表面的外部露出的部位。作为成为预防或者治疗对象的症状，具体地可列举肤的皱纹、雀斑、松弛、皲裂、薄化、皮肤粘弹力性下降等皮肤的老化、紫外线损伤皮肤、(肥大性、萎缩)疤痕、蟹状痕瘤、痤疮疤痕、脱毛、缝合创伤、烧伤创伤、溃疡、褥疮、糖尿病溃疡、需要血管新生的病患等。
以下列举实施例说明具体实施方式。当然，本发明并不限定于以下实施例。
实施例
实施例1
参照图1，使用3D打印机制作下端全部开口、上端在中央开设有纵向为5mm、横向为5mm的四边形的孔的、具有纵向为2.0cm、横向为2.0cm、长度为7.0cm的外形尺寸的长方体的导筒1。导筒1的下端的开口部是纵向为1.7cm、横向为1.7cm的四边形。另外，在导筒的一个侧面开设纵长的长方形状的孔(未表示)，使得能通过目视确认微针制剂的位置。
使用3D打印机制作具备板5和柱塞棒6的台座4。在板5的表侧粘贴纵向约11mm、横向约9mm、厚度约2mm的钕磁铁(未表示)。在柱塞棒6上安装使用丝粗0.9mm的不锈钢制的线制成的外径1.5cm、自由高度6.5cm、有效匝数10Na的螺旋弹簧。然后，将台座4插入到导筒1内。
准备内部尺寸是纵向为1.5cm、横向为1.5cm的四边形的单发打片器的臼。在该臼中首先放入乙酸纤维素和羟丙基纤维素以及铁粉的100：10：5的混合物约0.30g。接着，在其上放入乙酸纤维素和羟丙基纤维素为100：10的混合物约0.25g，以约10kN的打片压制作成为纵向1.5cm、横向1.5cm、厚度约2.0mm的底座用薄片的四边形2层片。
在作为目标物质的冻干bFGF制剂(日本科研制药制“Fiblast Spray500”(商品名))880mg、作为基质的硫酸软骨素钠(maruhanichiro(マルハニチロ)食品株式会社制)76mg、作为强度调节剂的白糖10mg以及低分子葡聚糖(名糖产业株式会社制“葡聚糖70”(商品名))148mg中添加精制水1毫升制成粘调液。在每个边长为1.6cm的正方形中具有300个深度约500微米、开口部直径约300微米的倒圆锥状细孔的硅酮树脂制阴模上涂敷该粘调液。在加压条件下填充到阴模中使其干燥。阴模从前端部被填充到约200μm的高度。然后，将对硫酸软骨素钠1g添加精制水1毫升而制作的粘调液再次涂敷于阴模，在加压条件下填充到阴模中。
在干燥后，将对硫酸软骨素钠1g添加精制水1毫升而制成的粘调液涂到底座用薄片上，覆盖于阴模上，在加压下进行干燥。在6小时后将底座用薄片从阴模拉离，从而得到将300根微针构筑成阵列状的具有磁响应性的微针阵列薄片。用HPLC测量每1个微针阵列薄片的bFGF的含量，结果是0.6μg。
实施例2
将用实施例1制成的bFGF微针阵列薄片装配到方形的给药器具中。将此时使用的压缩弹簧进行各种更换而改变柱塞的停止位置，由此得到每1平方厘米为30N、40N、50N的冲击压。此外，冲击压的测量使用数字测力计(“FGP－50”(商品名)、日本电产SINPO工业)。
用文书得到同意后，使bFGF微针阵列薄片以30N/cm2的冲击压冲击该患者的脸的皮肤表面。在约1秒钟后，将薄片从皮肤剥离。观察薄片的冲击面，结果针对实质上所有的充分刺入的微针，可确认在大致相同的位置断裂的形状。
图9A和图9B是表示给药前的微针制剂的形状的放大照片。给药前的微针制剂的插入方向长度为500微米。图10A和图10B是表示给药后的断裂的微针的形状的放大照片。断裂的微针的高度约为258微米。微针的断裂在含有作为目标物质的bFGF的前端部(第一部分)和不含有bFGF的基底部(第二部分)的边界部附近、比边界部稍微靠基底部的位置产生。
使对皮肤表面的冲击压变化地进行微针阵列的给药的结果是，在冲击压为30N/cm2的情况下，在20例中有15例产生色素沉积。若是40N/cm2的冲击压，在40例中有12例产生色素沉积。另一方面，在将冲击压提升到50N/cm2的情况下，在20例中只不过有1例产生色素沉积。
以上的结果是，如果用50N的冲击压将bFGF微针阵列贴片穿刺皮肤，则明显能防止色素沉积的副作用。
这样，通过前端部含有目标物质的微针阵列以适当的冲击压冲击，从而再现性良好地均匀地刺入到皮肤的真皮内。另外，通过施加冲击压，微针阵列在大致相同的部位断裂。其结果是，不必使微针阵列薄片长时间压接于皮肤，而将微针瞬间刺入皮肤并断裂，在此基础上能将含有该目标物质的部分留置在真皮内的任意深度。
实施例3
将实施例1中制成的、每片含有0.6μg的bFGF的微针阵列薄片装配到方形的给药器具中。使用可得到50N/cm2的冲击压的压缩弹簧。在无麻醉下沿着坐在诊察台的患者的法令纹施加1分钟微针阵列薄片的5个薄片，连续不断地穿刺皮肤。在1、3、6个月后观察患者的皮肤，可确认没有色素沉积，皮肤的肌理随时间显著改善。
符号说明
1…导筒；
2…前端部；
3…凸缘；
4…台座；
5…板；
6…柱塞棒；
7、21…微针制剂；
8、20…支撑体；
9…微针；
10…微针制剂给药部件；
11…驱动单元；
22…前端部；
23…基底部；
24…第一部分；
25…第二部分；
26…界面。

Claims (16)

1.一种微针制剂给药器具，具有：
导筒，其具有开放的前端部和至少部分地封闭的后端部；
台座，其具备相对于该导筒的长度方向垂直的平坦的前端面，包含该前端面的至少一部分收纳于导筒的内部，所述台座在长度方向滑动；以及
驱动单元，其朝向导筒的前端部驱动该台座，
在该台座的前端面安装有微针制剂，微针制剂从导筒的前端部挤出，其中，
该微针制剂具有第一部分和第二部分，该第一部分具有前端部且包含目标物质，该第二部分具有基底部且不包含目标物质，
该台座的前端面对皮肤的冲击压为每1平方厘米30N～200N。
2.根据权利要求1所述的微针制剂给药器具，其中，所述微针制剂的第一部分含有强度调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的微针制剂给药器具，其中，所述导筒的相对于长度方向垂直的截面形状为多边形。
4.根据权利要求3所述的微针制剂给药器具，其中，所述多边形为四边形。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述台座的前端面具有与导筒的相对于长度方向垂直的截面相同的形状。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述导筒在前端部具有相对于长度方向垂直的凸缘。
7.根据权利要求1～6中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述微针制剂以微针制剂给药部件的形式安装于台座的前端面，该微针制剂给药部件具有支撑体和保持目标物质的多个微针制剂。
8.根据权利要求1～7中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述驱动单元是设置于台座的后端面与导筒的后端部之间的螺旋弹簧、电动式或者气压。
9.根据权利要求1～8中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述微针制剂给药器具进一步具有止动件，该止动件将台座相对于导筒固定，以使得台座的前端面的位置维持在比导筒的前端部靠后方。
10.根据权利要求1～9中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述目标物质是选自由作用于皮肤细胞的各种增殖因子和促进皮肤细胞产生该增殖因子的物质构成的组中的至少一种物质。
11.根据权利要求1～10中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述目标物质是碱性成纤维细胞增殖因子即bFGF、酸性成纤维细胞增殖因子即aFGF、编码它们的基因的核酸以及质粒、或者刺激、促进它们的生成的物质。
12.根据权利要求1～11中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述第一部分具有从微针制剂的前端部算起300μm以下的插入方向长度。
13.根据权利要求1～12中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，所述微针制剂具有100～1000μm的插入方向长度。
14.根据权利要求1～13中的任一项所述的微针制剂给药器具，其中，目标物质送达到作为靶的真皮层内。
15.一种微针制剂给药部件，具有支撑体和保持目标物质的多个微针制剂，
该微针制剂具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有前端部且含目标物质，所述第二部分具有基底部且不含目标物质，
所述微针制剂给药部件安装于权利要求1～14中的任一项所述的经皮吸收制剂给药器具的台座的前端面使用，支撑体的主表面具有与台座的前端面相同的形状。
16.根据权利要求15所述的微针制剂给药部件，其中，所述微针制剂的第一部分含有强度调节剂。
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