CN102210867A - pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系及其制备和应用。首先采用溶胶-凝胶法制备介孔二氧化硅纳米粒子。然后将介孔二氧化硅和纳米磁性粒子表面分别采用三氨甲基乙烷和4-羧基苯甲醛进行改性，进而在弱碱性环境下反应生成pH敏感型的三氮杂金刚烷基团，使得磁性纳米粒子覆盖在介孔二氧化硅孔道表面，得到本发明的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系。本发明的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，作为药物、蛋白或者基因的载体，不仅具有优异的磁靶向和良好的生物相容性，而且能够实现pH响应型脉冲式释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系及其制备和应用，具体涉及一种纳米磁性粒子/介孔氧化硅材料复合载药体系及其制备方法和应用，特别涉及一种pH响应型纳米磁性粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系及其制备方法和应用。
背景技术
由于具有规整的可调节的孔道、高比表面积、易改性的表面以及很好的细胞穿膜特性，纳米介孔二氧化硅(MSNs)及其水悬浮液被广泛应用于功能药物、蛋白和基因的载体。此外，由于具有独特的、规整的两端开口的贯通结构，MSNs两端的孔口可以被一种“盖子”所关闭，然后在体内外界物理化学刺激下打开，从而根据需要实现“零释放”或响应型释放。正是基于这样一种思路，近年来，开关响应型MSNs在持续定点药物释放系统，特别是高毒性药物，如抗癌药物、治疗慢性病以及耐药性疾病药物的释放中得到广泛的关注。
实际上，自从日本学者2003年第一次把香豆素接到MSNs的表面形成“开关”结构后(Mal NK，Fujiwara M and Tanaka Y.Nature，2003，421：350)，研究者们基于光敏、氧化还原刺激、pH响应等设计制备了一系列的MSNs药物释放体系。比如，以偶氮苯和螺吡喃-部花青在外界光的作用下具有顺反异构转换的特性，研究出一种能够在外界光的调节下释放负载的客体分子的“盖子”MSNs药物释放体系(Zhu YC，Fujiwara M.Angew Chem Int Ed，2007，46：2241)。以氧化还原反应为基础的“门状”载药体系也是研究的一个热点。研究者们研究了一种以不同细胞产生的抗氧化剂或者二硫还原剂，比如二轻硫辛酸(DHLA)和二硫苏糖醇(DTT)为刺激源，二硫键的断裂形成的门状载药体系(Giri S，Trewyn BG，Stellmaker MP and Lin VSY.Angew Chem Int Ed，2005，44：5038)。Lin研究了一系列的以二硫键联接化学分子，以Fe3O4、CdS或者金纳米粒子(Lai CY，Trewyn B G，Jeftinija DM and Xu S.J Am Chem Soc，2003，125：4451；Torney F，Trewyn BG，Lin VSY and Wang K.Nat Nanotechnol，2007，2：295)为盖子的MSN支架。此外，还报道了一些以氧化还原反应为刺激源的超分子纳米瓣膜型MSN药物载体。除了光刺激和氧化还原刺激，pH敏感型介孔材料也被研究用于药物传递体系。Martinez-Manez和他的团队研究了一系列的以pH响应和经典相互作用介导的“门状”复合体系。这类体系是通过把超分子，比如聚胺，硼酸酯或者羧酸类铆接到介孔材料的表面形成这种“门状”体系的(Casasus R，Marcos MD，Martinez-Manez R and Ros-Lis JV.JAm ChemSoc，2004，126：8612)。
尽管响应“开关”型MSNs的研究取得了不少的进展，但是在这些新型的智能型MSNs材料中，直到今天仍然没有人报道过能够用于实际药物应用体系。而且至今很少有报道能够“零释放”靶向到特定细胞/组织部位，然后根据病变部位的变化实现定点脉冲释放药物(“开”和“关”)的体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，实现对药物/蛋白以及基因的高活性装载和pH响应型定点可逆释放，解决了传统药物载体不能“零释放”的难题，同时可以对药物进行脉冲式释放，且复合载药体系具有很好的磁靶向性能和生物相容性。
本发明的另一目的在于提供该pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系的制备方法。
本发明的第三目的在于提供该pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系的应用。
本发明的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，包含介孔二氧化硅粒子和纳米磁性粒子，所述介孔二氧化硅粒子的表面用三氨甲基乙烷进行改性，所述磁性纳米粒子表面用羧基苯甲醛进行改性，其中，经羧基苯甲醛改性的磁性纳米粒子通过可逆的三氮杂金刚烷基团铆接在介孔二氧化硅粒子的表面。
根据本发明，所述介孔二氧化硅粒子与所述磁性纳米粒子的质量比为1∶0.1～1∶2。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅粒子与所述磁性纳米粒子的质量比1∶0.25～1∶1.5。
根据本发明，所述介孔二氧化硅粒子的孔径2～10nm，比表面积200～1400m2/g。本发明的介孔氧化硅粒子具有典型介孔结构，且分散良好。
在另一优选例中，所述介孔二氧化硅粒子的孔径为2～7nm，比表面积为300～1000nm。
根据本发明，所述介孔二氧化硅粒子为装载有药物的介孔氧化硅粒子。
根据本发明，所述的磁性纳米粒子包括Fe3O4，CoFe2O4，MnFe2O4，粒子直径2-30nm。
本发明提供的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系的制备方法，包括如下步骤：
(a1)、介孔二氧化硅分散在溶液中，其表面用三氨甲基乙烷进行改性；
(a2)、磁性纳米粒子分散在溶液中，表面用羧基苯甲醛进行改性；
(b)、表面改性后的介孔二氧化硅和磁性纳米粒子在碱性溶液中反应，即得到所述纳米磁性粒子/介孔二氧化硅复合载药体系。
根据本发明，所述介孔二氧化硅是通过控制反应体系溶液的pH值，以及使用不同的模板剂，采用溶胶-凝胶法制备，所述的模板剂包括阳离子表面活性剂，优选为十六烷基三甲基溴化铵，或非离子型表面活性剂，优选为P123。
所述溶剂包括：乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水中的一种或它们的混合物。
所述的碱性溶液为含NaOH水溶液的乙醇体系或者水相体系。
本发明的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，用于制备药物，蛋白或者基因的载体，以及用于制备体内低pH的组织的靶向治疗的药物等。
本发明将磁性纳米粒子通过三氮杂金刚烷基团铆接到介孔二氧化硅的表面，使得本发明的pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系不但具有优异的磁靶向效应和生物相容性，并且能够获得一种简单而高效的pH调节型脉冲式药物释放。这种新型的载体将来可能应用于体内低pH的组织的靶向治疗，使得治疗药物能够靶向到治疗部位，比如肿瘤，或者炎症部位。
附图说明
图1为(a)5-nm Fe3O4纳米粒子和(b)8-nm Fe3O4纳米粒子的TEM图
图2为介孔氧化硅纳米粒子MSN-1的(a)XRD谱图和(b)TEM图。
图3为介孔氧化硅纳米粒子MSN-1的(a)氮气等温吸附-脱附图和(b)孔径分布图。
图4为三氨甲基乙烷改性介孔二氧化硅纳米粒子MSN-1后(MSN1-TAE)的(a)氮气等温吸附-脱附图和(b)孔径分布图。
图5为磁性纳米粒子铆接到三氨甲基乙烷改性后的介孔二氧化硅纳米粒子MSN1-TAE的纳米复合载药体系(MSN1-TAA-Fe3O4)的(a)XRD谱图，(b)氮气等温吸附-脱附图和(c)TEM图。
图6为介孔氧化硅纳米粒子MSN-2的(a)XRD谱图和(b)TEM图。
图7为介孔氧化硅纳米粒子MSN-2的(a)氮气等温吸附-脱附图和(b)孔径分布图。
图8为三氨甲基乙烷改性介孔二氧化硅纳米粒子MSN-2后(MSN2-TAE)的(a)氮气等温吸附-脱附图和(b)孔径分布图。
图9为磁性纳米粒子铆接到三氨甲基乙烷改性后的介孔二氧化硅纳米粒子MSN2-TAE的纳米复合载药体系(MSN2-TAA-Fe3O4)的(a)XRD谱图，(b)氮气等温吸附-脱附图和(c)TEM图。
图10为磁性纳米粒子铆接到介孔二氧化硅纳米粒子MSN-3后的纳米复合载药体系的氮气等温吸附-脱附图。
图11为不同pH条件下以MSN-1为基础的纳米复合载药体系的药物释放图。
图12为不同pH条件下以MSN-3为基础的纳米复合载药体系的药物释放图。
图13为负载地塞米松的以MSN-1为基础的纳米复合载药体系的pH开关效应图。
图14为负载牛血清白蛋白BSA的以MSN-2为基础的纳米复合载药体系的pH开关效应图。
图15为纳米复合材料的磁靶向性能图。
图16为纳米复合材料的生物相容性检测：1天，2天和3天的MTT检测结果图。
图17为纳米复合材料在MC3T3-E1细胞中的分布图。
具体实施方式
由于具有独特的超顺磁性，Fe3O4纳米粒子被广泛应用于药物/基因载体，磁热疗法等生物医学领域。作为一种具有均一可调的孔道、大的孔容和比表面积的多孔材料，介孔二氧化硅纳米粒子在药物/蛋白分子储藏，控释等方面具有突出的优势。发明人经过广泛而深入的研究，意外发现，通过在弱碱性溶液中把Fe3O4纳米粒子以三氮杂金刚烷基团的形式铆接到介孔二氧化硅材料的表面，能够合成具有磁靶向，以及pH可逆可控的纳米pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料，在此基础上，完成了本发明。
在本发明中，所述“纳米磁性粒子”和所述“磁性纳米粒子”具有相同的含义。所述“pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系”和所述“pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系”具有相同的含义。
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
评价方法
(1)材料的表征
采用X-Ray衍射分析(RINT2000多晶衍射仪)在0.8-8°分析材料的孔道结构，采用透射电子显微镜(JEM-2100型)观察材料的微观结构，采用氮气等温吸附-脱附测定材料的微孔结构，并通过BET计算材料的比表面积和孔容，并根据Barrett-Joyner-Helen(BJH)公式计算平均孔径。采用激光共聚焦显微镜(LeicaTCS SP5)观察经过荧光探针标记后的纳米磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料在细胞中的分布情况以及细胞相容性。材料的磁靶向是采用复合材料的水悬浊液在外加磁场的作用定向移动的能力来表征的。
(2)体外药物释放评价
选择了脂溶性的地塞米松为模型药物，评价合成的纳米pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料的药物释放性能。将一定量的装载有地塞米松的纳米pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料放置于透析袋中，然后将透析袋置于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中，37℃恒温以100rpm速度振荡。另取透析袋装等量的载药介孔二氧化硅纳米粒子作为对照组。在特定时间用1mol/L的HCl和1mol/L的NaOH溶液调整pH值到所需范围。每隔一定时间取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度，并补加4ml磷酸盐缓冲液。各时间点取得样品通过紫外可见分光光度计进行测定。以时间为X轴，累积释放量为Y轴作图。
(3)体外蛋白释放评价
选择了分子量为67000的牛血清白蛋白BSA为模型蛋白，评价合成的纳米pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料的蛋白释放性能。将一定量的装载有BSA的纳米pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料分散于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中，37℃恒温以100rpm速度振荡。另取塑料瓶装等量的载药介孔二氧化硅纳米粒子作为对照组。在特定时间用1mol/L的HCl和1mol/L的NaOH溶液调整pH值到所需范围。每隔一定时间取出8mL溶液离心，去其上清液，使用BCA试剂盒测定蛋白的浓度(每个取样点20微升)，并把上清液和沉淀物重新加入释放体系。以时间为X轴，累积释放量为Y轴作图。
(4)体外细胞培养
以MC3T3-E1成纤维细胞为模型，采用四甲基偶氮唑盐(MTT)测试所制备纳米复合材料的细胞毒性。将纳米复合材料在120℃高温处理30分钟，保证完全灭菌处理。处理好的材料以1mg/ml的浓度分散在细胞培养液中。将MC3T3-E1细胞以一定细胞浓度接种于24孔培养板里，于37℃恒温、5％CO2中培养24小时后，去除培养基，加入含特定浓度材料的培养液，分别培养1天，2天和3天。培养结束后，向每孔加入100μL的四甲基偶氮唑盐试剂，37℃继续孵育4小时后，吸弃上清液，加入1000μL DMSO，轻轻震荡20min，使结晶物溶解，从中吸取100μL的溶液到96孔板中，使用连续光谱酶标仪在492nm处测定溶液的光吸收值。
将MC3T3-E1细胞以一定细胞浓度接种于35mm培养皿中，并在培养皿中放入一个细胞培养盖玻片。于37℃恒温、5％CO2中培养24小时后，去除培养基，加入一定量的分散了荧光探针(FITC)标记的纳米复合材料的培养基，继续培养12小时后，去除培养基，加入75nM Lyso-Traker溶酶体红色荧光标记物，孵育2小时后，取出盖玻片，PBS冲洗3次，用3.7％的甲醛溶液固定细胞，用DAPI标记细胞核，通过激光共聚焦显微镜(Leica TCS SP5)观察材料在细胞的成活情况和在细胞中的分布情况。
实施例1三氨甲基乙烷-3盐酸化合物(TAE·3HCl)的合成
在烧瓶中加入叠氮化纳(7g)以及60毫升的DMF，搅拌，然后加入三溴新戊醇(3.3g)，反应体系加热到90度，并在氮气的保护下搅拌28个小时。反应结束后，将制得的产物倒入500毫升水中，并加入乙醚萃取(38毫升*4)，将得到的乙醚萃取液合并到一起，并用硫酸镁干燥，过滤，并将溶液的体积浓缩到50毫升。然后在溶液中加入二氧六环(125毫升)，三苯基磷(13.3g)和氨水(aq，30％，50ml)，并在常温下搅拌19小时。将搅拌19小时后的产物的溶液抽掉，得到的产物分散在三氯甲烷中(200毫升)，然后用HCl萃取(aq，2.5M，38ml*5)，将得到的萃取液合并到一起，用三氯甲烷清洗(10ml*4)，清洗后的溶液体积浓缩到25ml，在浓缩后的体系中加入浓盐酸(aq，5ml)，并将溶液冷却到4度，将从溶液中结晶出来的白色固体过滤，用冷的浓盐酸(2ml)，乙醇(2ml)以及乙醚清洗(10ml*5)，并经过真空干燥从而得到目标产物。产物的液相核磁结果：1H NMR(200MHz，D2O)δ3.85(s，2H，-CH2O-)，3.29(s，6H，-CH2N-)。
实施例2三氮杂金刚烷化合物(TAA)的合成
三乙胺(1.65ml)逐滴滴入到溶解在10ml甲醇里的0.8克实施例1中的产物，搅拌，并加入苯甲醛(1.05ml)，混合物搅拌并加热回流，20分钟后反应停止，冷却，并将溶剂蒸发，所得到的产物中加入10毫升的水搅拌并过滤，从而得到苯甲醛保护的目标产物(三氮杂金刚烷)，可以用来进行下一步反应。产物液相核磁结果：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.89(m，15H，Ar)，5.62(s，1H，PhCHeq)，5.42(s，2H，PhCHax)，3.53(d，J＝13.2Hz，2H，-CH2N-)，3.22(d，J＝12.9Hz，2H，-CH2N-)，3.07(s，1H，OH)，2.93(s，4H，-CH2N-，-CH2O-).
实施例34-羧基苯甲醛-二甲氧基缩醛(CBA-DMA)的合成
将4克4-羧基苯甲醛分散在80毫升的甲醇溶液中，加入8克氯化铵固体，反应加热回流20小时。使用旋蒸仪除去溶剂，通过正己烷再结晶得到白色的目标产物。
实施例4磁性纳米粒子5-nm Fe3O4的合成
将2mM的乙酸丙酮铁，10mM的1，2-己基十六烷醇，6mM的油胺和6mM的油酸加入20mL的二苯醚中，在氮气气氛保护下强力搅拌。混合物加热到200℃并恒温反应45分钟，然后在265℃氮气气氛保护的条件下回流120分钟。然后，灰黑色的混合物冷却到室温，加入60毫升的乙醇后，离心后分离。产品分散在10毫升正己烷中，再次加入60毫升乙醇，再次离心分离。如此反复清洗8～10次，最终产品分散在正己烷中保存。产品平均粒径为5nm，其TEM照片如图1(a)，可见合成的Fe3O4纳米粒子分散均匀，粒径比较均一。
实施例5磁性纳米粒子8-nm Fe3O4的合成
将2mM的乙酸丙酮铁，10mM的1，2-己基十六烷醇，6mM的油胺和6mM的油酸加入20mL的二苯醚中，在氮气气氛保护下强力搅拌。加入4毫升含有100mg的5-nm Fe3O4“种子”的正己烷，混合物先加热到100℃并保持45分钟，以除去正己烷，然后加热到200℃并恒温反应45分钟，然后在265℃氮气气氛保护的条件下回流120分钟。接着，灰黑色的混合物冷却到室温，加入60毫升的乙醇后，离心后分离。产品分散在10毫升正己烷中，再次加入60毫升乙醇，再次离心分离。如此反复清洗8～10次，最终产品分散在正己烷中保存。产品平均粒径为8nm，其TEM照片如图1(b)，可见合成的8-nm Fe3O4纳米粒子分散均匀，粒径比较均一。
实施例6羧基苯甲醛改性磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA)的合成
将实施例4或者实施例5中合成的Fe3O4纳米粒子真空干燥后，称取200毫克Fe3O4纳米粒子分散在400毫升乙醇中，加入0.3毫升的3-氨丙基三乙氧基硅烷(AMPES)，氮气保护下室温反应过夜。获得的产品离心分离，用乙醇清洗3遍，真空干燥保存，得到产品Fe3O4-NH2纳米粒子。
称量100毫克Fe3O4-NH2纳米粒子分散在150毫升的二氯甲烷中，加入70毫克的4-羧基苯甲醛-二甲氧基缩醛(CBA-DMA)化合物，200毫克的N-羟基于二酰亚胺(NHS)和150毫克的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺(EDC)。室温反应10小时。
反应后，加入6毫升的三氟乙酸，继续搅拌2小时后，外加磁场分离产品，用水和二氯甲烷清洗产品，最终获得羧基苯甲醛改性的磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA)，真空干燥保存。
实施例7溶胶-凝胶法制备介孔二氧化硅纳米粒子MSN-1
在440mL去离子水中加入0.558g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，待升温至50℃后，恒温2小时直到十六烷基三甲基溴化铵完全溶解。然后再加入26.4mL27％浓氨水，调节pH值到11.05，再过5min后，缓慢滴加2.8mL正硅酸乙酯(TEOS)。反应2小时后停止加热，反应终止，静置陈化2小时。然后真空抽滤，依次采用去离子水和无水乙醇分别清洗3遍。60℃真空烘12小时。最后，固体在甲醇/盐酸体系中萃取回流36小时，然后再采用乙醇清洗两遍。再次60℃真空烘12小时，研磨，收集。所得的介孔材料(记为MSN-1)采用X-Ray衍射分析、透射电子显微镜、氮气等温吸附-脱附等测定材料的微观结构、形貌，并通过BET计算材料的比表面积和孔容。结果如图2和图3所示。从图2(a)XRD中可见，所合成的材料在2θ为1～5之间有明显的衍射峰，主峰在2～3之间，说明材料具有典型的MCM-41介孔结构。TEM可见介孔结构清晰，有明显的六方形孔道。图3氮气等温吸附-脱附表明，该材料在0.2＜P/P0＜0.4范围内表现出一个明显的突跃，脱附线总在吸附线之上而形成H2迟滞环，也表明该样品中具有介孔尺度的孔道。同时材料的孔径大小为3.4nm。采用BET计算材料的比表面积为1360m2/g。
实施例8三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子MSN-1(MSN1-TAE)的制备
将500毫克实施例7中合成的介孔二氧化硅MSN-1分散在90毫升无水甲苯中，强力搅拌半小时，使得介孔二氧化硅均匀分散在乙醇中，在氮气保护氛围下，滴加0.2毫升异氰酸丙基三乙氧基硅烷(IPTS，末端带有-NCO基团)，室温持续搅拌16小时后，离心分离。甲苯清洗3遍后，真空干燥，得到异氰酸丙基三乙氧基硅烷改性后的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN1-NCO)。
200毫克的MSN1-NCO纳米粒子分散在100毫升的甲苯中，加入150毫克的三氮杂金刚烷(TAA)，强烈搅拌，加入1滴二氮杂二环作为催化剂，60度反应12小时。产物离心分离，甲苯清洗2次后真空干燥。得到TAA表面改性的MSN1纳米粒子(MSN1-TAA)。
称取200毫克的MSN1-TAA纳米粒子分散在15毫升的去离子水中，滴加50微升的1mol/L的盐酸溶液并搅拌反应90分钟，以除去保护氨基的苯甲醛。产物离心分离，用水清洗多次后真空干燥，得到了三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN1-TAE)。
如图4所示，氮气等温吸附-脱附表明，该材料在0＜P/P0＜0.3范围内表现出一个明显的突跃，脱附线总在吸附线之上而形成H2迟滞环，也表明该样品中具有介孔尺度的孔道。同时材料的孔径大小为2.6nm。采用BET计算材料的比表面积为901m2/g。由此可见，经三氨甲基乙烷改性后的介孔二氧化硅孔径稍有减小，由原来的3.4nm减小到2.6nm，比表面积也从1360m2/g减小到901m2/g。
实施例9以MSN-1为基础的磁性纳米粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系的制备
称取200毫克实施例8中合成的三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN1-TAE)，分散在10毫升乙醇中。乙醇中含有100毫克的地塞米松并加入25微升1M的NaOH溶液使得溶液显碱性。
搅拌24小时后，称量实施例6中合成的羧基苯甲醛改性后磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA，5-nm)50毫克，继续室温搅拌6小时，离心分离，乙醇和水分别洗两遍后，真空干燥保存，得到磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(MSN1-TAA-Fe3O4)。
图5(a)为材料的小角XRD衍射图谱，可以看出材料在1-6°已经检测不到介孔结构的峰位，说明材料的介孔结构已经不明显，间接的说明了介孔二氧化硅粒子的孔道被磁性纳米粒子所覆盖。图5(b)为材料的氮吸附-脱附图，可以看出材料已经不是典型的介孔结构的IV型吸附曲线，通过BET计算比表面积剧降为78.4m2/g，说明介孔材料的表面已基本被磁纳米粒子覆盖。图5(c)是磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(MSN1-TAA-Fe3O4)的TEM图，图中箭头指的为覆盖在介孔二氧化硅孔道表面的磁性纳米粒子。由图可以直观的看出所合成的磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅的微观结构。
实施例10溶胶-凝胶法制备介孔二氧化硅纳米粒子MSN-2
在156mL去离子水中加入30mL的37％的浓盐酸，然后称量6g
P123(EO20PO70EO20；平均分子量为5800，Aldrich公司)溶解其中。待表面活性剂完全溶解后，滴加13.8mL正硅酸乙酯。25℃恒温搅拌24小时后，然后倒入特制的密闭四氟乙烯容器中，100℃水热晶化24小时。得到的悬液离心分离，用水和乙醇分别洗2次后，500℃煅烧6小时，研磨即可。结果如图5和图6所示。从图6(a)中可以看出，MSN-2的XRD谱图的主峰位置出现在2θ为0.8～1之间，说明所制备的材料为具有大孔结构的SBA-15介孔材料。从图6(b)的TEM图谱可以看出MSN-2的介孔结构规整，孔道清晰。图7(a)的氮吸附-脱附曲线表明，该材料在0.6＜P/P0＜0.8之间有一个明显的回滞环，说明该材料具有介孔尺度的孔道。经过BET法计算得出该材料的比表面积为697m2/g，由图7(b)可以看出MSN-2的孔径大小为6.2nm。
实施例11三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子MSN-2(MSN2-TAE)的制备
使用实施例8中的方法，将500毫克实施例7中合成的介孔二氧化硅MSN-2分散在90毫升无水甲苯中，强力搅拌半小时，使得介孔二氧化硅均匀分散在乙醇中，在氮气保护氛围下，滴加0.2毫升异氰酸丙基三乙氧基硅烷(IPTS，末端带有-NCO基团)，室温持续搅拌16小时后，离心分离。甲苯清洗3遍后，真空干燥，得到异氰酸丙基三乙氧基硅烷改性后的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN2-NCO)。
200毫克的MSN2-NCO纳米粒子分散在100毫升的甲苯中，加入150毫克的三氮杂金刚烷(TAA)，强烈搅拌，加入1滴二氮杂二环作为催化剂，60度反应12小时。产物离心分离，甲苯清洗2次后真空干燥。得到TAA表面改性的MSN2纳米粒子(MSN2-TAA)。
称取200毫克的MSN2-TAA纳米粒子分散在15毫升的去离子水中，滴加50微升的1mol/L的盐酸溶液并搅拌反应90分钟，以除去保护氨基的苯甲醛。产物离心分离，用水清洗多次后真空干燥，得到了三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN2-TAE)。
如图8(a)所示，氮气等温吸附-脱附表明，该材料在0.55＜P/P0＜0.75范围内表现出一个明显的突跃，脱附线总在吸附线之上而形成H2迟滞环，也表明该样品中具有介孔尺度的孔道。同时材料的孔径大小为5.6nm(图8b)。采用BET计算材料的比表面积为505m2/g。由此可见，经三氨甲基乙烷改性后的介孔二氧化硅孔径稍有减小，由原来的6.2nm减小到5.6nm，比表面积也从697m2/g减小到505m2/g。
实施例12以MSN-2为基础的磁性纳米粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系的制备
称取200毫克实施例11中合成的三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN2-TAE)，分散在10毫升去离子水中。水中含有100毫克的牛血清白蛋白BSA并加入25微升1M的NaOH溶液使得溶液显碱性。搅拌24小时后，称量实施例6中合成的羧基苯甲醛改性后磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA，8-nm)300毫克，继续室温搅拌6小时，离心分离，乙醇和水分别洗两遍后，真空干燥保存，得到磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(MSN2-TAA-Fe3O4)。图9(a)为材料的小角XRD衍射图谱，可以看出材料的主峰峰强明显减弱，说明材料的介孔结构已经不明显，间接地说明了介孔二氧化硅粒子的孔道被磁性纳米粒子所覆盖。图9(b)为材料的氮吸附-脱附图，可以看出材料已经不是典型的介孔结构的IV型吸附曲线，通过BET计算比表面积剧降为90m2/g，说明介孔材料的表面已基本被磁纳米粒子覆盖。图9(c)是磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(MSN2-TAA-Fe3O4)的TEM图，图中箭头指的为覆盖在介孔二氧化硅孔道表面的磁性纳米粒子。由图可以直观的看出所合成的磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅的微观结构。
实施例13溶胶-凝胶法制备介孔二氧化硅纳米粒子MSN-3
在200mL去离子水中加入0.51g十六烷基三甲基溴化铵，升温至30℃，恒温2小时直到十六烷基三甲基溴化铵完全溶解。然后再加入27.2mL 27％浓氨水，5分钟后，缓慢滴加2.8mL正硅酸乙酯。恒温搅拌2小时停止加热，反应终止，静置陈化2小时。然后真空抽滤，依次采用去离子水和无水乙醇分别清洗3遍。60℃真空烘12小时。最后，固体在甲醇/盐酸体系中萃取回流24小时，然后再采用乙醇清洗两遍。再次60℃真空烘12小时，研磨，收集。所得的介孔材料(记为MSN-3)的孔径大小为4.1nm。采用BET计算材料的比表面积为325m2/g。
实施例14以MSN-3为基础的磁性纳米粒子/介孔二氧化硅纳米复合载药体系的制备
按照实施例8和9的方法，将500毫克实施例13中合成的介孔二氧化硅MSN-3分散在90毫升无水甲苯中，强力搅拌半小时，使得介孔二氧化硅均匀分散在乙醇中，在氮气保护氛围下，滴加0.2毫升异氰酸丙基三乙氧基硅烷(IPTS，末端带有-NCO基团)，室温持续搅拌16小时后，离心分离。甲苯清洗3遍后，真空干燥，得到异氰酸丙基三乙氧基硅烷改性后的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN3-NCO)。
200毫克的MSN3-NCO纳米粒子分散在100毫升的甲苯中，加入150毫克的三氮杂金刚烷(TAA)，强烈搅拌，加入1滴二氮杂二环作为催化剂，60度反应12小时。产物离心分离，甲苯清洗2次后真空干燥。得到TAA表面改性的MSN3纳米粒子(MSN3-TAA)。称取200毫克的MSN3-TAA纳米粒子分散在15毫升的去离子水中，滴加50微升的1mol/L的盐酸溶液并搅拌反应90分钟，以除去保护氨基的苯甲醛。产物离心分离，用水清洗多次后真空干燥，得到了三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN3-TAE)。
称取200毫克MSN3-TAE，分散在10毫升乙醇中。乙醇中含有100毫克的地塞米松并加入25微升1M的NaOH溶液使得溶液显碱性。搅拌24小时后，称量实施例6中合成的羧基苯甲醛改性后磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA，5-nm)100毫克，继续室温搅拌6小时，离心分离，乙醇和水分别洗两遍后，真空干燥保存，得到磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(MSN3-TAA-Fe3O4)。
图10为复合材料的氮气吸附-脱附等温曲线，合成的纳米复合材料比表面积由MSN-3的325m2/g减小到98m2/g，也说明介孔二氧化硅的孔道基本上被磁性纳米粒子所覆盖。
实施例15FITC标记介孔二氧化硅的制备
首先称量5mg FITC，25微升的3-氨丙基三甲氧基硅氧烷(APTMS)一起加入2.5毫升DMF，搅拌2小时(备用)。在440mL去离子水中加入0.558g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，待升温至50℃后，恒温2小时直到十六烷基三甲基溴化铵完全溶解。然后再加入26.4mL 27％浓氨水，调节pH值到11.05，再过5min后，缓慢滴加2.8mL正硅酸乙酯(TEOS)，然后迅速加入2.5毫升的FITC-DMF备用溶液。反应2小时后停止加热，反应终止，静置陈化2小时。真空抽滤，依次采用去离子水和无水乙醇分别清洗3遍。60℃真空烘12小时。最后，固体在甲醇/盐酸体系中萃取回流24小时，然后再采用乙醇清洗两遍。再次60℃真空烘12小时，研磨，收集。得到荧光标记的介孔二氧化硅(FITC-MSNs)。
实施例16FITC标记的磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅
按照实施例8和9的方法，将500毫克实施例15中合成的FITC标记的介孔二氧化硅FITC-MSN分散在90毫升无水甲苯中，强力搅拌半小时，使得介孔二氧化硅均匀分散在乙醇中，在氮气保护氛围下，滴加0.2毫升异氰酸丙基三乙氧基硅烷(IPTS，末端带有-NCO基团)，室温持续搅拌16小时后，离心分离。甲苯清洗3遍后，真空干燥后，称取200毫克的纳米粒子分散在100毫升的甲苯中，加入150毫克的三氮杂金刚烷(TAA)，强烈搅拌，加入1滴二氮杂二环作为催化剂，60度反应12小时。产物离心分离，甲苯清洗2次后真空干燥。再次将粒子分散在15毫升的去离子水中，滴加50微升的1mol/L的盐酸溶液并搅拌反应90分钟，以除去保护氨基的苯甲醛。产物离心分离，用水清洗多次后真空干燥。然后把产物分散在10毫升乙醇中，并加入25微升1M的NaOH溶液使得溶液显碱性。搅拌24小时后，称量实施例6中合成的羧基苯甲醛改性后磁性纳米粒子(Fe3O4-CBA，5-nm)50毫克，继续室温搅拌6小时，离心分离，乙醇和水分别洗两遍后，真空干燥保存，得到FITC标记的磁性纳米粒子封盖的介孔二氧化硅(FITC-MSN-TAA-Fe3O4)。
实施例17不同pH条件下复合载药体系的体外释放性能
分别称取实施例9和实施例14合成的材料50毫克，放置于透析袋中，然后将透析袋置于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中，37℃恒温以100rpm速度振荡。磷酸盐缓冲液用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH溶液调整pH值分别为pH＝5.0和pH＝7.4。每隔5分钟取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度，并补加4ml磷酸盐缓冲液。各时间点取得样品通过紫外可见分光光度计进行测定。以时间为X轴，累积释放量为Y轴作图，分别得到图11和图12。由图可以看出当pH＝7.4时，由于四氧化三铁纳米粒子封端了介孔二氧化硅的孔道，地塞米松几乎不释放，而当pH＝5.0时，复合材料能够明显的释放地塞米松，说明此时四氧化三铁纳米粒子由于三氮杂金刚烷基团的水解脱离了介孔二氧化硅粒子的表面，介孔孔道中的地塞米松释放到磷酸盐缓冲溶液中。
实施例18pH开关响应下复合载药体系的体外释放试验1
称取实施例9合成的材料50毫克，放置于透析袋中，然后将透析袋置于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中，37℃恒温以100rpm速度振荡。在特定时间，磷酸盐缓冲液用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH溶液调整pH值分别为pH＝5.0和pH＝7.4。每隔5分钟取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度，并补加4ml磷酸盐缓冲液。各时间点取得样品通过紫外可见分光光度计进行测定。以时间为X轴，累积释放量为Y轴作图，得到图13。由图可见，当溶液的pH值变为5.0时，药物开始释放，30分钟后溶液pH调回7.4后，由于四氧化三铁重新覆盖到介孔二氧化硅的表面，地塞米松释放逐渐变缓，当pH再次调节为5.0时，药物再次释放，pH调整为7.4时，地塞米松的释放再次被抑制。可知复合材料具有明显的pH开关效应。
实施例19pH开关响应下复合载药体系的体外释放试验2
称取实施例12合成的材料50毫克，放置于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中，37℃恒温以100rpm速度振荡。在特定时间，磷酸盐缓冲液用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH溶液调整pH值分别为pH＝5.0和pH＝7.4。每隔10分钟取出部分溶液离心，取20微升上清液用于测定蛋白的浓度。把离心沉淀的固体重新悬浮后倒回塑料瓶中。各时间点取得样品使用BCA蛋白试剂盒进行测定。以时间为X轴，累积释放量为Y轴作图，得到图14。由图可见，当溶液的pH值变为5.0时，BSA蛋白开始释放，40分钟后溶液pH调回7.4后，由于四氧化三铁重新覆盖到介孔二氧化硅的表面，BSA蛋白释放逐渐变缓，当pH再次调节为5.0时，蛋白再次释放，pH调整为7.4时，蛋白的释放再次被抑制。可知复合材料在控释蛋白时具有明显的pH开关效应。
实施例20磁性纳米粒子封端的介孔二氧化硅的磁靶向性能
为了研究磁性纳米粒子封端的介孔二氧化硅纳米粒子的磁靶向性能，本实施例取2个透明的玻璃小瓶，各称取50毫克的实施例7中合成的磁性粒子封端的介孔二氧化硅纳米粒子，各加入3毫升的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)，分散。在其中一个小瓶的一侧外加一个磁场，如图15，大概30分钟后，合成的复合材料在外加磁场的作用下定向移动到磁场方向，当把外加磁场撤离后，纳米粒子重新分散均匀于磷酸盐缓冲溶液中。说明合成的复合材料具有良好的磁靶向性能。
实施例21纳米复合材料的生物相容性检测
将纳米复合材料在120℃高温处理30分钟，保证完全灭菌处理。处理好的材料以1mg/ml的浓度分散在细胞培养液中。将MC3T3-E1细胞以一定细胞浓度接种于24孔培养板里，于37℃恒温、5％CO2中培养24小时后，去除培养基，加入含50μg/mL浓度的材料的培养液，分别培养1天，2天和3天。培养结束后，向每孔加入100μL的四甲基偶氮唑盐试剂，37℃继续孵育4小时后，吸弃上清液，加入1000μL DMSO，轻轻震荡20min，使结晶物溶解，从中吸取100μL的溶液到96孔板中，使用连续光谱酶标仪在492nm处测定溶液的光吸收值。由图16可见，不管是合成的复合材料，还是其分解产物：羧基苯甲醛表面改性的Fe3O4纳米粒子或者三氨甲基乙烷表面改性的介孔二氧化硅纳米粒子都具有很好的生物相容性。在1天，2天和3天的培养后，细胞活性比例均大于85％，说明纳米复合材料具有优异的生物相容性能。
实施例22纳米复合材料的细胞吞噬性能以及细胞中的分布情况
将MC3T3-E1细胞以一定细胞浓度接种于35mm培养皿中，培养皿中放入一个细胞培养盖玻片，于37℃恒温、5％CO2中培养24小时后，去除培养基，加入一定量的分散了荧光探针(FITC)标记的纳米复合材料(FITC-MSN-TAA-Fe3O4)的培养基，继续培养12小时后，去除培养基，加入75nM Lyso-Traker溶酶体红色荧光标记物，孵育2小时后，取出盖玻片，PBS冲洗3次，用3.7％的甲醛溶液固定细胞，用DAPI标记细胞核，通过激光共聚焦显微镜(Leica TCS SP5)观察材料在细胞的成活情况和在细胞中的分布情况。如图17可见，纳米复合材料能够通过溶酶体途径进入细胞内。而在重合照片中我们可以观察到黄色荧光，这是绿色荧光亮点(FITC标记的材料)和红色荧光亮点(Lyso-Traker标记的溶酶体)的叠加效果；但是其中仍然能够发现绿色荧光的存在，说明我们的纳米复合材料也能够从溶酶体中逃逸出来。而且由细胞照片可见，细胞形态饱满，铺展均匀，也说明了纳米复合材料对细胞生长的影响很小，细胞相容性能良好。
本发明将磁性纳米粒子通过三氮杂金刚烷基团铆接到介孔二氧化硅的表面，使得pH可逆响应型磁性粒子/介孔二氧化硅复合材料不但具有优异的磁靶向效应和生物相容性，并且能够获得一种简单而高效的pH调节型脉冲式药物释放。这种新型的载体将来可应用于体内低pH的组织的靶向治疗，使得治疗药物能够靶向到治疗部位，比如肿瘤，或者炎症部位。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，如磁性纳米粒子为CoFe2O4，MnFe2O4，粒径为2～30nm，这些等价形式不脱离本发明技术方案的实质和范围，均能达到相同的效果。
Claims (10)
1.一种pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，其特征在于，包含介孔二氧化硅粒子和纳米磁性粒子，且所述纳米磁性粒子经羧基苯甲醛改性、所述介孔二氧化硅粒子通过三氨甲基乙烷改性，其中，所述羧基苯甲醛改性后的磁性纳米粒子通过可逆的三氮杂金刚烷基团铆接在经三氨甲基乙烷改性的介孔二氧化硅粒子的表面。
2.如权利要求1所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，其特征在于，所述介孔二氧化硅粒子与所述纳米磁性粒子的质量比1∶0.1～1∶2。
3.如权利要求1所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，其特征在于，所述介孔二氧化硅粒子的孔径2～10nm，比表面积200～1400m2/g。
4.如权利要求1所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，其特征在于，所述介孔二氧化硅粒子为装载有药物的介孔氧化硅粒子。
5.如权利要求1所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系，其特征在于，所述的纳米磁性粒子为Fe3O4，CoFe2O4，或MnFe2O4，所述纳米磁性粒子的直径为2-30nm。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系的制备方法，包括如下步骤：
(a1)、将介孔二氧化硅粒子分散在溶剂中，其表面用三氨甲基乙烷进行改性；
(a2)、将磁性纳米粒子分散在溶剂中，表面用羧基苯甲醛进行改性；
(b)、表面改性后的介孔二氧化硅和改性后的磁性纳米粒子在碱性溶液中反应，即得到所述pH可逆响应型纳米磁性粒子/介孔二氧化硅复合载药体系。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅粒子采用溶胶-凝胶法制备，所述溶胶-凝胶法采用的模板剂为阳离子表面活性剂，或非离子型表面活性剂。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水中的一种或它们的混合物。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为含NaOH水 溶液的乙醇体系或者水相体系。
10.如权利要求1～5中任一项所述的pH可逆响应型介孔氧化硅复合载药体系在制备药物、蛋白或者基因载体中的应用。
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|---|---|
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102357250A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-02-22 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | Mri导向的hifu增效剂及其制备方法 |
| CN104784697A (zh) * | 2014-01-20 | 2015-07-22 | 复旦大学 | 孔壁半石墨化介孔硅纳米粒及其制备方法和用途 |
| CN105079820A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种靶向治疗老年痴呆症的药物及其制备方法 |
| CN106267230A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 苏州大学 | 一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法 |
| CN106421813A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-02-22 | 新乡医学院 | 具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN109172542A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-11 | 华南理工大学 | 一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子及其应用 |
| CN109316606A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-02-12 | 华南理工大学 | 一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法 |
| CN110006863A (zh) * | 2019-04-08 | 2019-07-12 | 中南大学湘雅三医院 | 基于人血清蛋白功能化纳米二氧化硅的临床药物分析方法 |
| CN112083162A (zh) * | 2019-07-16 | 2020-12-15 | 何金星 | 一种测定免疫水平的诊断制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101670107A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 哈尔滨工程大学 | 多功能核壳结构药物载体材料及其制备方法 |
| CN101966344A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-02-09 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备与应用 |
-
2011
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101670107A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 哈尔滨工程大学 | 多功能核壳结构药物载体材料及其制备方法 |
| CN101966344A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-02-09 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备与应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Biomaterials》 20101204 Qi Gan等 《A magnetic, reversible pH-responsive nanogated ensemble based on Fe3O4 nanoparticles-capped mesoporous silica》 第1932－1942页 1－10 第32卷, * |
| 《材料导报：综述篇》 20101031 钟国英等 《新型有序介孔材料在药物传递系统中的应用》 第71－74页 1－10 第24卷, 第10期 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102357250A (zh) * | 2011-11-14 | 2012-02-22 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | Mri导向的hifu增效剂及其制备方法 |
| CN104784697A (zh) * | 2014-01-20 | 2015-07-22 | 复旦大学 | 孔壁半石墨化介孔硅纳米粒及其制备方法和用途 |
| CN105079820A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种靶向治疗老年痴呆症的药物及其制备方法 |
| CN106267230A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 苏州大学 | 一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法 |
| CN106267230B (zh) * | 2016-08-23 | 2019-01-22 | 苏州大学 | 一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法 |
| CN106421813A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-02-22 | 新乡医学院 | 具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN106421813B (zh) * | 2016-10-21 | 2019-07-26 | 新乡医学院 | 具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN109172542A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-11 | 华南理工大学 | 一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子及其应用 |
| CN109316606A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-02-12 | 华南理工大学 | 一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法 |
| CN109316606B (zh) * | 2018-10-25 | 2020-10-27 | 华南理工大学 | 一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法 |
| CN110006863A (zh) * | 2019-04-08 | 2019-07-12 | 中南大学湘雅三医院 | 基于人血清蛋白功能化纳米二氧化硅的临床药物分析方法 |
| CN112083162A (zh) * | 2019-07-16 | 2020-12-15 | 何金星 | 一种测定免疫水平的诊断制剂 |
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