CN106421813A - 具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用,属于载药纳米粒子的合成技术领域。本发明的技术方案要点为:(1)制备具有超顺磁性的油基四氧化三铁纳米粒子,并对纳米粒子进行二巯基丁二酸修饰;(2)合成表面具有氨基链特征的介孔硅纳米粒子;(3)将叶酸与介孔材料链接制备叶酸化的介孔材料,或者将(1)所得材料与介孔链接再与叶酸链接,得到磁性叶酸介孔材料。本发明设计的材料可以将药物包载于介孔材料中,并在外磁场作用下被靶向于靶部位,同时可被肿瘤细胞主动摄取。
Description
技术领域
本发明属于载药纳米粒子的合成技术领域,具体涉及一种具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
介孔材料是指孔径介于2-50nm的一类多孔材料。由于具有均一、可调的孔径分布和极大的比表面积而被广泛用于吸附、催化等过程。由于硅基介孔客体孔径可调及具有表面反应活性,可通过药物的可控负载和释放,在生物医药中受到人们的关注。作为理想药物载体,需要能够被动或者主动定位于靶部位,而对介孔硅材料进行表面改性,则可实现该目的。
叶酸是一种水溶性B族维生素,对于核苷酸的更新及单电子转移反应是必须的,甚至在其通过γ-羧基被衍生化后仍能保持对叶酸受体的亲和力,因此成为可能的肿瘤靶向配基。而众所周知,一些恶性肿瘤,尤其是卵巢、鼻咽、宫颈和绒毛膜瘤均有高水平表达的叶酸受体,这些受体可通过血流接近,而在一些正常组织,如胎盘、肾、输卵管脉络膜丛,其表达则被局限在无法接近血流的上皮细胞腔壁。研究表明,尽管存在一定的生理水平的叶酸血流中的叶酸受体,叶酸受体特有的肿瘤依然对叶酸键合物能够吸收。叶酸靶向已经被用来评估很多治疗药物的肿瘤细胞选择性递送过程。因此,具有叶酸的载体可实现对肿瘤部位的主动结合,实现主动靶向。
磁性纳米粒子如Fe3O4已经在生物医学如靶向递药、生物传感器、生化分离及磁共振成像中得到应用,药物磁靶向即将药物固定于磁性材料中,通过外磁场进行导向已经成为重要的递药手段。因其提高了现有的药物和基因传递技术,超顺磁性纳米粒对药物分子的递药有潜在的临床应用。
将介孔材料与磁性纳米粒子结合,载药的介孔硅纳米粒子则可通过体外磁场运输到靶部位释放,同时,纳米粒子还能够起到对介孔内药物密封和开合作用,使之免受介孔外环境作用而保持稳定性和缓释性能。
针对以上设想,本研究通过化学合成方法合成出油酸包裹的Fe3O4纳米粒子,并对其链接二巯基、丁二酸引入羧基,通过模板法制备具氨基的介孔硅纳米粒子,并进行叶酸链接后载药,完成后对载药介孔硅纳米粒进行磁性材料的链接,从而得到载药并具叶酸的磁性介孔纳米粒。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法,该方法是为了提高水难溶性或水不稳定性在水性溶剂分散性能及克服细胞毒性药物对正常组织的损伤而设计的双重靶向载药体系,该载药纳米粒子能够有效提高药物的稳定性及延长释放时间,靶向性可以避免细胞毒性药物对正常组织的损伤。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子;
(5)将步骤(4)得到的表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子和抗肿瘤化疗药物分散于丙酮中,磁力搅拌48h挥干,然后为pH=12的氢氧化钠溶液洗涤产物直至洗至无色得到表面含有叶酸分子的载药纳米粒子;
(6)将步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、步骤(5)得到的表面含有叶酸分子的载药纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,水洗烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
本发明所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物用去离子水洗涤三遍,常温真空干燥得到表面含有磁性分子的介孔纳米粒子;
(5)将抗肿瘤化疗药物、表面含有磁性分子的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
本发明所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子;
(5)将抗肿瘤化疗药物、步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到磁性载药纳米粒子;
(6)将步骤(5)得到的磁性载药纳米粒子、表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
进一步优选,所述的抗肿瘤化疗药物为TOPO异构酶抑制剂。
本发明所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子,其特征在于是由上述方法制备得到的,介孔纳米粒子的内部负载有抗肿瘤化疗药物分子,介孔纳米粒子的表面同时具有叶酸分子和磁性分子。
本发明所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子在药物递药系统中的应用。
本发明具有以下有益效果:
1、介孔可以对药物进行装载,因而可以提高药物的稳定性及延长释放时间,靶向性可以避免细胞毒性药物对正常组织的损伤;
2、载药纳米粒子的特征是介孔硅纳米粒子表面链接叶酸,同时表面含有磁性纳米粒子,磁性纳米粒子可以对介孔起到密封作用,从而保证药物更加稳定。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的不同物质的红外光谱图,其中MNP-3为含有羧基的磁性纳米粒子,FA为叶酸,MSN为介孔纳米粒子,FMN为表面含有磁性分子的介孔纳米粒子;
图2是本发明实施例1制得的载药纳米粒子的透射电镜图;
图3是本发明实施例1制得的载药纳米粒子的粒径分布曲线;
图4是本发明实施例1制得的载药纳米粒子的BET曲线;
图5是本发明实施例1制得的载药纳米粒子的磁滞回归曲线;
图6是本发明实施例1中空白MSN和FMN的MTT图;
图7是本发明实施例1中HCPT和含等量的HCPT的MSN、FA-MSN、MSN-MNP、FMN及通过磁铁(强度:5000Gs)刺激3min后的含药FMN在0.1μg/mL、0.01μg/mL的两个浓度图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)将2.7g六水合氯化铁和9.1g油酸钠溶于70mL乙醇、水和正己烷(20:15:35,v/v/v)的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入1.57mL油酸,在氮气保护下以5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将1g步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于10mL氯仿中并加入0.5mL三乙胺,分散均匀后加入到0.5g二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将0.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到100mL摩尔浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入0.8mL正硅酸四乙酯和0.2mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液(6g/L)中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将0.05g步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、0.13g叶酸、5mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入10mL二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子;
(5)将300mg步骤(4)得到的表面具有叶酸的介孔纳米粒子和20mg抗肿瘤化疗药物TOPO异构酶抑制剂分散于9mL丙酮中,磁力搅拌48h挥干,然后用pH=12的氢氧化钠溶液洗涤产物直至洗至无色得到表面含有叶酸分子的载药纳米粒子;
(6)将0.06g步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、0.05g步骤(5)得到的表面含有叶酸分子的载药纳米粒子、115mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N-羟基琥珀酰亚胺加入到10mL二甲基亚砜中反应48h,水洗烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
利用MTT法检测抗肿瘤活性,图6为空白MSN和FMN的浓度为1μg/mL时,HepG-2的存活率到80%,说明MSN和FMN生物相容性好;图7为HCPT和含等量的HCPT的MSN、FA-MSN、MSN-MNP、FMN及通过磁铁(强度:5000Gs)刺激3min后的含药FMN在0.1μg/mL、0.01μg/mL的两个浓度图,后者细胞的存活率更高,说明有载药纳米粒的细胞毒性减弱,且载药FA-MSN比MSN和NP-MSN对HepG-2抑制率要高,统计学分析有显著性差异(P<0.05),说明由于叶酸的存在,药物对肿瘤细胞亲和力强;对比磁铁刺激3min的载药NP-MSN和FA-MSN-NP比非磁刺激的对HepG-2抑制率要高,且有显著性差异(P<0.05),说明磁铁能刺激后药物的释放;c为不同浓度的FA作用于含相同量的(HCPT-FMN,1μg/mL)HepG-2培养液中,MTT显示,随着叶酸浓度的较小,OD值增加,说明自由叶酸对FMN表面的叶酸存在竞争作用。
实施例2
(1)将2.7g六水合氯化铁和9.1g油酸钠溶于70mL乙醇、水和正己烷(20:15:35)的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入1.57mL油酸,在氮气保护下以5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将1g步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于10mL氯仿中并加入0.5mL三乙胺,分散均匀后加入到0.5g二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将0.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到100mL摩尔浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入0.8mL正硅酸四乙酯和0.2mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液(6g/L)中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将0.12g步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、0.05g步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、115mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入10mL二甲基亚砜反应48h,产物用去离子水洗涤三遍,常温真空干燥得到表面含有磁性分子的介孔纳米粒子;
(5)将20mg抗肿瘤化疗药物TOPO异构酶抑制剂、200mg表面含有磁性分子的介孔纳米粒子、0.2g叶酸、5mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和30mg N-羟基琥珀酰亚胺加入到20mL二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
实施例3
(1)将2.7g六水合氯化铁和9.1g油酸钠溶于70mL乙醇、水和正己烷(20:15:35)的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入1.57mL油酸,在氮气保护下以5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将1g步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于10mL氯仿中并加入0.5mL三乙胺,分散均匀后加入到0.5g二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将0.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到100mL摩尔浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入0.8mL正硅酸四乙酯和0.2mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液(6g/L)中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将0.05g步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、0.13g叶酸、5mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入10mL二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸的介孔纳米粒子;
(5)将20mg抗肿瘤化疗药物TOPO异构酶抑制剂、200mg步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、5mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和30mg N-羟基琥珀酰亚胺加入到20mL二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到磁性载药纳米粒子;
(6)将步骤(5)得到的磁性载药纳米粒子、0.24g叶酸、5mg乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和20mg N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (6)
1.具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子;
(5)将步骤(4)得到的表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子和抗肿瘤化疗药物分散于丙酮中,磁力搅拌48h挥干,然后为pH=12的氢氧化钠溶液洗涤产物直至洗至无色得到表面含有叶酸分子的载药纳米粒子;
(6)将步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、步骤(5)得到的表面含有叶酸分子的载药纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,水洗烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
2.具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物用去离子水洗涤三遍,常温真空干燥得到表面含有磁性分子的介孔纳米粒子;
(5)将抗肿瘤化疗药物、表面含有磁性分子的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
3.具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1)将六水合氯化铁和油酸钠溶于乙醇、水和正己烷的混合溶液中,加热回流2h,用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体,将油酸铁磁流体溶于60℃的水中,加入油酸,在氮气保护下以3-5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min,继续以3-5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min,然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中,再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子;
(2)将步骤(1)得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于氯仿中并加入三乙胺,分散均匀后加入到二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中,再置于60℃的油浴中搅拌反应24h,所得产物离心分离,沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子;
(3)将十六烷基三甲基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中,加热至80℃稳定后加入正硅酸四乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反应2h后冷却至室温,将反应产物离心分离,醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中,在磁力搅拌下于60℃回流10h,除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子;
(4)将步骤(3)得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、叶酸、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌,加入二甲基亚砜反应48h,产物水洗三遍,常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子;
(5)将抗肿瘤化疗药物、步骤(2)得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到磁性载药纳米粒子;
(6)将步骤(5)得到的磁性载药纳米粒子、表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子、乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到二甲基亚砜中反应48h,产物用PBS缓冲溶液洗涤后烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法,其特征在于:所述的抗肿瘤化疗药物为TOPO异构酶抑制剂。
5.具有双重靶向功能的载药纳米粒子,其特征在于是由权利要求1-4中任意一项所述的方法制备得到的,介孔纳米粒子的内部负载有抗肿瘤化疗药物分子,介孔纳米粒子的表面同时具有叶酸分子和磁性分子。
6.权利要求5所述的具有双重靶向功能的载药纳米粒子在药物递药系统中的应用。
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