CN105920601A - 偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备方法和应用，该纳米复合粒子包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介孔二氧化硅为壳，壳表面覆有硫化铜纳米粒子和叶酸，叶酸接枝在一部分介孔二氧化硅上，硫化铜纳米粒子负载在另一部分介孔二氧化硅上，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。与现有技术相比，本发明的纳米复合粒子在核磁成像、载药和光热治疗方面具有广大的应用前景，可以靶向将抗癌药物和光热试剂传输到癌症部位，在减小对正常组织和细胞毒副作用同时，有效的杀死癌细胞，进一步提高治疗效果，而且制备条件要求和成本较低。

Description

偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于一种抗癌药物载体技术领域，具体涉及一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子(Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG)及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着环境污染的加剧以及人们生活方式的变化等方面的影响，导致癌症病例患者的增速变快。现有的癌症治疗方式主要有手术疗法、化学疗法和放射疗法等，而这些方法都存在着弊端。于此同时，纳米技术的发展以及其在生物医学领域应用中取得振奋人心的成果，促进了“纳米医药”新兴研究领域的产生和发展。设计和控制纳米颗粒的结构与性质，进一步开发它们在生物医学中的应用也迅速成为纳米医药领域的研究重点。
在众多的纳米颗粒载体中，Fe3O4@mSiO2纳米复合粒子研究最为前言，因为它的合成是实现具有磁性材料(Fe3O4)与介孔二氧化硅(mSiO2)空间相结合最通用的路线(J.AM.CHEM.SOC.2006,128,688-689)，介孔二氧化硅(mSiO2)具有较为合适的孔径大小、无毒无害、生物相容性好、易于表面接枝改性等优点(Langmuir 2014,30,9819-9827)，为无机材料在纳米尺度的复合提供了全新的思想与理念，同时，在介孔二氧化硅(mSiO2)表面进行接枝改性，负载上具有特定功能的试剂，可以很好的实现癌细胞的有效治疗(ACS Appl.Mater.Interfaces,2015,7,10201-10212)。目前，亟需一种能够集核磁成像、光热治疗、靶向运输、药物负载与一体的抗癌药物载体，本发明的创新之处正在于此。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子(Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG) 及其制备方法和应用，该纳米复合粒子在核磁成像、载药和光热治疗方面具有广大的应用前景，可以靶向将抗癌药物和光热试剂传输到癌症部位，在减小对正常组织和细胞毒副作用的同时，有效的杀死癌细胞，从而进一步提高治疗效果，而且制备工艺条件要求和成本较低。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介孔二氧化硅为壳，壳表面覆有硫化铜纳米粒子和叶酸，所述的叶酸接枝在一部分介孔二氧化硅上，所述的硫化铜纳米粒子负载在另一部分介孔二氧化硅上，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。
该纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10～40:0.3～14:2～30:1～100。
所述的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的直径为40～100nm，核的直径为10～30nm，壳的厚度为45～5nm。
偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，包括以下步骤：
(1)在Fe3O4纳米粒子外表面包覆介孔二氧化硅，得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子；
(2)将Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子进行表面氨基功能化，得到Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子；
(3)将Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子与叶酸偶联，得到偶联叶酸的Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子；
(4)将Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，超声处理，得到Fe3O4@mSiO2-FA-CuS纳米复合粒子，离心、洗涤后，分散在去离子水中，加入巯基-聚乙二醇，常温下搅拌、离心、洗涤得到Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG复合纳米粒子，即为偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子。
步骤(1)中的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O在70～90℃的温度下，按照摩尔比为2:1～1.2在氮气氛围中搅拌溶解于去离子水中，快速加入氨水，于70～90℃下反应20～40 min，得到Fe3O4纳米晶体，然后加入油酸继续搅拌反应1～3h，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体，然后用磁铁将油酸包覆的Fe3O4纳米晶体分离出来，并用去离子水洗涤至洗涤液呈中性后原位转移到氯仿中，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液，所述的Fe3O4纳米晶体与油酸用量的质量比为1:0.26～0.52。
(1-2)将油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液在30～50℃的温度下，缓慢滴加至CTAB的水溶液中反应0.5～2h，升高温度至60～70℃，将氯仿完全挥发，得到CTAB/油酸双层修饰、CTAB极性头朝外的具有磁性的Fe3O4纳米粒子；
(1-3)加入氢氧化钠溶液，在40～50℃的温度下继续搅拌，缓慢滴加TEOS，然后再缓慢加入乙酸乙酯，保持在40～50℃下反应4～8h，然后进行离心分离，得到Fe3O4@mSiO2/CTAB纳米颗粒，将其分散在NH4NO3水溶液中，45～55℃下反应1～3h，得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，所述的油酸包覆的Fe3O4纳米晶体、CTAB、氢氧化钠、TEOS、乙酸乙酯与NH4NO3的用量比为1g:4～8g:1.0～1.5g:20～50mL:80～120mL:1.5～3.5g。
步骤(2)中的Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子的制备采用以下步骤：将Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子分散在无水乙醇中，加入去离子水和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，于40～50℃反应6～10h，进行表面氨基功能化，得到Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子，所述的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子、无水乙醇、去离子水和3-氨基丙基三乙氧基硅烷的用量的比为200mg:60～90mL:600～800μL:600～800μL。
步骤(3)中Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子的制备采用以下步骤：将溶有叶酸的二甲基亚砜溶液、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合并避光反应1～2h，加入Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子的二甲基亚砜溶液，常温避光条件下反应10～14h，得到Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子，所述的Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子、叶酸、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和总的二甲基亚砜的用量之比为150mg:25～40mg:9～12mg:5～9mg:30～90mL。
步骤(4)中，加入巯基-聚乙二醇后，常温下搅拌20～28h，所述的硫化铜纳米粒子溶液的浓度为0.002～0.15mmol/L，Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子、硫化铜纳米粒子溶液和巯基-聚乙二醇的用量之比为20mg:5～200ml:1～100mg。
步骤(4)中所述的硫化铜纳米粒子溶液的制备采用以下步骤：将氯化铜和柠 檬酸三钠溶于去离子水中，在搅拌下加入硫化钠溶液，常温下搅拌2～30min后，升温至75～95℃并保持5～30min，然后冷却，制得硫化铜纳米粒子溶液，所述的氯化铜、柠檬酸三钠、去离子水、硫化钠的用量之比为34.1mg:35～50mg:150～200ml:20～60mg。
偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子在红外光热治疗剂、药物载体和核磁成像试剂方面的应用。
该复合纳米粒子可以作为红外光热治疗剂、药物载体和核磁成像试剂使用，并且在抗癌药物阿霉素(DOX)的负载、靶向运输，具有pH敏感的释放和近红外光可控释放的功能。
本发明的方法采用Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子为基本载体，通过氨基的表面改性，部分氨基接上具有靶向攻击的试剂叶酸(FA)，另外一部分氨基通过静电作用力吸附上具有超小结构的CuS光热试剂，最后用聚乙二醇(PEG)进行亲水改性。制备得到的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子由于具有介孔二氧化硅(mSiO2)的结构可以有效的负载抗癌药物阿霉素(DOX)，由于CuS纳米粒子有很好的光热效果，吸附上的CuS纳米粒子在915激光照射下可以实现很高的光热治疗效果，接枝上的靶向试剂叶酸(FA)可以有效的把载有药物和吸附上CuS纳米粒子的载体靶向传输到肿瘤部位，实现光热治疗和化疗的协同作用。与此同时，由于磁性Fe3O4核结构可以作为造影剂和具备优良的磁性能，制备的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子具备了很好的核磁成像以及磁响应效果，并且该方法制备的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子工艺简单，成本较低。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)用本发明的方法制备得到的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子合成工艺简单、温和、廉价。特别是CuS纳米粒子价格便宜、来源丰富和具有稳定的光热转换效应，明显的缩短了纳米载体的制备周期。
(2)用本发明的方法制备得到的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子孔径分布较为合适，能够很好的负载抗癌药物阿霉素(DOX)，其具有高的载药能力(DOX包封率为90.5％(wt)和载药率20.1％(wt))，并且具有pH智能释放的和近红外光可控的药物释放性能。在915nm的激光的安全功率密度(1.0W/cm2)照射下，能有效的将近红外激光的能量转换成热量杀死癌细胞进行光热治疗，实现了化疗和光热治疗协同作用。
(3)用本发明的方法制备得到的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子同时也是很好的MRI造影剂，有很好的T2加权像和r2弛豫率，同时在磁铁的作用下有很好的磁响应性能。
(4)用本发明的方法制备得到的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子在细胞实验中。由于Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子具有叶酸靶向，能够通过受体介导的细胞内吞途径将光热试剂CuS纳米粒子和抗癌药物阿霉素(DOX)靶向传输到癌细胞内，显著的提高光热试剂CuS纳米粒子和DOX在癌细胞中的浓度，很好的杀死了癌细胞，同时减少对正常组织和细胞的毒副作用。
附图说明
图1为本发明实施例1中的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的低倍(a)和高倍(b)TEM图；
图2为本发明实施例1中的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的低倍(a)和高倍(b)TEM图；
图3为本发明实施例1中的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的光热性能图；
图4为本发明实施例1中的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的T2加权像(a)、r2弛豫率(b)和样品加载磁体效果图(b插图)；
图5为本发明实施例1中的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子药物负载性能图(a)和药物缓释曲线(b)；
图6为本发明实例1中HeLa细胞与不同浓度的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子培育24小时的细胞存活率图(a)及单独激光照射、DOX、Fe3O4@mSiO2-CuS-PEG、Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG和Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX的化疗、热疗以及化疗和热疗协同作用效果图(b)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介 孔二氧化硅为壳，壳表面一部分接枝上叶酸，另一部分负载有硫化铜纳米粒子，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。
该纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10～40:0.3～14:2～30:1～100。
该偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法包括以下步骤：
(1)Fe3O4纳米晶体的制备：4.80g FeCl3·6H2O和2.02g FeCl2·4H2O在氮气氛围中搅拌溶解于120mL去离子水中并在80℃搅拌均匀。然后10mL氨水快速加入反应溶液中，此时溶液颜色立即变为黑色。80℃下反应30min后，加入0.9mL的油酸并继续搅拌反应2h。随后，产物用磁铁分离并用去离子水洗涤至溶液为中性。最后，得到的油酸修饰的纳米颗粒原位转移到氯仿中，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体。
(2)Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的制备：将(1)获得油酸包覆的Fe3O4纳米晶体(0.1g)氯仿溶液在40℃的环境下缓慢滴加到浓度为40ml浓度为(12.5mg/mL)的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液中反应1h。后将溶液转入65℃水浴下的三口烧瓶反应器中，开口条件下搅拌10min，使剩余氯仿挥发完全，形成CTAB/油酸双层修饰、CTAB极性头朝外的具有磁性的Fe3O4纳米粒子。然后，将160mL的去离子水和1.5mL 2M NaOH的混合溶液加入三口烧瓶中，在45℃下继续搅拌10min。随后，往反应体系中缓慢逐滴加入3ml TEOS，然后再缓慢加入10mL乙酸乙酯后，在45℃下保持反应体系反应6h。反应完成，产物在离心机中以10000rpm离心15min分离后，用乙醇溶液洗涤除去未反应的试剂。为了除去反应模板CTAB，把离心后的Fe3O4@mSiO2/CTAB溶液分散到20mL的NH4NO3水溶液中(10mg/mL)，50℃条件下反应2h后，产物用乙醇溶液在离心机中以10000rpm离心10min分离，洗涤，分散，最终得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的乙醇溶液。Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的低倍和高倍TEM分别见图1(a)和图1(b)，可以看出Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的粒径约为60nm，此种尺寸能够很好的被细胞摄取。
(3)Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合材料的制备:取200mg(2)中制备的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子分散在80mL无水乙醇中，搅拌，加入600μL去离子水和600μL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，加热至45℃反应8h，离心 收集，乙醇洗涤，然后在60℃干燥后分散在二甲基亚砜溶液中，得到Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子溶液。随后，把30mg叶酸溶解在30mL无水二甲基亚砜中，然后加入10.5mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和6.3mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，混合物避光搅拌1.5h，然后加入150mg溶解在二甲基亚砜溶液中的Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子，在常温避光条件下反应12h，离心(10000rpm，10min)，用二甲基亚砜和水分别洗涤，得到叶酸偶联的Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子。
(4)合成CuS纳米粒子：34.1mg氯化铜和40mg柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入10-30mL硫化钠溶液(2mg/mL)，在常温下搅拌2-30分钟后，反应体系升温至75-95℃并保持5-30分钟，然后转移至冷水浴中。最终获得了深绿色的CuS纳米粒子溶液，并保存在4℃备用。
(5)Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的制备：Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子分散在CuS纳米粒子溶液中，超声处理。混合物搅拌1h，然后离心收集，用去离子水洗涤两次。所得产物重新分散在20mL去离子水中，然后加入10mg的SH-PEG，在常温下搅拌24h，形成了Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子，其低倍和高倍TEM分别见图2(a)和图2(b)，可以看出CuS纳米粒子已经吸附在Fe3O4@mSiO2纳米复合粒子的表面，其粒径约为14nm。
(6)光热性能：Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的光热性能见图3，随着不同材料浓度的增加(25、50、100、200及400μg/mL)，溶液温度的升高数值分别为7.9、12.9、18.5、30.0和36.7℃。可见材料浓度超过100μg/mL的温度变化已经足够可以杀死癌细胞。
(7)核磁成像与磁性能：取Fe浓度分别为0、0.025、0.050、0.075、0.100和0.150mM的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子溶液置于核磁共振分析与成像系统中，最终得到T2加权成像图和r2弛豫率，结果分别见图4(a)和图4(b)。结果证明材料具有很好的T2加权像和高达380.75m/(M s)的r2弛豫率，与此同时图4(b)插图中加载磁铁30秒后的效果图，都很好的说明了制备的复合纳米粒子具备很好的磁性。
(8)药物吸附：取2.5mg Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子分散在不同体积DOX的去离子水溶液中，避光搅拌48h，离心收集，用去离子水洗涤3次，除去没有吸附的DOX，分散于去离子水中，形成Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX 纳米复合粒子，备用。如图5(a)所示，实验结果表明材料的药物负载率高达22.1％。
(9)药物释放：分别取4份负载药物的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX纳米复合粒子，分别分散于5mL pH 7.4和pH 5.0的缓冲液中，搅拌，每隔一定的时间离心，取上层液体测DOX浓度，加入5mL新的缓冲液，分散。为了研究激光照射对药物释放的影响，分别取2份分散于5mL pH 5.0和pH 5.0的缓冲液中样品在每个时段增加一次5分钟的激光照射(915nm，1.0W/cm2)，即pH7.4+NIR和pH5.0+NIR样品，药物释放结果见图5(b)。因为癌细胞和正常细胞周围的酸碱值大概为pH 5.0和pH 7.4，由图可知，pH 5.0(癌细胞周围)条件下在有无激光照射情况下的药物释放量大概在70.4％和49.8％；而pH 7.4(正常细胞周围)条件下在有无激光照射情况下的药物释放量大概在20.7％和12.8％；所以药物能够在特定的癌细胞偏酸性环境周围得到更多的释放。
(10)细胞毒性实验：取浓度分别为0、10、25、50、100、200和400μg/mL的Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子溶液与HeLa细胞培养24h，然后采用CCK-8法测细胞存活率，结果见图6(a)。由图可知，即使在材料浓度很高的情况下，细胞仍有很高的存活率，可见材料对细胞的毒性是可以忽略的。
(11)体外治疗实验：取DOX、Fe3O4@mSiO2-CuS-PEG/DOX、Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG、Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX纳米复合粒子与细胞培养6h，光热治疗组(Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG)和光热治疗-化疗联合组(Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX)细胞分别用激光照射(+NIR)5分钟(915nm)，然后所有的细胞再培养18h，再采用CCK-8法测细胞存活率，表征化疗、热疗、化疗和热疗协同效果，结果见图6(b)，由图可以看出，由于靶向试剂叶酸的存在，Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX相比于Fe3O4@mSiO2-CuS-PEG/DOX有较高的细胞毒性；Fe3O4@mSiO2-CuS-PEG/DOX+NIR组比Fe3O4@mSiO2-CuS-PEG/DOX组有明显的细胞毒性，可以得出Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG/DOX有很好的协同治疗效果。
实施例2
一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介孔二氧化硅为壳，壳表面一部分接枝上叶酸，另一部分负载有硫化铜纳米粒子，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。该纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔 二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10～40:0.3～14:2～30:1～100。
该纳米复合粒子中Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的直径为40nm，核的直径为30nm，壳的厚度为5nm。
该偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法包括以下步骤：
(1)Fe3O4纳米晶体的制备：4.80g FeCl3·6H2O和1.73g FeCl2·4H2O在氮气氛围中搅拌溶解于120mL去离子水中并在70℃搅拌均匀。然后10mL氨水快速加入反应溶液中，此时溶液颜色立即变为黑色。70℃下反应40min后，生成Fe3O4纳米晶体，然后加入油酸并继续搅拌反应3h，Fe3O4纳米晶体质量与油酸加入的质量的比为1:0.26。随后，产物用磁铁分离并用去离子水洗涤至溶液为中性。最后，得到的油酸包覆的Fe3O4纳米晶体原位转移到氯仿中，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液。
(2)Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的制备：将步骤(1)获得油酸包覆的Fe3O4纳米晶体(0.1g)氯仿溶液在30℃的环境下缓慢滴加到浓度为32ml浓度为(12.5mg/mL)的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液中反应2h。后将溶液转入60℃水浴下的三口烧瓶反应器中，开口条件下搅拌20min，使剩余氯仿挥发完全，形成CTAB/油酸双层修饰、CTAB极性头朝外的具有磁性的Fe3O4纳米粒子。然后，将160mL的去离子水和1.25mL 2M NaOH的混合溶液加入三口烧瓶中，在40℃下继续搅拌10min。随后，往反应体系中缓慢逐滴加入2ml TEOS，然后再缓慢加入8mL乙酸乙酯后，在40℃下保持反应体系反应8h。反应完成，产物在离心机中以10000rpm离心15min分离后，用乙醇溶液洗涤以除去未反应的试剂。为了除去反应模板CTAB，把离心后的Fe3O4@mSiO2/CTAB溶液分散到150mL的NH4NO3水溶液中(10mg/mL)，45℃条件下反应3h后，产物用乙醇溶液在离心机中以10000rpm离心10min分离，洗涤，分散，最终得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的乙醇溶液。
(3)Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合材料的制备:取200mg(2)中制备的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子分散在80mL无水乙醇中，搅拌，加入600μL去离子水和600μL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，加热至40℃反应10h，离心收集，乙醇洗涤，然后在60℃干燥后分散在二甲基亚砜溶液中，得到 Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子溶液。随后，把25mg叶酸溶解在15mL无水二甲基亚砜中，然后加入9mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和5mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，混合物避光搅拌2h，然后加入150mg溶解在150mL二甲基亚砜溶液中的Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子，在常温避光条件下反应14h，离心(10000rpm，10min)，用二甲基亚砜和水分别洗涤，得到叶酸偶联的Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子。
(4)合成CuS纳米粒子：34.1mg氯化铜和35mg柠檬酸三钠溶于150mL去离子水，在搅拌下加入10mL硫化钠溶液(2mg/mL)，在常温下搅拌2分钟后，反应体系升温至75℃并保持30分钟，然后转移至冷水浴中。最终获得了深绿色的CuS纳米粒子溶液，并保存在4℃备用。
(5)Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的制备：Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子分散在CuS纳米粒子溶液中，超声处理。混合物搅拌1h，然后离心收集，用去离子水洗涤两次。所得产物重新分散在去离子水中，然后加入SH-PEG，在常温下搅拌28h，形成了Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子，Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子、硫化铜纳米粒子溶液、巯基-聚乙二醇的用量之比为20mg:5ml:1mg，CuS纳米粒子溶液的浓度为0.015mmol/L。
实施例3
一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介孔二氧化硅为壳，壳表面一部分接枝上叶酸，另一部分负载有硫化铜纳米粒子，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。该纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10～40:0.3～14:2～30:1～100。
该纳米复合粒子中Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的直径为100nm，核的直径为10nm，壳的厚度为45nm。
该偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法包括以下步骤：
(1)Fe3O4纳米晶体的制备：4.80g FeCl3·6H2O和2.07g FeCl2·4H2O在氮气氛围中搅拌溶解于120mL去离子水中并在90℃搅拌均匀。然后10mL氨水快速加入反应溶液中，此时溶液颜色立即变为黑色。90℃下反应20min后，生成Fe3O4 纳米晶体，加入油酸并继续搅拌反应1h，Fe3O4纳米晶体质量与油酸加入的质量的比为1:0.52。随后，产物用磁铁分离并用去离子水洗涤至溶液为中性。最后，得到的油酸包覆的Fe3O4纳米晶体原位转移到氯仿中，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液。
(2)Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子：将步骤(1)获得油酸包覆的Fe3O4纳米晶体(0.1g)氯仿溶液在50℃的环境下缓慢滴加到浓度为64ml浓度为(12.5mg/mL)的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液中反应0.5h。后将溶液转入60℃水浴下的三口烧瓶反应器中，开口条件下搅拌10min，使剩余氯仿挥发完全，形成CTAB/油酸双层修饰、CTAB极性头朝外的具有磁性的Fe3O4纳米粒子。然后，将160mL的去离子水和1.875mL 2M NaOH的混合溶液加入三口烧瓶中，在50℃下继续搅拌10min。随后，往反应体系中缓慢逐滴加入5ml TEOS，然后再缓慢加入12mL乙酸乙酯后，在55℃下保持反应体系反应4h。反应完成，产物在离心机中以10000rpm离心15min分离后，用乙醇溶液洗涤以除去未反应的试剂。为了除去反应模板CTAB，把离心后的Fe3O4@mSiO2/CTAB溶液分散到35mL的NH4NO3水溶液中(10mg/mL)，55℃条件下反应1h后，产物用乙醇溶液在离心机中以10000rpm离心10min分离，洗涤，分散，最终得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的乙醇溶液。
(3)Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合材料的制备:取200mg(2)中制备的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子分散在90mL无水乙醇中，搅拌，加入800μL去离子水和800μL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，加热至50℃反应6h，离心收集，乙醇洗涤，然后在60℃干燥后分散在二甲基亚砜溶液中，得到Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子溶液。随后，把40mg叶酸溶解在30mL无水二甲基亚砜中，然后加入12mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和9mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，混合物避光搅拌1h，然后加入150mg溶解在60mL二甲基亚砜溶液中的Fe3O4@mSiO2-NH2纳米复合粒子，在常温避光条件下反应10h，离心(10000rpm，10min)，用二甲基亚砜和水分别洗涤，得到叶酸偶联的Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子。
(4)合成CuS纳米粒子：34.1mg氯化铜和50mg柠檬酸三钠溶于200mL去离子水，在搅拌下加入30mL硫化钠溶液(2mg/mL)，在常温下搅拌30分钟后，反应体系升温至95℃并保持5分钟，然后转移至冷水浴中。最终获得了深绿色的 CuS纳米粒子溶液，并保存在4℃备用。
(5)Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子的制备：Fe3O4@mSiO2-FA纳米复合粒子分散在CuS纳米粒子溶液中，超声处理。混合物搅拌1h，然后离心收集，用去离子水洗涤两次。所得产物重新分散在去离子水中，然后加入SH-PEG，在常温下搅拌20h，形成了Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG纳米复合粒子，Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子、硫化铜纳米粒子溶液、巯基-聚乙二醇的用量之比为20mg:200ml:100mg，CuS纳米粒子溶液的浓度为0.002mmol/L。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:40:0.3:30:1。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10:14:2:100。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:20:10:15:40。
实施例7
本实施与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子中，Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的直径为60nm，核的直径为20nm，壳的厚度为20nm。

Claims (10)

1.一种偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，其特征在于，包括Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，该核壳结构纳米粒子以Fe3O4纳米粒子为核、介孔二氧化硅为壳，壳表面覆有硫化铜纳米粒子和叶酸，所述的叶酸接枝在一部分介孔二氧化硅上，所述的硫化铜纳米粒子负载在另一部分介孔二氧化硅上，硫化铜纳米粒子外表面接枝有聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，其特征在于，该纳米复合粒子中，Fe3O4纳米粒子、介孔二氧化硅、硫化铜纳米粒子、叶酸和聚乙二醇的质量比为4:10～40:0.3～14:2～30:1～100。
3.根据权利要求1所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，其特征在于，所述的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的直径为40～100nm，核的直径为10～30nm，壳的厚度为45～5nm。
4.如权利要求1～3任一所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在Fe3O4纳米粒子外表面包覆介孔二氧化硅，得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子；
(2)将Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子进行表面氨基功能化，得到Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子；
(3)将Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子与叶酸偶联，得到偶联叶酸的Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子；
(4)将Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，超声处理，得到Fe3O4@mSiO2-FA-CuS纳米复合粒子，离心、洗涤后，分散在去离子水中，加入巯基-聚乙二醇，常温下搅拌、离心、洗涤得到Fe3O4@mSiO2-FA-CuS-PEG复合纳米粒子，即为偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子。
5.根据权利要求4所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将FeCl3·6H2O和FeCl2·4H2O在70～90℃的温度下，按照摩尔比为2:1～1.2在氮气氛围中搅拌溶解于去离子水中，快速加入氨水，于70～90℃下反应20～40min，得到Fe3O4纳米晶体，然后加入油酸继续搅拌反应1～3h，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体，然后用磁铁将油酸包覆的Fe3O4纳米晶体分离出来，并用去离子水洗涤至洗涤液呈中性后原位转移到氯仿中，得到油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液，所述的Fe3O4纳米晶体与油酸用量的质量比为1:0.26～0.52。
(1-2)将油酸包覆的Fe3O4纳米晶体的氯仿溶液在30～50℃的温度下，缓慢滴加至CTAB的水溶液中反应0.5～2h，升高温度至60～70℃，将氯仿完全挥发，得到CTAB/油酸双层修饰、CTAB极性头朝外的具有磁性的Fe3O4纳米粒子；
(1-3)加入氢氧化钠溶液，在40～50℃的温度下继续搅拌，缓慢滴加TEOS，然后再缓慢加入乙酸乙酯，保持在40～50℃下反应4～8h，然后进行离心分离，得到Fe3O4@mSiO2/CTAB纳米颗粒，将其分散在NH4NO3水溶液中，45～55℃下反应1～3h，得到Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子，所述的油酸包覆的Fe3O4纳米晶体、CTAB、氢氧化钠、TEOS、乙酸乙酯与NH4NO3的用量比为1g:4～8g:1.0～1.5g:20～50mL:80～120mL:1.5～3.5g。
6.根据权利要求4所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子的制备采用以下步骤：将Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子分散在无水乙醇中，加入去离子水和3-氨基丙基三乙氧基硅烷，于40～50℃反应6～10h，进行表面氨基功能化，得到Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子，所述的Fe3O4@mSiO2核壳结构纳米粒子、无水乙醇、去离子水和3-氨基丙基三乙氧基硅烷的用量的比为200mg:60～90mL:600～800μL:600～800μL。
7.根据权利要求4所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)中Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子的制备采用以下步骤：将溶有叶酸的二甲基亚砜溶液、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合并避光反应1～2h，加入Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子的二甲基亚砜溶液，常温避光条件下反应10～14h，得到Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子，所述的Fe3O4@mSiO2-NH2复合纳米粒子、叶酸、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和总的二甲基亚砜的用量之比为150mg:25～40mg:9～12mg:5～9mg:30～90mL。
8.根据权利要求4所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，加入巯基-聚乙二醇后，常温下搅拌20～28h，所述的硫化铜纳米粒子溶液的浓度为0.002～0.15mmol/L，Fe3O4@mSiO2-FA复合纳米粒子、硫化铜纳米粒子溶液和巯基-聚乙二醇的用量之比为20mg:5～200ml:1～100mg。
9.根据权利要求8所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的硫化铜纳米粒子溶液的制备采用以下步骤：将氯化铜和柠檬酸三钠溶于去离子水中，在搅拌下加入硫化钠溶液，常温下搅拌2～30min后，升温至75～95℃并保持5～30min，然后冷却，制得硫化铜纳米粒子溶液，所述的氯化铜、柠檬酸三钠、去离子水、硫化钠的用量之比为34.1mg:35～50mg:150～200ml:20～60mg。
10.如权利要求1～3任一所述的偶联叶酸靶向的四氧化三铁/介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子在红外光热治疗剂、药物载体和核磁成像试剂方面的应用。
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