CN107469078A - 硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备与应用 - Google Patents

硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备与应用，纳米复合粒子的化学式为Se@SiO2‑FA‑CuS，是以硒量子点为核，多孔二氧化硅为外壳，在外壳表面进行氨基化改性，并接枝靶向试剂叶酸，然后在外壳表面通过静电作用吸附硫化铜纳米粒子。与现有技术相比，本发明Se@SiO2‑FA‑CuS纳米复合粒子结构新颖，光热性能好，在药物负载、光热治疗和靶向运输方面具有广大的应用前景，可以靶向将抗癌药物和光热试剂传输到癌症部位，在减小对正常组织和细胞毒副作用的同时，有效的杀死癌细胞，进一步提高治疗效果，在促进化疗和光热治疗(PTT)联合应用，增强癌症治疗功效方面有着巨大潜力。

Description

硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备与应用
技术领域
本发明属于抗癌药物载体技术领域，涉及一种硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子及其制备与应用。
背景技术
近年来，随着环境污染的加剧和人们生活方式的变化等方面的影响，癌症病例以惊人的速度增长，癌症日益威胁着人们的健康。现有的癌症治疗方式主要有手术治疗、化学疗法和放射疗法等，而这些方法均存在弊端，并不能完全清除癌细胞，而且还会对机体正常组织和细胞造成严重的毒副作用。于此同时，基于纳米材料和纳米技术的光热治疗(photothermal therapy,PTT)引起了广泛的关注，光热材料能将近红外光转化为热效应，通过局部高温，从而杀死癌细胞以提高治疗效率且不产生副作用，这就催生出了“纳米医药”新领域的发展。因此，通过合理的载体设计和有效的控制，进一步探索光热材料在生物医学领域中的应用是近年来研究的热点。
然而，在众多的纳米载体中，Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子研究较为前言，因为它的合成基于多孔二氧化硅，这种材料具有孔径大小合适、无毒无害、生物相容性好、易于表面接枝改性等优点，为无机材料在纳米尺度的设计上提供了全新的思想与理念，同时，在多孔二氧化硅表面进行接枝改性，吸附具有特定功能的试剂，再负载抗癌药物，即可有效地实现对癌细胞的联合治疗。目前，急需一种能够集光热治疗、靶向运输、药物负载为一体，实现联合治疗的抗癌药物载体。
申请号为201310482174.1的中国发明专利公开了一种硒化铜/介孔二氧化硅核壳纳米粒子及其制备方法和应用，硒化铜/介孔二氧化硅核壳纳米粒子为Cu2-xSe/mSiO2-PEG核壳纳米粒子，其中x为0-1，m为介孔。制备方法：制备Cu2-xSe纳米晶，通过CTAB将疏水性的Cu2-xSe纳米晶转移到水相中，再通过溶胶凝胶法以CTAB为模板在其表面生长一层介孔二氧化硅，最后表面修饰偶联上聚乙二醇，即得。本发明与上述专利的不同之处在于：(1)介孔二氧化硅的制备工艺不同，本发明是通过一锅法室温涂覆二氧化硅层，然后氨基化修饰，再将二氧化硅层刻蚀成多孔结构，这个过程同时也提高了材料本身的生物相容性；(2)用作光热的试剂不同，本发明使用光热性能更加优异的硫化铜作为光热试剂，为动物实验奠定了优良的基础；(3)纳米复合材料的功能有所不同，本发明的纳米复合材料具有靶向性。相比于上述专利，本发明具有以下技术优势：1)本发明方法制得的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子反应条件温和，功能更全面，所需原材料来源广泛，成本较低；2)采用本发明方法制备得到的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子具有叶酸靶向性，可以精准地将负载药物的纳米载体定向输送到肿瘤部位，达到精准治疗；3)采用本发明方法制备得到的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子的硫化铜光热性能保障更高，多孔结构也更能保障对抗癌药的负载，可以更好的实现诊疗一体化效应。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成条件温和，步骤简单，尺寸孔径适宜，光热转换效应优异，稳定性好的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子。
本发明的另一个目的就是提供所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法。
本发明的再一个目的就是提供所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，该纳米复合粒子的化学式为Se@SiO2-FA-CuS，是以硒量子点为核，多孔二氧化硅为外壳，在外壳表面进行氨基化改性，并接枝靶向试剂叶酸，然后在外壳表面通过静电作用吸附硫化铜纳米粒子。
所述的纳米复合粒子的直径为62-75nm。
硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：以CuCl和Se粉为原料，在油相中采用高温热分解注射法制备Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过一锅法制得Se@SiO2纳米粒子；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2纳米粒子的表面进行氨基化修饰，制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子；
步骤(4)：将步骤(3)制得的Se@SiO2-NH2复合纳米粒子的表面涂覆聚乙烯吡咯烷酮，并置于热水中，蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子；
步骤(5)：将步骤(4)制得的Se@SiO2复合纳米粒子与叶酸进行偶联反应，制得偶联叶酸的Se@SiO2-FA复合纳米粒子；
步骤(6)：将步骤(5)制得的Se@SiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，经超声处理、搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子。
步骤(1)所述的高温热分解注射法的工艺步骤为：按化学式Cu2-xSe中Cu与Se的计量，称取硒粉、氯化亚铜分别置于容器A、容器B中，通入惰性气体，向容器A中加入油酸，搅拌加热至275-285℃，再向容器B中加入油酸和油胺，搅拌加热至210-225℃，然后用注射器迅速抽取容器A中的溶液并注入容器B中，保持2-5min，并迅速冷却，后经离心醇洗，将产物分散在正己烷中，即制得Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1。
步骤(2)所述的一锅法的工艺步骤为：取4-8mL分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中，再加入0.5-1mL离子水、1-3mL己醇、1-3mL曲拉通X-100和20-30mL正己烷，搅拌，于3-5min内滴加0.1-0.2mL正硅酸四乙酯，混匀，再于3-5min内滴加0.15-0.3mL氨水，搅拌20-24h，后经醇洗、离心、静置，即制得Se@SiO2纳米粒子。
步骤(3)所述的氨基化修饰的工艺步骤为：取3-6mL的Se@SiO2纳米粒子，分散于0.8-1.5mL去离子水和40-50mL乙醇中，然后在42-48℃下滴加0.8-1.5mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌20-24h，离心醇洗，分散在水中，即制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子。
步骤(4)中蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子的工艺步骤为：取3-6mLSe@SiO2-NH2复合纳米粒子分散在水中，定容至20mL，加入0.1-0.3g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌0.5-1h，置于水浴中开始加热，升温至90-95℃保持2-3h，然后迅速冷却，离心醇洗，分散在水中，即制得具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子。
步骤(5)所述的偶联反应的工艺步骤为：称取20-25mg叶酸溶解在20-25mL PBS缓冲液中，然后加入10-10.5mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和6-6.3mg的N-羟基琥珀酰亚胺，在室温下避光搅拌1-2h，再加入20-25mL浓度为10mg/mL的具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子，于室温避光反应过夜，后经离心水洗，即制得Se@SiO2-FA复合纳米粒子。
步骤(6)所述的硫化铜纳米粒子溶液的制备方法为：将0.2mmol氯化铜和0.136mmol柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入摩尔浓度为10mmol/L的硫化钠溶液20mL，在室温下搅拌5-10分钟后，反应体系升温至85-90℃并保持10-15分钟，后转移至冷水浴中，即制得深绿色的硫化铜纳米粒子溶液；
步骤(6)中Se@SiO2-FA复合纳米粒子与硫化铜纳米粒子溶液的比例关系为20mg：5-200mL。
硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的应用，所述的纳米复合粒子用作红外光热治疗剂、靶向试剂或药物载体，用于对抗癌药物进行负载、靶向运输，进行pH敏感释放或近红外光可控释放。
本发明Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子在光热治疗、靶向运输和药物负载方面具有广大的应用前景，通过近红外激光照射和靶向作用可以将抗癌药物和光热试剂有效准确的传输到癌症部位，在减小对正常组织和细胞毒副作用的同时，进一步有效的杀死癌细胞。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
(1)本发明制备得到的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子反应条件温和，合成工艺简单，所需原材料来源广泛，成本低，特别是CuS纳米粒子制备快捷方便且具有稳定的光热转换效应，大大缩短了纳米载体的制备周期，并且最终纳米粒子稳定性好、储存方便；
(2)本发明制备得到的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子具有叶酸靶向，可以通过受体介导的细胞内吞途径很好地将抗癌药物阿霉素(DOX)和光热复合材料靶向运输到肿瘤部位，提高对癌细胞症治疗的精准性同时减少对正常组织和细胞的毒副作用；
(3)本发明制备得到的Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子孔径分布合适，能够很好的负载抗癌药物阿霉素(DOX)，并且载药率高达18％(wt)，同时具有pH响应释放和近红外光可控的药物释放性能，在915nm的激光下，即使用较低功率密度(0.5W/cm2)也呈现出良好的光热性能，用安全功率密度(1.0W/cm2)照射下，可以有效的将近红外激光的能量转换成热量杀死癌细胞进行活体内的光热治疗，实现了化疗和光热治疗联合协同治疗。
附图说明
图1为本发明实施例1中的Se@SiO2核壳纳米颗粒的低倍(a)和高倍(b)TEM图以及多孔结构Se@SiO2纳米复合粒子(c)和Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子(d)的TEM图；
图2为本发明实施例1中的Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子在低功率密度(0.5W/cm2)下的光热性能图；
图3为本发明实施例1中的Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子在安全功率密度(1.0W/cm2)下的光热性能图；
图4为本发明实施例1中的Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子的紫外吸收曲线以及负载抗癌药物DOX之后的紫外吸收；
图5为本发明实例1中的Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子的pH响应释放和近红外光可控的药物释放。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子(Se@SiO2-FA-CuS)，该复合结构纳米粒子以硒量子点为核、多孔二氧化硅为壳，接着表面进行氨基化改性，然后接枝上靶向试剂叶酸，最后在表面通过静电作用吸附具有光热功能的超小CuS纳米粒子。
(1)该硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法包括以下步骤：
(1-1)Cu2-XSe纳米晶体的制备：取两个三口瓶分别称取43.5g硒粉(A瓶)和49.5g氯化亚铜(B瓶)，A瓶中加入6mL油酸，开启搅拌并加热至60℃通氮气5min，接着通氮气的情况下迅速加热至280℃，保持30min；B瓶中加入5mL油酸和5mL油胺，开启搅拌并加热至60℃通氮气5min，接着通氮气的情况下迅速加热至220℃，保持10min，然后用玻璃注射器将A瓶的溶液迅速抽取5mL注入到B瓶中，所有装置全程通氮气，保持5min并迅速冷却，离心醇洗，产物分散在10mL正己烷中，溶液呈黑色，得到Cu2-XSe纳米晶体；
(1-2)纳米颗粒Se@SiO2的制备：取5mL分散在正己烷中的Cu2-XSe纳米晶体于单口瓶中，加入0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100(Triton X-100)、和30mL正己烷，开始搅拌，5min缓慢滴加0.1mL正硅酸四乙酯(TEOS)，混匀，5min缓慢滴加0.15mL氨水，搅拌24h，醇洗数次，离心、静置，得到Se@SiO2核壳结构纳米颗粒；
(1-3)纳米颗粒Se@SiO2-NH2的制备：取5mL的Se@SiO2纳米粒子，分散在1mL去离子水和50mL乙醇中，然后在48℃下将1mL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)滴加进入，搅拌20h，离心醇洗，分散在水中，得到Se@SiO2-NH2复合结构纳米颗粒；
(1-4)多孔Se@SiO2复合结构纳米颗粒的制备：取上述5mLSe@SiO2-NH2复合纳米粒子分散在水中，定容至20mL，加入0.2g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)，搅拌1h后停止搅拌，置于水浴中开始加热，升温至95℃保持2.5h，然后迅速冷却，离心醇洗，分散在水中，得到多孔Se@SiO2复合结构纳米颗粒；
(1-5)纳米颗粒Se@SiO2-FA的制备：称取25mg叶酸(FA)溶解在25mLPBS缓冲液中，然后加入10.5mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和6.3mgN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，将混合物在室温下避光搅拌2h，再加入20mL浓度为10mg/mL的多孔Se@SiO2纳米颗粒，室温避光反应过夜，然后离心水洗重复多次，得到Se@SiO2-FA复合结构纳米颗粒，保存于4℃下备用；
(1-6)合成CuS纳米粒子：0.2mmol氯化铜和0.136mmol柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入20mL硫化钠溶液(10mmol/L)，在室温下搅拌5分钟后，反应体系升温至90℃并保持15分钟，然后转移至冷水浴中。得到深绿色的CuS纳米粒子溶液，保存于4℃备用；
(1-7)复合结构纳米颗粒Se@SiO2-FA-CuS的制备：将上述得到的Se@SiO2-FA复合纳米粒子分散于20mLCuS溶液中，搅拌40min，离心洗涤，分散在去离子水中得到Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子。
(2)复合纳米材料粒径大小：其低倍和高倍TEM分别见图1，可以看出Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子粒径约为75nm，这种粒径尺寸对于细胞实验和体内光热治疗肿瘤均是非常合适的。
(3)光热性能：Se@SiO2-FA-CuS复合纳米粒子的光热性能见图2和图3，随着不同材料浓度的增加(25、50、100、200及400μg/mL)，在较低功率密度(0.5W/cm2)下溶液温度的升高数值分别为4.6，7.2，12，14.8和17.3℃，在安全功率密度(1.0W/cm2)下溶液温度的升高数值分别为8.1，13.4，19.6，30和35.9℃。可见材料浓度超过50μg/mL时的温度增加已经足够可以杀死癌细胞。
(4)Se@SiO2-FA-CuS复合纳米颗粒的药物负载：取2.5mgSe@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子分散在不同体积DOX的去离子水溶液中，避光搅拌48h，离心收集，用去离子水洗涤3次，除去没有吸附的DOX，分散于去离子水中，形成Se@SiO2-FA-CuS/DOX纳米复合粒子，图4为负载下的紫外吸收曲线。
DOX的包封率和负载率的计算公式如下：
实验结果表明材料对DOX的负载效率为8％～15％。
(5)Se@SiO2-FA-CuS复合纳米颗粒的药物释放：分别取4份负载药物的Se@SiO2-FA-CuS/DOX纳米复合粒子，分别分散于5mLpH＝7.4和pH＝5.0的缓冲液中，搅拌，每隔一定的时间离心，取上层液体测DOX浓度，然后加入5mL新的缓冲液，均匀分散。为了研究激光照射对药物释放的影响，分别2份分散于5mLpH＝7.4和pH＝5.0的缓冲液中样品在每个时段增加一次5min的激光照射(915nm，1.0W/cm2)(结果见图5)。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的加入的分散在正己烷中的Cu2-XSe纳米晶体量为3.3mL。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的TEOS加入量为0.16mL。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的APTES的加入量为2mL。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的PVP加入量为0.3g。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例的CuS溶液的加入量为30mL。
实施例7
本实施例硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，该纳米复合粒子的化学式为Se@SiO2-FA-CuS，是以硒量子点为核，多孔二氧化硅为外壳，在外壳表面进行氨基化改性，并接枝靶向试剂叶酸，然后在外壳表面通过静电作用吸附硫化铜纳米粒子。
本实施例纳米复合粒子的直径为62nm，制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：以CuCl和Se粉为原料，在油相中采用高温热分解注射法制备Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过一锅法制得Se@SiO2纳米粒子；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2纳米粒子的表面进行氨基化修饰，制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子；
步骤(4)：将步骤(3)制得的Se@SiO2-NH2复合纳米粒子的表面涂覆聚乙烯吡咯烷酮，并置于热水中，蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子；
步骤(5)：将步骤(4)制得的Se@SiO2复合纳米粒子与叶酸进行偶联反应，制得偶联叶酸的Se@SiO2-FA复合纳米粒子；
步骤(6)：将步骤(5)制得的Se@SiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，经超声处理、搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子。
步骤(1)中，高温热分解注射法的工艺步骤为：按化学式Cu2-xSe中Cu与Se的计量，称取硒粉、氯化亚铜分别置于容器A、容器B中，通入惰性气体，向容器A中加入油酸，搅拌加热至275℃，再向容器B中加入油酸和油胺，搅拌加热至210℃，然后用注射器迅速抽取容器A中的溶液并注入容器B中，保持5min，并迅速冷却，后经离心醇洗，将产物分散在正己烷中，即制得Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1。
步骤(2)所述的一锅法的工艺步骤为：取4mL分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中，再加入0.5mL离子水、1mL己醇、1mL曲拉通X-100和20mL正己烷，搅拌，于3min内滴加0.1mL正硅酸四乙酯，混匀，再于3min内滴加0.15mL氨水，搅拌20h，后经醇洗、离心、静置，即制得Se@SiO2纳米粒子。
步骤(3)所述的氨基化修饰的工艺步骤为：取3mL的Se@SiO2纳米粒子，分散于0.8mL去离子水和40mL乙醇中，然后在42℃下滴加0.8mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌20h，离心醇洗，分散在水中，即制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子。
步骤(4)中蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子的工艺步骤为：取3mLSe@SiO2-NH2复合纳米粒子分散在水中，定容至20mL，加入0.1g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌0.5h，置于水浴中开始加热，升温至90℃保持2h，然后迅速冷却，离心醇洗，分散在水中，即制得具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子。
步骤(5)中偶联反应的工艺步骤为：称取20mg叶酸溶解在20mL PBS缓冲液中，然后加入10mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和6mg的N-羟基琥珀酰亚胺，在室温下避光搅拌1h，再加入20mL浓度为10mg/mL的具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子，于室温避光反应过夜，后经离心水洗，即制得Se@SiO2-FA复合纳米粒子。
步骤(6)中硫化铜纳米粒子溶液的制备方法为：将0.2mmol氯化铜和0.136mmol柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入摩尔浓度为10mmol/L的硫化钠溶液20mL，在室温下搅拌5分钟后，反应体系升温至85℃并保持15分钟，后转移至冷水浴中，即制得深绿色的硫化铜纳米粒子溶液；
步骤(6)中Se@SiO2-FA复合纳米粒子与硫化铜纳米粒子溶液的比例关系为20mg：5mL。
本实施例制得的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子用作红外光热治疗剂、靶向试剂或药物载体，用于对抗癌药物进行负载、靶向运输，进行pH敏感释放或近红外光可控释放。
实施例8
本实施例硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，该纳米复合粒子的化学式为Se@SiO2-FA-CuS，是以硒量子点为核，多孔二氧化硅为外壳，在外壳表面进行氨基化改性，并接枝靶向试剂叶酸，然后在外壳表面通过静电作用吸附硫化铜纳米粒子。
本实施例纳米复合粒子的直径为70nm，制备方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：以CuCl和Se粉为原料，在油相中采用高温热分解注射法制备Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过一锅法制得Se@SiO2纳米粒子；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2纳米粒子的表面进行氨基化修饰，制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子；
步骤(4)：将步骤(3)制得的Se@SiO2-NH2复合纳米粒子的表面涂覆聚乙烯吡咯烷酮，并置于热水中，蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子；
步骤(5)：将步骤(4)制得的Se@SiO2复合纳米粒子与叶酸进行偶联反应，制得偶联叶酸的Se@SiO2-FA复合纳米粒子；
步骤(6)：将步骤(5)制得的Se@SiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，经超声处理、搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子。
步骤(1)中，高温热分解注射法的工艺步骤为：按化学式Cu2-xSe中Cu与Se的计量，称取硒粉、氯化亚铜分别置于容器A、容器B中，通入惰性气体，向容器A中加入油酸，搅拌加热至285℃，再向容器B中加入油酸和油胺，搅拌加热至225℃，然后用注射器迅速抽取容器A中的溶液并注入容器B中，保持2min，并迅速冷却，后经离心醇洗，将产物分散在正己烷中，即制得Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1。
步骤(2)所述的一锅法的工艺步骤为：取8mL分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中，再加入1mL离子水、3mL己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷，搅拌，于5min内滴加0.2mL正硅酸四乙酯，混匀，再于5min内滴加0.3mL氨水，搅拌24h，后经醇洗、离心、静置，即制得Se@SiO2纳米粒子。
步骤(3)所述的氨基化修饰的工艺步骤为：取6mL的Se@SiO2纳米粒子，分散于1.5mL去离子水和50mL乙醇中，然后在48℃下滴加1.5mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌24h，离心醇洗，分散在水中，即制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子。
步骤(4)中蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子的工艺步骤为：取6mLSe@SiO2-NH2复合纳米粒子分散在水中，定容至20mL，加入0.3g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌1h，置于水浴中开始加热，升温至95℃保持3h，然后迅速冷却，离心醇洗，分散在水中，即制得具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子。
步骤(5)中偶联反应的工艺步骤为：称取22mg叶酸溶解在22mL PBS缓冲液中，然后加入10.2mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和6.2mg的N-羟基琥珀酰亚胺，在室温下避光搅拌2h，再加入22mL浓度为10mg/mL的具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子，于室温避光反应过夜，后经离心水洗，即制得Se@SiO2-FA复合纳米粒子。
步骤(6)中硫化铜纳米粒子溶液的制备方法为：将0.2mmol氯化铜和0.136mmol柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入摩尔浓度为10mmol/L的硫化钠溶液20mL，在室温下搅拌10分钟后，反应体系升温至90℃并保持10分钟，后转移至冷水浴中，即制得深绿色的硫化铜纳米粒子溶液；
步骤(6)中Se@SiO2-FA复合纳米粒子与硫化铜纳米粒子溶液的比例关系为20mg：200mL。
本实施例制得的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子用作红外光热治疗剂、靶向试剂或药物载体，用于对抗癌药物进行负载、靶向运输，进行pH敏感释放或近红外光可控释放。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，其特征在于，该纳米复合粒子的化学式为Se@SiO2-FA-CuS，是以硒量子点为核，多孔二氧化硅为外壳，在外壳表面进行氨基化改性，并接枝靶向试剂叶酸，然后在外壳表面通过静电作用吸附硫化铜纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子，其特征在于，所述的纳米复合粒子的直径为62-75nm。
3.如权利要求1所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：以CuCl和Se粉为原料，在油相中采用高温热分解注射法制备Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过一锅法制得Se@SiO2纳米粒子；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2纳米粒子的表面进行氨基化修饰，制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子；
步骤(4)：将步骤(3)制得的Se@SiO2-NH2复合纳米粒子的表面涂覆聚乙烯吡咯烷酮，并置于热水中，蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子；
步骤(5)：将步骤(4)制得的Se@SiO2复合纳米粒子与叶酸进行偶联反应，制得偶联叶酸的Se@SiO2-FA复合纳米粒子；
步骤(6)：将步骤(5)制得的Se@SiO2-FA复合纳米粒子分散于硫化铜纳米粒子溶液中，经超声处理、搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得Se@SiO2-FA-CuS纳米复合粒子。
4.根据权利要求3所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的高温热分解注射法的工艺步骤为：按化学式Cu2-xSe中Cu与Se的计量，称取硒粉、氯化亚铜分别置于容器A、容器B中，通入惰性气体，向容器A中加入油酸，搅拌加热至275-285℃，再向容器B中加入油酸和油胺，搅拌加热至210-225℃，然后用注射器迅速抽取容器A中的溶液并注入容器B中，保持2-5min，并迅速冷却，后经离心醇洗，将产物分散在正己烷中，即制得Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0-1。
5.根据权利要求4所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的一锅法的工艺步骤为：取4-8mL分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中，再加入0.5-1mL离子水、1-3mL己醇、1-3mL曲拉通X-100和20-30mL正己烷，搅拌，于3-5min内滴加0.1-0.2mL正硅酸四乙酯，混匀，再于3-5min内滴加0.15-0.3mL氨水，搅拌20-24h，后经醇洗、离心、静置，即制得Se@SiO2纳米粒子。
6.根据权利要求5所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的氨基化修饰的工艺步骤为：取3-6mL的Se@SiO2纳米粒子，分散于0.8-1.5mL去离子水和40-50mL乙醇中，然后在42-48℃下滴加0.8-1.5mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌20-24h，离心醇洗，分散在水中，即制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子。
7.根据权利要求6所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(4)中蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子的工艺步骤为：取3-6mLSe@SiO2-NH2复合纳米粒子分散在水中，定容至20mL，加入0.1-0.3g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌0.5-1h，置于水浴中开始加热，升温至90-95℃保持2-3h，然后迅速冷却，离心醇洗，分散在水中，即制得具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的偶联反应的工艺步骤为：称取20-25mg叶酸溶解在20-25mL PBS缓冲液中，然后加入10-10.5mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和6-6.3mg的N-羟基琥珀酰亚胺，在室温下避光搅拌1-2h，再加入20-25mL浓度为10mg/mL的具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子，于室温避光反应过夜，后经离心水洗，即制得Se@SiO2-FA复合纳米粒子。
9.根据权利要求8所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的硫化铜纳米粒子溶液的制备方法为：将0.2mmol氯化铜和0.136mmol柠檬酸三钠溶于180mL去离子水，在搅拌下加入摩尔浓度为10mmol/L的硫化钠溶液20mL，在室温下搅拌5-10分钟后，反应体系升温至85-90℃并保持10-15分钟，后转移至冷水浴中，即制得深绿色的硫化铜纳米粒子溶液；
步骤(6)中Se@SiO2-FA复合纳米粒子与硫化铜纳米粒子溶液的比例关系为20mg：5-200mL。
10.如权利要求1所述的硒量子点/二氧化硅/硫化铜纳米复合粒子的应用，其特征在于，所述的纳米复合粒子用作红外光热治疗剂、靶向试剂或药物载体，用于对抗癌药物进行负载、靶向运输，进行pH敏感释放或近红外光可控释放。
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