CN112023041A - 一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用，该纳米复合材料的制备过程如下：(1)以Se粉为原料制备Cu2‑xSe纳米晶体；(2)以Cu2‑xSe纳米晶体为原料制备Se@SiO2纳米粒子；(3)取Se@SiO2纳米粒子的分散液，加入PVP，水浴加热反应，得到多孔结构的Se@SiO2纳米粒子；(4)称取硝酸铋溶于硝酸中，加入乙二醇和PVP，再加入多孔结构的Se@SiO2纳米粒子，搅拌高温反应，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物。与现有技术相比，本发明的复合材料能够集放疗、光热治疗手段于一体，实现放疗/光热治疗协同治疗癌症，还可作为IR和CT的造影剂，实现双模式成像，而且该复合材料pH依赖性的降解，可以降低对生物体的长期毒性，在生物医学领域有广阔的临床应用前景。

Description

一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用
技术领域
本发明属于纳米复合粒子制备技术领域，涉及一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用。
背景技术
癌症仍然是全世界人类健康的主要威胁之一。尽管过去几年在生物学、肿瘤学和药物治疗方面取得了巨大的进步，但在最近几十年里，癌症的总体存活率有了温和的提高。放射治疗(RT)是临床肿瘤治疗中除手术和化疗外最重要的治疗策略之一，在肿瘤整体治疗中占比超过一半。然而，肿瘤微环境的低氧性常常导致某些类型癌症的放疗有效性降低。另一方面，近红外照射下的光热疗法(PTT)可提高肿瘤组织血流量，改善血氧供应。然而，由于热在肿瘤组织内分布不均匀，单靠PTT治疗往往不能根除肿瘤。因此将RT结合PTT是实现肿瘤治疗协同效应的理想选择。
中国专利201610879491.0公开了一种多功能Cu3BiS3-PEG-(Ce6-Gd3+)-FA纳米复合材料及其制备方法与应用。该专利以Bi(DEDC)3和Cu(DEDC)2作为前驱体制备出油溶性Cu3BiS3纳米粒子，然后依次制备出修饰了DSPE-PEG/DSPE-PEG-NH2的水溶性Cu3BiS3纳米粒子、Cu3BiS3-PEG-Ce6水溶液及Cu3BiS3-PEG-(Ce6-Gd3+)水溶液，最后将FA偶联在Cu3BiS3-PEG-(Ce6-Gd3+)，即制得Cu3BiS3-PEG-(Ce6-Gd3+)-FA纳米复合材料，该专利制备复杂且不易降解，残存的材料可能会对生物体的重要器官造成伤害，从而导致器官衰竭，引起生物体的死亡。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用。
本发明首先通过反相微乳液法合成Se@SiO2纳米粒子，然后在热水中刻蚀成介孔结构，最后在外面包覆一层铋壳，合成颗粒均一、分散性良好的Se@SiO2@Bi纳米复合材料。其在光热/放疗方面具有广大的临床应用前景。通过材料的双模成像引导下，多种治疗方式相互协同，可以完全消除肿瘤。在治疗后，材料的降解性可降低材料对生物体的毒副作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提供了一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料，其由Se@SiO2纳米微球和包覆在Se@SiO2纳米微球外表面的铋壳组成。
进一步的，复合材料的平均粒径为40-50nm。
本发明的技术方案之二提供了一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)以Se粉为原料，采用一锅法制备Cu2-xSe纳米晶体；
(2)以Cu2-xSe纳米晶体为原料制备Se@SiO2纳米粒子；
(3)取Se@SiO2纳米粒子的分散液，加入PVP，水浴加热反应，得到多孔结构的Se@SiO2纳米粒子；
(4)称取硝酸铋溶于硝酸中，加入乙二醇和PVP，再加入步骤(3)所得多孔结构的Se@SiO2纳米粒子，搅拌高温反应，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物。
进一步的，步骤(1)中，一锅法制备Cu2-xSe纳米晶体的过程具体为：
取硒粉与氢氧化钠溶于去离子水中，再加入N2H4·H2O、CuCl2·2H2O和油胺，升温保持，再冷却、离心、洗涤，即得到Cu2-xSe纳米晶体，再分散于正己烷中备用。
更进一步的，硒粉、氢氧化钠、N2H4·H2O、CuCl2·2H2O和油胺的添加量之比为(0.2-0.3)g：(15-20)g：(1-2)mL：(0.5-0.6)g：(1-2)mL；
升温保持的温度为95-100℃，保持时间为2h。
进一步的，步骤(2)中，制备Se@SiO2纳米粒子的过程具体为：
取Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液，加入去离子水、正己醇、曲拉通X-100和正己烷，搅拌，再加入正硅酸四乙酯，继续搅拌均匀，接着滴加氨水，搅拌反应后，洗涤、离心、静置，即得到Se@SiO2纳米粒子。
更进一步的，Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液、去离子水、正己醇、曲拉通X-100、正己烷、正硅酸四乙酯和氨水的体积比为(1-2)：(0.5-1)：(1-3)：(1-3)：(20-30)：(0.1-0.2)：(0.15-0.3)，其中，Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液的浓度为(5-10mg/mL)，氨水的浓度为(25-28％)。
进一步的，步骤(3)中，Se@SiO2纳米粒子的分散液与PVP的添加量之比为(3-6)mL：(0.1-0.3)g，其中，Se@SiO2纳米粒子的分散液的浓度为(4-5mg/mL)；
水浴加热的温度为90-95℃，反应时间为2-3h。
进一步的，步骤(4)中，硝酸铋、硝酸、乙二醇、PVP和多孔结构的Se@SiO2纳米粒子的添加量之比为(0.1-0.2)g：(5-10)mL：(20-30mL)：(0.2-0.4)g：0.1g，其中，硝酸的浓度为(0.5-1mg/mL)；
高温反应的温度为160℃，反应时间为20-24h。
本发明的制备过程中，步骤(1)中Cu2-xSe的合成：利用一锅法以硒粉和氯化铜为原料，水合肼为还原剂，油胺为助剂逐步合成Cu2-xSe纳米晶体，为下一步的实验做准备。步骤(2)通过反相微乳液法合成Se@SiO2纳米粒子：Cu2-xSe+4(2-x)NH3+O2＝(2-x)[Cu(NH3)4]2++Se2-+(x/2)O2-,Se2-+O2＝Se+(1/2)O2-,Si(OC2H5)4+2H2O＝SiO2+4C2H5OH。步骤(3)：通过热水把Se@SiO2刻蚀成介孔结构，是为了让里面的硒可以释放出来，发挥硒增强放疗的效果。加入PVP，是为了增加材料的水溶性，能更好的溶在水里。步骤(4)中加入乙二醇，用来还原铋离子，形成铋单质，沉积到Se@SiO2的表面，形成Se@SiO2@Bi的核壳结构。而且本发明在反应过程中对各原料的添加量以及温度做了限定。例如在步骤(2)中若TEOS的量过多，可能会导致外面的SiO2层过厚，导致Se@SiO2的粒径过大，也有可能会形成单独的SiO2球；若TEOS的量过少，可能外面的SiO2层不能完全包覆住Se。
本发明在前期合成介孔Se@SiO2纳米粒子的基础上，在表面包覆一层铋壳，合成Se@SiO2@Bi纳米复合材料。由于铋壳对pH的敏感性，在肿瘤环境处降解，使得里面的硒大量释放出来，再加上外部X射线和近红外光的刺激，协同发挥光热和放疗效果，硒还可以保护正常细胞，降低X射线对正常细胞的伤害。除此之外，外面的铋壳可以作为CT成像和光热成像，引导治疗。所以，该材料在双模成像引导下，集光热和放射治疗于一体。发挥协同作用，更好的杀死肿瘤细胞。
本发明的技术方案之三提供了一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料在制备放射治疗试剂、光热治疗癌症试剂、双模成像试剂或pH敏感降解试剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的合成制备方法较为简单，合成的Se@SiO2@Bi纳米复合材料形貌均一且粒径较小。
(2)本发明的方法制备得到的Se@SiO2@Bi纳米复合材料光热转换效率较高。
(3)本发明的方法制备得到的Se@SiO2@Bi纳米复合材料可以实现光热/放疗的协同效果。
(4)本发明的方法制备得到的Se@SiO2@Bi纳米复合材料对pH的可依赖性降解，降低对生物体的毒副作用。
附图说明
图1为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的透射电镜图；
图2为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的元素映射图；
图3为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的粒径分布图；
图4为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料不同浓度的光热性能图；
图5为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的硒释放图；
图6为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的CT成像图；
图7为本发明实施例1中的Se@SiO2@Bi纳米复合材料的溶血实验图；
图8为不同材料的光热效果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1：
一种多功能Se@SiO2@Bi纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mL N2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，即得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL步骤(1)得到的Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液(10mg/mL)。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2纳米粒子，然后分散在乙醇中，得到Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液，其浓度为(5mg/mL)。
(3)取3mL上述Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液离心后分散在水中，定容至20mL，加入0.2g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)，搅拌30min，置于水浴中开始加热，升温至95℃保持2.5h，然后迅速冷却，离心用乙醇洗涤，分散在水中，即制得具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子。
(4)称取0.132g Bi(NO3)3·5H2O溶解在5mL HNO3(1mg/mL)中，经搅拌30min后，加入25mL乙二醇和0.4gPVP，待PVP完全溶解后，加入0.01g具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子，经搅拌4h，将溶液转移进反应釜中，保持温度160℃，时间24h。将所得产物用乙醇离心洗涤，分散在乙醇中，即可制得Se@SiO2@Bi复合纳米材料。
实施例2：
Se@SiO2@Bi复合纳米材料光热性能测试：取实施例1中得到的Se@SiO2@Bi复合纳米材料分散在水中，分别配制0、25、50、100、200和400μg/mL的溶液于200μL离心管中，在功率密度为1W/cm2，波长为808nm激光下照射500s，用热成像仪记录下不同浓度在不同时间点的温度变化。
实施例3：
硒释放：将实施例1制得的Se@SiO2@Bi纳米复合材料均等的分成两份，分别溶在pH6.5和7.4的PBS溶液中。在搅拌的情况下，分别在预设的时间离心收集上清液用于ICP测定硒的浓度。离心后的产物继续加入相同量的对应的PBS溶液，继续搅拌，重复该操作步骤。
实施例4：
CT性能测试：体外成像：不同含量Bi的Se@SiO2@Bi纳米复合材料([Bi]＝0,5,10,20,40,80mM)(制备方法参考实施例1)，然后用CT扫描设备进行扫描。
实施例5：
溶血实验：红细胞被清洗和稀释的磷酸盐缓冲溶液混合Se@SiO2@Bi纳米复合材料的不同浓度(12.5-400μg/mL)，并且用去离子水和PBS作为阳性和阴性对照制，储存在室温下保持4h。然后离心获得上清液，测定计算获得溶血率。
对上述实施例合成的最终产物进行表征，如图1-6所示：
由图1的透射电镜和图2的mapping可知，成功合成Se@SiO2@Bi纳米材料，且分散性较好。
由图3的粒径图可知，Se@SiO2@Bi的粒径大小均一且粒径大约为50nm左右。
由图4可以看出，Se@SiO2@Bi纳米复合材料的水溶液在波长为808nm的近红外光照射下，随着光照时间的延长和复合材料浓度的增大，复合材料的升温效果显著，表明Se@SiO2@Bi纳米复合材料可用作近红外光热转换试剂且光热性能优异。
由图5可以看出，相比较于pH 7.4，纳米复合材料Se@SiO2@Bi在pH为6.5的PBS缓冲溶液里硒释放的较多，且随着时间的加长，硒释放的越来越多。侧面说明该纳米复合材料在酸性条件下降解且降解的速度比中性条件下快。
由图6可知，该纳米复合材料Se@SiO2@Bi随着Bi浓度的增加，CT信号也随之越亮，且HU值越来越大，表明该纳米复合材料适合作为CT成像造影剂，用于CT成像。
由图7的溶血实验可以看出，材料Se@SiO2@Bi的溶血率较低，表明该材料的生物相容性和水溶性优异，可以用于体外实验。
对比例1：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了省去了Bi的引入，即省去了步骤(4)。
如图8所示，省去Bi的引入，材料基本上没有光热性能，温度上升的很低，基本上没有光热效果。
实施例6：
一种多功能Se@SiO2@Bi纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.2g硒粉与18g氢氧化钠溶于30mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入1mL N2H4·H2O，0.5g CuCl2·2H2O和1mL油胺，在95℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，即得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.5mL去离子水、1mL正己醇、1mL曲拉通X-100和20mL正己烷混合均匀，加入1.5mL步骤(1)得到的Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液(10mg/mL)。搅拌3min后，向其中滴加0.1mL正硅酸四乙酯，再3min后滴加0.15mL氨水(28％)，反应20h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2纳米粒子，然后分散在乙醇中，得到Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液，其浓度为(5mg/mL)。
(3)取6mL上述Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液离心后分散在水中，定容至20mL，加入0.1g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)，搅拌45min，置于水浴中开始加热，升温至90℃保持2h，然后迅速冷却，离心用乙醇洗涤，分散在水中，即制得具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子。
(4)称取0.1g Bi(NO3)3·5H2O溶解在7.5mL HNO3(1mg/mL)中，经搅拌30min后，加入20mL乙二醇和0.2g PVP，待PVP完全溶解后，加入0.01g具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子，经搅拌4h，将溶液转移进反应釜中，保持温度160℃，时间20h。将所得产物用乙醇离心洗涤，分散在乙醇中，即可制得Se@SiO2@Bi复合纳米材料。
实施例7：
一种多功能Se@SiO2@Bi纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.25g硒粉与20g氢氧化钠溶于35mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入1.5mL N2H4·H2O，0.6g CuCl2·2H2O和1.5mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，即得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将1mL去离子水、2mL正己醇、2mL曲拉通X-100和25mL正己烷混合均匀，加入2mL步骤(1)得到的Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液(10mg/mL)。搅拌5min后，向其中滴加0.2mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.3mL氨水(28％)，反应22h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2纳米粒子，然后分散在乙醇中，得到Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液，其浓度为(5mg/mL)。
(3)取5mL上述Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液离心后分散在水中，定容至20mL，加入0.3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)，搅拌30min，置于水浴中开始加热，升温至92℃保持3h，然后迅速冷却，离心用乙醇洗涤，分散在水中，即制得具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子。
(4)称取0.2g Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL HNO3(1mg/mL)中，经搅拌60min后，加入25mL乙二醇和0.4gPVP，待PVP完全溶解后，加入0.01g具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子，经搅拌4h，将溶液转移进反应釜中，保持温度160℃，时间22h。将所得产物用乙醇离心洗涤，分散在乙醇中，即可制得Se@SiO2@Bi复合纳米材料。
实施例8：
一种多功能Se@SiO2@Bi纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.25g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mL N2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，即得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1.5mL步骤(1)得到的Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液(10mg/mL)。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2纳米粒子，然后分散在乙醇中，得到Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液，其浓度为(5mg/mL)。
(3)取3mL上述Se@SiO2纳米粒子的乙醇分散液离心后分散在水中，定容至20mL，加入0.3g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP)，搅拌30min，置于水浴中开始加热，升温至95℃保持2.5h，然后迅速冷却，离心用乙醇洗涤，分散在水中，即制得具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子。
(4)称取0.15g Bi(NO3)3·5H2O溶解在5mL HNO3(1mg/mL)中，经搅拌30min后，加入25mL乙二醇和0.4gPVP，待PVP完全溶解后，加入0.01g具有介孔结构的Se@SiO2纳米粒子，经搅拌4h，将溶液转移进反应釜中，保持温度160℃，时间24h。将所得产物用乙醇离心洗涤，分散在乙醇中，即可制得Se@SiO2@Bi复合纳米材料。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料，其特征在于，其由Se@SiO2纳米微球和包覆在Se@SiO2纳米微球外表面的铋壳组成。
2.根据权利要求1所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料，其特征在于，其平均粒径为40-50nm。
3.如权利要求1或2所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以Se粉为原料，采用一锅法制备Cu2-xSe纳米晶体；
(2)以Cu2-xSe纳米晶体为原料制备Se@SiO2纳米粒子；
(3)取Se@SiO2纳米粒子的分散液，加入PVP，水浴加热反应，得到多孔结构的Se@SiO2纳米粒子；
(4)称取硝酸铋溶于硝酸中，加入乙二醇和PVP，再加入步骤(3)所得多孔结构的Se@SiO2纳米粒子，搅拌高温反应，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物。
4.根据权利要求3所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，一锅法制备Cu2-xSe纳米晶体的过程具体为：
取硒粉与氢氧化钠溶于去离子水中，再加入N2H4·H2O、CuCl2·2H2O和油胺，升温保持，再冷却、离心、洗涤，即得到Cu2-xSe纳米晶体，再分散于正己烷中备用。
5.根据权利要求4所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，硒粉、氢氧化钠、N2H4·H2O、CuCl2·2H2O和油胺的添加量之比为(0.2-0.3)g：(15-20)g：(1-2)mL：(0.5-0.6)g：(1-2)mL；
升温保持的温度为95-100℃，保持时间为2h。
6.根据权利要求3所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，制备Se@SiO2纳米粒子的过程具体为：
取Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液，加入去离子水、正己醇、曲拉通X-100和正己烷，搅拌，再加入正硅酸四乙酯，继续搅拌均匀，接着滴加氨水，搅拌反应后，洗涤、离心、静置，即得到Se@SiO2纳米粒子。
7.根据权利要求6所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液、去离子水、正己醇、曲拉通X-100、正己烷、正硅酸四乙酯和氨水的体积比为(1-2)：(0.5-1)：(1-3)：(1-3)：(20-30)：(0.1-0.2)：(0.15-0.3)，其中，Cu2-xSe纳米晶体的正己烷溶液的浓度为5-10mg/mL，氨水的浓度为25-28％。
8.根据权利要求3所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，Se@SiO2纳米粒子的分散液与PVP的添加量之比为(3-6)mL：(0.1-0.3)g，其中，Se@SiO2纳米粒子的分散液的浓度为3-5mg/mL；
水浴加热的温度为90-95℃，反应时间为2-3h。
9.根据权利要求3所述的一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，硝酸铋、硝酸、乙二醇、PVP和多孔结构的Se@SiO2纳米粒子的添加量之比为(0.1-0.2)g：(5-10)mL：(20-30mL)：(0.2-0.4)g：0.1g，其中，硝酸的浓度为0.5-1mg/mL；
高温反应的温度为160℃，反应时间为20-24h。
10.如权利要求1或2所述的硒/二氧化硅/铋纳米复合材料在制备放射治疗试剂、光热治疗癌症试剂、双模成像试剂或pH敏感降解试剂中的应用。
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