CN113633770A - 一种铜基纳米光热材料及其制备方法和在癌症治疗方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种铜基纳米光热材料及其制备方法和在癌症治疗方面的应用。该光热材料为聚多巴胺和AIPH形成的包覆层包裹硒化铜纳米椭球形成的核壳结构。本发明的光热材料具有良好的光热效应和肿瘤部位氧自由基的可控释放性能，可极大程度地提高治疗效果，可用于癌症联合治疗。

Description

一种铜基纳米光热材料及其制备方法和在癌症治疗方面的 应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种铜基纳米光热材料及其制备方法和在癌症治疗方面的应用。
背景技术
近年来，光热疗法(PTT)作为一种新型高效的治疗癌症技术，以其微创、高效、并发症小且能抑制肿瘤转移等优势，引起了人们的广泛关注。其本质是利用具有光热转换效率的材料，在近红外光(NIR)的照射下，使材料在肿瘤部位将光能转化为热能，利用高温来杀死癌细胞。同时化疗也是临床上重要的癌症治疗手段。然而，由于在肿瘤组织中存在光散射和吸收效应，单独的光热治疗往往不能彻底根除肿瘤。化学疗法是使用化学药物阻止癌细胞的增值、侵袭、转移、浸润等最终杀死癌细胞的一种治疗方法。但仅化疗缺乏特异性，会影响正常细胞的生理功能，产生较大的副作用。并且由于肿瘤的耐药性和复发转移，单独的化疗也不能有效地用于肿瘤治疗。
对于癌症的治疗，PTT和化学疗法相结合，能弥补单一治疗的缺点，同时分别发挥各自的优势。其中，PTT可以有效实现微创、高特异性的肿瘤消融，化学疗法可以提高药物利用率。
但是，现有的结合疗法的治疗效果有待提高。
发明内容
本发明旨在提供一种铜基纳米光热材料及其制备方法以及该光热材料在癌症治疗方面的应用。
本发明所述的一种铜基纳米光热材料为核壳结构复合材料。
本发明中的铜基纳米光热材料，所述光热材料为聚多巴胺和AIPH形成的包覆层包裹硒化铜纳米椭球形成的核壳结构，所述硒化铜纳米椭球的长轴长度为2～300nm，所述包覆层的厚度为1～50nm。
如上所述的铜基纳米光热材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)硒纳米球的制备：
10mL水中依次加入1mL浓度为0.01～50mM(例如0.01mM、0.05mM、0.1mM、0.5mM、1mM、5mM、10mM、20mM、50mM)的亚硒酸和1mL浓度为10～300mg/mL(例如10mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL)的聚乙烯吡咯烷酮溶液。然后在磁搅拌下加入0.01～0.5mL(例如0.01mL、0.05mL、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL)的一水合肼。反应1～5h(例如1h、2h、3h、4h、5h)后，固液分离，所得固体为硒纳米球，成品收集并分散在水中形成浓度为0.1～10mg/mL(例如0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、)的硒纳米球分散液供进一步使用。可以理解的是，形成分散液只是为了存储方便。
(2)硒化铜纳米椭球制备：
将1mL浓度为0.01～20mg/mL的硒纳米球分散液和1mL浓度为0.01～100mg/mL(例如0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.1mg/mL、1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL)聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后得混合溶液，然后向混合溶液依次加入50～3000μL(例如50μL、100μL、150μL、200μL、500μL、1000μL、1500μL、2000μL、2500μL、3000μL)的氯化铜溶液和0.5～10mL(例如0.5mL、1mL、3mL、5mL、7mL、9mL、10mL)的抗坏血酸溶液并进行第一次搅拌，将10～300μL(例如10μL、20μL、30μL、40μL、50μL、100μL、150μL、200μL、300μL)浓度为30wt.％过氧化氢溶液滴入所得溶液中并在室温下进行第二次搅拌，将反应产物离心分离，将所得固体用水洗涤并干燥，将1～10mg固体分散在1～10mL水中即可得到硒化铜纳米椭球分散液。
(3)铜基纳米光热材料制备：
将步骤(2)中制备的硒化铜纳米椭球分散液与AIPH及盐酸多巴胺按顺序添加到Tris水溶液中。分散均匀后避光搅拌1～5h(例如1h、2h、3h、4h、5h)并离心分离，将所得固体洗涤，得到最终产物。
步骤(2)中，所述氯化铜溶液和抗坏血酸溶液的浓度均为0.1mg/mL。
如上所述的铜基纳米光热材料的制备方法，步骤(2)中，第一次搅拌时间为2～15min(例如2min、4min、6min、8min、10min、12min、14min、15min)，第二次搅拌时间为5～20min(例如5min、10min、15min、20min)；洗涤次数为3次；
如上所述的铜基纳米光热材料的制备方法，步骤(2)、步骤(3)中，所述离心的条件为：离心速度5000～10000r/min(例如5000r/min、6000r/min、7000r/min、8000r/min、9000r/min、10000r/min)，离心持续5～20min(例如5min、10min、15min、20min)。
如上所述的铜基纳米光热材料的制备方法，步骤(3)中，所述Tris水溶液pH为8.5。
如上所述的铜基纳米光热材料的制备方法，步骤(3)中，添加顺序依次为AIPH、硒化铜纳米椭球分散液和盐酸多巴胺，用量分别是10～300mg(例如10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg)、0.5～5mL(例如0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL)和10～200mg(例如10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg)，对应的，Tris水溶液的加入量为0.1～5mL(例如0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL)；
如上所述的铜基纳米核壳光热材料的制备方法，步骤(3)中，所述最终产物为Cu2- xSe@PDA@AIPH，为聚多巴胺和AIPH形成的包覆层包裹硒化铜纳米椭球形成的核壳结构，硒化铜纳米椭球的长轴长度为2～300nm(例如2nm、5nm、10nm、50nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm)，包覆层的厚度为1～50nm(例如1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm)。
本发明的有益效果在于：
Cu2-xSe具有高效的光热转换效率，在近红外光的照射下，Cu2-xSe能快速吸收光能并将其转化为热能，实验表明，Cu2-xSe可以在65s内温度升高到58℃。
AIPH作为热敏物质，在加热条件下可分解生成一种毒性自由基。它是一种水溶性热不稳定分子，目前广泛应用于聚合物合成领域。其分解所产生的烷基自由基，具有较强活性和较大的毒性，可在无氧条件下破坏多种细胞成分，从而诱导细胞凋亡。
PDA作为一种类聚合物，成本低廉、制备工艺简单，具有参与合成理想的多功能分子探针的潜力。研究表明，PDA能够在多种基底材料(包括贵金属、金属氧化物、无机及有机高分子材料等)表面实现黏附，形成PDA涂层，该涂层作用不仅可保留基底材料本身的性质，还可以作为遮蔽物改善AIPH在生理环境中的结构稳定性，并能防止AIPH在人体循环中的预降解、提高药物负载能力、改良材料的生物相容性、降低生物毒性、并有效的提高Cu2-xSe光热转换效率，已作为表面修饰材料广泛应用于生物医学、环境、能源等许多领域。通过静脉注射，该核壳结构会富集在肿瘤附近，由于等离子体共振(LSPR)现象，Cu2-xSe纳米椭圆体在NIR辐射下，可作为原位控制AIPH热分解的极佳热源，导致大量细胞死亡。该纳米系统得益于良好的光热效应和肿瘤部位氧自由基的可控释放，在极大程度上提高治疗效果，可用于癌症联合治疗。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。其中：
图1(a)是本发明中PDA和AIPH在Cu2-xSe表面的包覆及AIPH的受控释放示意图；(b)为Cu2-xSe纳米椭球的TEM图；(c)为Cu2-xSe纳米椭球表面涂覆PDA和AIPH之后的TEM图；(d)Cu2-xSe、AIPH和Cu2-xSe@PDA@AIPH的UV-vis光谱；(e)在NIR激光器下，Cu2-xSe@PDA@AIPH的温度随时间变化曲线；
图2为本发明实施例1中的硒纳米球的TEM图像和紫外可见光谱；
图3为本发明实施例1中的Cu2-xSe和Cu2-xSe@PDA@AIPH的尺寸分布；
图4为本发明实施例1中的Cu2-xSe的XRD光谱图；
图5为Cu2-xSe、AIPH和本发明实施例1中的Cu2-xSe@PDA@AIPH的FT-IR谱；
图6为在近红外激光照射下本发明实施例1中的Cu2-xSe@PDA@AIPH的红外图像；
图7为重复照射不同轮次(每轮1min，间隔3min)可导致温度周期性升高情况；
图8为不同材料处理过的A549细胞内ROS水平；
图9为温度升高迅速触发AIPH的快速分解和烷基自由基的产生示意图；
图10为本发明实施例1中的Cu2-xSe@PDA@AIPH对MG63细胞活性影响结果：其中图10a为MG63细胞活力；图10b为LDH活性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
化学疗法和PTT的协同作用，可显著提高癌症的治疗效果。基于此种背景，本发明提出一种生物相容性的纳米系统Cu2-xSe@PDA@AIPH纳米载药系统，以AIPH作为抗癌药物，Cu2-xSe充当光热转换器，PDA作为多功能粘结剂，构建了光热控制的AIPH释放体系，在肿瘤部位实施光热和化疗联合治疗。
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种铜基纳米光热材料的制备方法及其在癌症治疗方面的应用。所述的光热抗癌材料以硒化铜纳米椭球为基底，外层包覆聚多巴胺和对温度敏感的2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(AIPH)而形成的核壳结构，其核壳结构如图所示。其中，硒化铜纳米椭球在近红外光照射下，通过表面等离子体共振效应，可以快速吸收红外光，进行光热转换，使材料迅速升温；AIPH作为一种促氧化剂，在较热环境下会迅速分解产生毒性自由基，从而干扰癌细胞内的微环境，诱导癌细胞凋亡；聚多巴胺是一种黑色聚合物，具备良好的生物相容性，当其作为遮蔽物包覆在硒化铜纳米椭球表面时，能有效降低抗癌材料的生物毒性并防止AIPH在人体循环中的预降解。得益于该纳米系统良好的光热效应及氧自由基在肿瘤部位的可控释放，可在极大程度上提高癌症治疗效果。
以下实施例中，使用的原料如下，其中的百分数表示有效成分的质量分数：
亚硒酸(H2SeO3，>99.99％)，一水合肼(N2H4·H2O，>98％)，聚乙烯吡咯烷酮(MW≥55000)，氯化铜(CuCl2，>98％)，过氧化氢(H2O2,30wt.％)；
购自Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)的抗坏血酸(AA，99％)，盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl，98％)；
AIPH(>98％)，购自麦克林有限公司(中国上海)；
Tris(C4H11NO3，99.9％)购自阿拉丁工业公司(中国上海)；
Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)，胎牛血清(FBS)和荧光染料(Hoechst33342)均购自Thermo Fisher Scientific。
在整个实验中均使用在室温下纯化的去离子水。
实施例1
本实施例的铜基纳米光热材料，制备方法如下：
(1)硒纳米球的制备：
在1mL浓度为0.3mM的亚硒酸和60mg聚乙烯吡咯烷酮分别加入10mL水。然后在磁搅拌下加入0.115mL的一水合肼。反应3h后固液分离，所得固体即为纳米硒球，其TEM图像和紫外可见光谱如图2所示(分别对应左图和右图)。将硒纳米球收集并分散在水中形成硒纳米球分散液供进一步使用。
(2)硒化铜纳米椭球制备：
将1mL浓度为1mg/mL的硒纳米球与1mL的聚乙烯吡咯烷酮溶液(即PVP溶液，浓度为10mg/mL)混合，然后将500μL的CuCl2(0.1M)和2mL的AA(0.1M)依次加入到混合物溶液中搅拌5min后，将50μL H2O2(质量浓度为30wt.％)滴入所得混合溶液中。1min后溶液变成绿色。在室温下搅拌10min后，收集最终产物并通过离心分离，将固体用水洗涤3次得硒化铜纳米椭球，计为Cu2-x Se纳米椭球。将2mg的Cu2-x Se纳米椭球分散在2mL水中形成浓度为1mg/mL的Cu2-x Se纳米椭球分散液供进一步使用。
(3)铜基纳米光热材料制备：
本步骤中将PDA和AIPH的混合物涂覆到Cu2-x Se纳米椭球体的表面。PDA和AIPH在Cu2-xSe纳米椭球表面上形成的典型涂层(PDA@AIPH)的制备方法为：将30mg的AIPH，1mL的Cu2-xSe纳米椭球分散液和20mg盐酸多巴胺依次添加到0.5mL的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris水溶液)中(pH＝8.5)，然后在黑暗中以400r/min的转速磁力搅拌2h，以8000r/min的转速离心10min收集最终产物，将离心所得固体用水洗涤3次，得铜基纳米光热材料，将所制备的样品命名为Cu2-xSe@PDA@AIPH。将Cu2-xSe@PDA@AIPH分散在水中形成Cu2-xSe@PDA@AIPH分散液供进一步使用。
本发明所制备的Cu2-xSe纳米椭球的长轴长度为60.6±4.5nm(见图3a)。图4中的XRD光谱进一步证实了所得材料的组成。然后，透射电镜下可以看出PDA@AIPH成功包覆到Cu2-xSe纳米椭球的表面(图1b)。Cu2-xSe@PDA@AIPH的粒径分布如图3b所示，PDA@AIPH包覆层厚度约为7.2±0.8nm。图5显示了Cu2-xSe@PDA@AIPH纳米粒子、AIPH和纯Cu2-xSe的FT-IR光谱。对于AIPH，位于3385cm-1、2828～2982cm-1和1680cm-1峰分别对应于AIPH的N-H、CH2的伸缩模式和C＝O基团的伸缩振动。在Cu2-xSe@PDA@AIPH的红外光谱中，可同时检测到1680cm-1和2828～2982cm-1的特征峰，证实PDA@AIPH包覆成功。
实施例2
本实施例模拟培养人体内的MG63骨肉瘤细胞，其方法具体如下：MG63细胞是一种源自人骨肉瘤的细胞系，在DMEM培养基中培养，补充10％胎牛血清(FBS)和1％抗生素(青霉素/链霉素)。将细胞在37℃、含有5vol％CO2的潮湿气氛中培养。
实施例3
检测获得的铜基纳米光热材料对MG63细胞的生物学毒性，具体操作如下：
由细胞凋亡或坏死引起的细胞膜结构破坏将导致细胞质中的乳酸脱氢酶(LDH)释放到培养基中。因此，我们可以通过检测释放到培养基中的LDH的活性来定量分析细胞毒性。
在这项发明中：
①将MG63细胞接种到96孔板上，使其生长24h后，加入具有不同浓度的Cu2-xSe@PDA@AIPH并孵育14h。
②将细胞用激光以1W/cm2的功率密度处理5min，然后用红外热像仪将培养基的温度控制在45℃。
③将细胞在37℃下再培养10h。
④通过LDH细胞毒性测定试剂盒评估释放到培养基中的LDH的活性。
为了定量评价Cu2-xSe@PDA@AIPH的毒性，我们分析了胞质中乳酸脱氢酶(LDH)的活性。当细胞膜受损时，乳酸脱氢酶(LDH)会在细胞膜受损时释放到培养基中。因此，培养液中乳酸脱氢酶的含量可以作为受损细胞和死亡细胞的指示器。如图10b所示，Cu2-xSe@PDA@AIPH纳米颗粒对MG63细胞表现出剂量依赖性的细胞毒性。在1Wcm-2的近红外辐射5min后，Cu2-xSe@PDA@AIPH实验组中，MG63细胞的乳酸脱氢酶(LDH)活性显著升高，表明细胞膜损伤明显。
AIPH、Cu2-xSe和Cu2-xSe@PDA@AIPH的UV-vis光谱如图1d所示。366nm处的吸收峰可归因于AIPH的吸收峰。此外，Cu2-xSe在700～1200nm范围内表现出很强的吸收，这是一个有利于光的深度穿透的波长。Cu2-xSe@PDA@AIPH具有AIPH和Cu2-xSe的特征吸收峰。
实施例4
在波长为808nm的激光照射下，对浓度为0.1、0.2mg/mL的Cu2-xSe@PDA@AIPH纳米粒子的光热性能进行测试，结果如图1e和图6所示。浓度为0.1和0.2mg/mL的Cu2-xSe@PDA@AIPH在激光器下照射70s后，温度从室温迅速升高到55℃和65℃，相比之下，水的温度仅升高到30℃。不同轮次(每轮1min，间隔3min)的重复照射导致温度周期性升高(图7)，表明Cu2-xSe@PDA@AIPH具有良好的热稳定性。
实施例5
本实施例对细胞内ROS水平进行测量。
温度升高会引发AIPH的分解和烷基自由基的产生(图9)。为了验证这一假设，我们研究了MG63细胞内的细胞内活性氧簇(ROS)。
在本实验中，选择AIPH，Cu2-xSe和Cu2-xSe@PDA@AIPH作为实验组。步骤如下：
将MG63细胞在24孔板中培养24h后，将所有浓度为5μg/mL的材料添加到每个孔中(0.5mL/孔)。然后将细胞在37℃下孵育8h，然后以1W/cm2的功率密度处理激光0min、5min和15min。再孵育4h后，使用2',7'-二氯荧光素二乙酸酯(DCFHDA)荧光探针测量细胞内ROS的产生。在每个孔中加入300mL DCFHDA溶液(在培养基中为10mM)。在37℃下孵育20min后，将细胞用PBS洗涤3次。
在荧光显微镜下观察细胞内绿色荧光的强度，绿色荧光的强度可以直接反映出细胞内ROS的水平。
如图8所示，AIPH处理过的细胞呈现不明显的绿色荧光，其强度随着时间的推移略有增加。由于AIPH在热触发时会产生自由基。但AIPH本身缺乏将近红外光转化为热能的能力。用Cu2-xSe培养后再用近红外激光照射组，观察到微弱的绿色荧光。延长照射时间对荧光强度无明显影响，说明尽管Cu2-xSe表现出良好的光热效应，不能在细胞内产生ROS。相比之下，经Cu2-xSe@PDA@AIPH处理的MG63细胞在近红外照射5min后呈现明亮的绿色荧光，且荧光强度随照射时间的延长而显著增强，表明MG63细胞内存在丰富的细胞内自由基。在正常的代谢过程中，自由基在细胞新陈代谢和动态平衡中起着至关重要的作用，而ROS水平的升高则通过直接与DNA、蛋白质和脂质反应来诱导氧化应激，从而对细胞产生毒性作用。
从图10a可以看出，无光照时，Cu2-xSe@PDA@AIPH对MG63细胞活性影响不大，说明Cu2-xSe@PDA@AIPH纳米粒子具有良好的生物相容性。相反，在近红外光照射下，MG63细胞活性急剧下降。随着Cu2-xSe@PDA@AIPH浓度的增加，细胞存活率显著下降。当Cu2-xSe@PDA@AIPH的浓度达到20μg/mL时，抑制率高达78％。表明Cu2-xSe@PDA@AIPH具有良好的抗癌效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种铜基纳米光热材料，其特征在于，所述光热材料为聚多巴胺和AIPH形成的包覆层包裹硒化铜纳米椭球形成的核壳结构。
2.根据权利要求1所述的铜基纳米光热材料，其特征在于，所述硒化铜纳米椭球的长轴长度为2～300nm，所述包覆层的厚度为1～50nm。
3.如权利要求1或2所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)硒纳米球的制备：
向水中分别加亚硒酸和聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后在搅拌下加入一水合肼进行反应，反应后，固液分离，所得固体为硒纳米球；
(2)硒化铜纳米椭球制备：
将硒纳米球分散液和聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后，依次加入氯化铜溶液和抗坏血酸溶液并进行第一次搅拌得混合溶液，将过氧化氢溶液滴入所得混合溶液中并在室温下进行第二次搅拌，将反应产物离心分离，将所得固体用水洗涤并干燥，即得硒化铜纳米椭球；
(3)铜基纳米光热材料制备：
将硒化铜纳米椭球分散液与AIPH及盐酸多巴胺按顺序添加到Tris水溶液中，分散均匀后避光搅拌并离心分离，将所得固体洗涤，得所述铜基纳米光热材料。
4.根据权利要求3所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亚硒酸的浓度为0.01～50mM，聚乙烯吡咯烷酮溶液的浓度为10～300mg/mL，每10mL的水对应1mL亚硒酸和1mL聚乙烯吡咯烷酮溶液。
5.根据权利要求3所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，硒纳米球分散液的浓度为5～20mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮溶液的浓度为1～60mg/mL，每5mL的硒纳米球分散液对应1mL的聚乙烯吡咯烷酮溶液。
6.根据权利要求5所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，每使用5mL的硒纳米球分散液，对应的氯化铜溶液的加入量为50～3000μL，对应的抗坏血酸溶液的加入量为0.5～10mL。
7.根据权利要求6所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯化铜溶液和抗坏血酸溶液的浓度均为0.1mg/mL。
8.根据权利要求3所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)、步骤(3)中，所述离心的条件为：离心速度5000～10000r/mi n，离心持续5～20min；
优选地，步骤(3)中，所述Tris水溶液pH为8.5。
9.根据权利要求3所述的铜基纳米光热材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，添加顺序依次为AIPH、硒化铜纳米椭球分散液和盐酸多巴胺，用量分别是10～300mg、0.5～5mL和10～200mg，对应的，Tris水溶液的加入量为0.1～5mL。
10.如权利要求1或2所述的铜基纳米光热材料在癌症治疗方面的应用。
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