CN110559455B - 一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂、制备方法及应用，所述纳米诊疗剂包括：金纳米棒、依次包覆在所述金纳米棒外的二氧化硅层和金属氧化物层。纳米诊疗剂中的二氧化硅层极大的增加了材料的水溶性、生物相容性、光声成像的稳定性和光热稳定性，而金属氧化物层在改变金纳米棒表面等离子共振效应，从而引起吸收红移达到近红外二区的同时，进一步增强了金纳米棒光声成像的稳定性和光热稳定性。此外，纳米颗粒在近红外二区展示出良好的光声成像和有优异的光热转化能力，并且在肿瘤微环境下降解，释放金属离子，还可以用于肿瘤刺激响应的磁共振成像。
Description
技术领域
本发明涉及纳米诊疗剂领域，尤其涉及的是一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂、制备方法及应用。
背景技术
金纳米棒(gold nanorod，GNR)由于其独特的结构和功能特点在生物医学领域受到广泛关注和应用。GNR的纵向等离子体吸收峰可调节到近红外区域,因此能高效地将近红外光能转化为热能,常被用于肿瘤的光声成像(PAI)与光热治疗(PTT)。PAI是一种新兴的无创和非电离成像，通过造影剂吸收脉冲激光能量并转化为热能，引发热弹性膨胀，从而产生声信号，超声探头收集到超声信号进行成像。金纳米棒表面等离子体效应显著，是一类性能优异，研究广泛的光声成像造影剂。现有技术中，以十六烷基三甲基溴化铵为代表的阳离子表面活性剂为模版的晶体种子生长法是制备金纳米棒最为常用的方法。但是残留的阳离子表面活性剂对细胞、蛋白质等生物分子具有较大的生物毒性，限制了其生物应用。同时，金纳米棒在脉冲激光照射下的光稳定性差，即当金棒受到与其等离子体振荡共振的纳秒脉冲激光照射时，在较高光学能量下会出现严重形成球形颗粒或者是碎裂的现象，从而导致其光学吸收带的改变和光声转换效率的降低。金纳米棒上述的缺点限制了其在生物检测和医学等领域的应用。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂、制备方法及应用，旨在解决现有技术中金纳米棒作为光声成像造影剂时具有生物毒性，且光稳定性差的问题。
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其中，包括：金纳米棒、依次包覆在所述金纳米棒外的二氧化硅层和金属氧化物层。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其中，所述金属氧化物层为二氧化锰层、氧化锌层、氧化铁层中的一种或多种。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其中，所述金纳米棒的长径比为2-8。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其中，所述纳米诊疗剂的长度为140-160nm。
一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其中，包括以下步骤：
调节生长溶液的pH值至第一预定pH值范围后加入金种子溶液制备金纳米棒溶液；其中，所述生长溶液包括金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂；
调节所述金纳米棒溶液的pH值至第二预定pH值范围后加入硅源溶液，并在摇床中反应得到二氧化硅包覆金纳米棒溶液；
在所述二氧化硅包覆金纳米棒溶液中加入金属盐溶液，并超声反应在二氧化硅表面形成金属氧化物层得到纳米诊疗剂。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其中，所述金源为HAuCl4或氟金酸；所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠或抗坏血酸中的一种或多种；所述金属盐溶液为高锰酸钾溶液、硝酸锌溶液、氯化铁溶液中的一种或多种；所述硅源溶液中的硅源为正硅酸乙酯、3-氨丙基三乙氧基硅烷和四氯化硅的一种或多种；所述硅源溶液中的溶剂为甲醇、乙醇和丙酮的一种或多种。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其中，所述第一预定pH值范围为1-2；所述第二预定pH值范围为10-10.2；所述第一预定pH值范围采用H2SO4、HNO3的一种或多种进行调节，所述第二预定pH值范围采用氢氧化钠溶液、胺盐溶液和氨水的一种或多种进行调节。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其中，所述摇床中反应的条件为：反应温度30-40℃，转速100-150rpm，反应时间20-30小时；所述超声反应的条件为：反应温度15-25℃，反应时间20-30小时。
所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其中，所述生长溶液中金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂的摩尔比为1-10：1：5-15:500-1500。
一种如上述任一项所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂作为近红外二区光声造影剂和磁共振造影剂的应用。
有益效果：纳米诊疗剂中的二氧化硅层极大的增加了材料的水溶性、生物相容性、光声成像的稳定性和光热稳定性，而金属氧化物层在改变金纳米棒表面等离子共振效应，从而引起吸收红移达到近红外二区的同时，进一步增强了金纳米棒光声成像的稳定性和光热稳定性。此外，纳米颗粒在近红外二区展示出良好的光声成像和有优异的光热转化能力，并且在肿瘤微环境下降解，释放金属离子，还可以用于肿瘤刺激响应的磁共振成像。
附图说明
图1是本发明中纳米诊疗剂的合成路线图。
图2是本发明中不同长径比的GNR，GNR@SiO2、GSM对应的透射电镜照片。
图3A是本发明中不同长径比的GNR的紫外图。
图3B是本发明中不同长径比的GNR制备的GNR@SiO2的紫外图。
图3C是本发明中不同长径比的GNR制备的GSM的紫外图。
图4是本发明中GSM的金，硅，锰和氧元素分布图。
图5是本发明中不同浓度GSM样品在同一光功率照射下的光热曲线图。
图6是本发明中GSM在不同激光照射功率下的光热曲线图。
图7是本发明中GSM的光热稳定性曲线图。
图8A是本发明中GSM一个循环周期下光热曲线图。
图8B是本发明中光热转化效率计算图。
图9是本发明中GNR在脉冲激光照射前后的紫外图。
图10是本发明中GSM在脉冲激光照射前后的紫外图。
图11是本发明中GNR和GSM在脉冲激光照射前后的透射电镜照片。
图12是本发明中不同浓度GSM与U87MG细胞共同孵育后的细胞存活率。
图13是本发明中GSM注射到U87MG荷瘤小鼠肿瘤体内24小时后的磁共振成像信号变化图。
图14是本发明中GSM注射到U87MG荷瘤小鼠肿瘤体内24小时后的光声成像信号变化图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请同时参阅图1-图14，本发明提供了一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的一些实施例。其中图3包括图3A、图3B以及图3C。图8包括图8A和图8B。
如图1和图2所示，本发明的一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂，包括：金纳米棒、依次包覆在所述金纳米棒外的二氧化硅层和金属氧化物层。
值得说明的是，本发明的纳米诊疗剂是金纳米棒(gold nanorod，GNR，简称G)的基础上进行修饰改性，先在金纳米棒外包覆二氧化硅层(SiO2)得到GNR@SiO2(简称GS)，然后在二氧化硅层外包覆金属氧化物层(MO)得到GNR@SiO2@MO(简称GSM)，也就是说形成了一核两壳的核壳结构。
具体地，纳米诊疗剂中的二氧化硅层极大的增加了材料的水溶性、生物相容性、光声成像的稳定性和光热稳定性，而金属氧化物层在改变金纳米棒表面等离子共振效应，从而引起吸收红移达到近红外二区的同时，进一步增强了金纳米棒光声成像的稳定性和光热稳定性。此外，纳米颗粒在近红外二区展示出良好的光声成像和有优异的光热转化能力，并且在肿瘤微环境下降解，释放金属离子，还可以用于肿瘤刺激响应的磁共振成像(MRI)。本发明的基于金纳米棒的纳米诊疗剂可以作为近红外二区光声和磁共振成像双模态介导的深层肿瘤光热治疗，在肿瘤的诊治领域具有良好的应用前景。
在本发明的一个较佳实施例中，所述金属氧化物层为二氧化锰层(MnO2)、氧化锌层(ZnO)、氧化铁层(Fe3O4)中的一种或多种。
在本发明的一个较佳实施例中，所述金纳米棒的长径比为2-8。
在本发明的一个较佳实施例中，所述纳米诊疗剂的长度为140-160nm。
基于上述基于金纳米棒的纳米诊疗剂，本发明还提供了一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法的较佳实施例：
如图1所示，本发明实施例所述一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100、调节生长溶液的pH值至第一预定pH值范围后加入金种子溶液制备金纳米棒溶液；其中，所述生长溶液包括金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂。
具体地，金种子溶液是预先制备的，将HAuCl4和水加入十六烷基三甲基溴化铵溶液中搅拌后加入冰NaBH4剧烈搅拌，放置于30-40℃条件下保温1-4小时后即得金种子溶液。当然还可以采用其它方式制备金种子溶液，例如，采用柠檬酸钠在沸水中还原HAuCl4得到金种子溶液。
将金源溶液(如HAuCl4和/或氟金酸)、酸溶液(即H2SO4和/或HNO3)、AgNO3依次加入到表面活性剂(十六烷基三甲基溴化铵CTAB和/或十六烷基三甲基氯化铵CTAC)溶液中搅拌，然后加入还原剂(硼氢化钠和/或抗坏血酸)并搅拌得到生长溶液，搅拌时生长溶液由黄变澄清。然后加入金种子溶液，得到金纳米棒溶液。通过配制不同比例的金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂可得到不同长径比的金纳米棒溶液。具体地，生长溶液中金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂的摩尔比为1-10：1：5-15:500-1500。
步骤S200、调节所述金纳米棒溶液的pH值至第二预定pH值范围后加入硅源溶液，并在摇床中反应得到二氧化硅包覆金纳米棒溶液。
具体地，硅源溶液是指采用甲醇、乙醇和丙酮等溶剂溶解正硅酸乙酯、3-氨丙基三乙氧基硅烷和四氯化硅等硅源得到的溶液。硅源经过水解、脱水缩合等反应在金纳米棒表面形成包覆层，也即二氧化硅层。为了控制硅源的水解和缩合反应，通过碱溶液(如氢氧化钠溶液、胺盐溶液和氨水)将pH控制在第二预定pH值范围(即10-10.2)内。在调整pH值后将硅源溶液加入到金纳米棒溶液中，并在摇床中反应得到二氧化硅包覆金纳米棒溶液，即GNR@SiO2溶液。摇床中反应的条件为：反应温度30-40℃，转速100-150rpm，反应时间20-30小时。严格控制pH值，有利于控制二氧化硅层的厚度。
步骤S300、在所述二氧化硅包覆金纳米棒溶液中加入金属盐溶液，并超声反应在二氧化硅表面形成金属氧化物层得到纳米诊疗剂。
具体地，在GNR@SiO2溶液中加入金属盐溶液(如高锰酸钾溶液、硝酸锌溶液、氯化铁溶液中的一种或多种)，然后进行超声反应，超声可以使GNR@SiO2充分分散，不至于团聚，而金属氧化物也可以充分接触二氧化硅层，得到粒径尺寸均匀的GNR@SiO2@MO。超声反应的条件为：反应温度15-25℃，反应时间20-30小时。
基于上述基于金纳米棒的纳米诊疗剂，本发明还提供了一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的应用的较佳实施例：
本发明实施例所述一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂可作为近红外二区光声造影剂和磁共振造影剂，具体如上所述。
下面通过若干具体实施例对本发明作详细说明。
具体实施例一
1)将HAuCl4(17.16μL，0.04856M)和616.16μL纯水加入2.5mL十六烷基三甲基溴化铵(0.1M)溶液中搅拌1分钟，然后加入200μL冰NaBH4(0.01M)剧烈搅拌2分钟，放置于37℃条件下保温2小时后即得金种子溶液。随后制备生长溶液，将103μL HAuCl4溶液(0.04856M)、200μL H2SO4(0.5M)、110μL AgNO3(10mM)依次加入至10mL CTAB(0.1M)溶液中搅拌1分钟。之后加入100μL抗坏血酸(0.1M))剧烈搅拌两分钟至溶液由黄变澄清，再加入24μL金种子溶液继续搅拌2分钟，在37℃条件下反应24小时制得金棒溶液。
2)取10mL制得的GNR溶液离心(10000rpm，10分钟)一次后分散至原体积的水中，用10％(v/v)的氨水调节其pH至10左右，加入500μL1.5％(v/v)正硅酸乙酯(TEOS)的乙醇溶液，摇晃均匀后放置于摇床37℃，120rpm条件下，反应24小时制得二氧化硅包金棒(GNR@SiO2)。
3)取10mL上述制得的GNR@SiO2溶液离心(10000rpm，10分钟)一次后分散至原体积的水中，加入8mL KMnO4(4mM)，摇晃均匀后放置于20℃条件下超声反应24小时制得二氧化锰包覆二氧化硅包金棒纳米颗粒。离心(8000rpm，10分钟)分离，超纯水洗涤后分散在5mL超纯水中。
本实施例中得到的是金纳米棒长径比为3的纳米诊疗剂。
具体实施例二
与具体实施例一不同的是，生长溶液中HAuCl4溶液、AgNO3、CTAB、抗坏血酸的比例不同，从而得到金纳米棒长径比为2.5、2.6、2.7、2.8的纳米诊疗剂。
具体实施例三
与具体实施例一不同的是，生长溶液中的金源采用氟金酸，得到的是金纳米棒长径比为3的纳米诊疗剂。
具体实施例四
与具体实施例一不同的是，生长溶液中AgNO3的量调整为24μL，得到的是金纳米棒长径比为8的纳米诊疗剂。
以具体实施例一和具体实施例二中制备的不同长径比的纳米诊疗剂为例进行表征和性能测试。
如图2所示，从不同长径比(具体为2.5、2.6、2.7、2.8、3)的GNR、GNR@SiO2、GSM的透射电镜照片中可以看出，二氧化硅层完全包裹在GNR外，二氧化硅层的厚度均匀一致，而二氧化锰层均匀的包裹在二氧化硅层外，二氧化锰以纳米片的形式包覆，因此二氧化锰层的厚度略有不同。
如图3A所示，从不同长径比GNR的吸收图谱中可以看出长径比越大，吸收峰红移；长径比越小，吸收峰蓝移。二氧化硅层的包覆会使吸收峰蓝移(如图3B所示)，而二氧化锰层的包覆会使吸收峰红移(如图3C所示)，而且二氧化锰层的包覆对长径比高的GNR而言，红移程度更高。在近红外区域分为650-900nm(近红外一区)和900-1700nm(近红外二区)。通过调控GNR的长径比结合包覆金属氧化物层可以使纳米诊疗剂的紫外吸收峰处波长于近红外二区，吸收峰波长落在近红外二区，较红外一区光热转化效率更高，光热治疗效果好，更有利于细菌细胞的消融。且光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。更重要的是，二氧化硅层和金属氧化物层包覆GNR并不改变GNR紫外吸收峰的峰型，仅改变吸收峰的波长，也就是说，可以制备某一吸收峰波长的纳米诊疗剂，在光热治疗时，采用相应波长范围的红外光进行照射，光吸收效率更高，也避免使用其他波长的红外光的浪费和对患者造成的不适。
如图4所示，从GSM中各元素的分布图中可以看出，形成的是核壳结构，且氧、硅、锰均匀分布在GNR外，本发明合成方法可以制备得到形貌均一的GSM的纳米诊疗剂。
如图5所示，采用1060nm激光器照射GSM溶液，浓度分别为：0μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL，照射功率为0.4W/cm2，照射时间为5分钟。可以看出，随着GSM的浓度的增加，溶液温度上升越快，溶液的最终温度也越高。
如图6所示，在光功率实验中，用40μg/mL浓度的GSM，光照功率分别为0.2W/cm2、0.4W/cm2、0.6W/cm2、0.8W/cm2、1W/cm2，光照时间5分钟。可知，随着光照功率的提高，溶液温度上升越快，溶液的最终温度也越高。
如图7所示，在光热稳定性的评价试验中，用40μg/mL浓度的GSM光照5分钟，无光照5分钟，循环6次。可以看出GSM具有较高的循环稳定性。结合图9和图10，纯GNR的紫外吸收峰在光照射后出现蓝移，纯GNR溶液的颜色也由红色变为紫色。这是由于在激光照射后，在温度影响下纯GNR的长径比会减小变成椭圆形颗粒(如图11所示)，造成紫外吸收峰蓝移。而本发明的GSM在光照射后，GSM中GNR的长径比并不会发生变化，紫外吸收峰也没有变化(如图10所示)，GSM溶液的颜色也未变化。这是由于二氧化硅层和金属氧化物层的存在，二氧化硅层和金属氧化物层在温度升高时，并不会融化变形，从而维持了GSM中GNR的形貌，提高了GSM的光热稳定性，也就是说，GSM比纯GNR的脉冲激光稳定性更强。
如图8所示，计算得出GSM在1060nm处的光热转换效率η＝27.47％，表明GSM具有较好的近红外区光热转化效果。
如图12所示，人脑胶质瘤U87MG细胞以每孔1×104密度接种到96孔板中，并置于37℃、5％CO2条件下培育24小时。接着，吸出96孔板中的旧培养基，分别加入含有0μg/mL、1μg/mL、3μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL GSM溶液的DMEM培养基(一种含各种氨基酸和葡萄糖的培养基)。继续培养24小时后，吸出96孔板中的旧培养基，在每个孔中加入100μL含10％MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，即噻唑蓝)的培养基溶液，继续培养4小时；而光照组在加入溶液后继续培养4小时后，用1060nm激光器以0.4W/cm2的功率对每个孔光照5分钟或10分钟，然后继续培养20小时。吸出96孔板中的残余培养基，在每个孔中加入150μL DMSO(二甲基亚砜)溶液，轻轻摇晃后，在Synergy H1型酶标仪上检测每孔的OD值(检测波长为490nm)，用如下公式计算细胞存活率。细胞存活率(cell viability)(％)＝(样品的OD490值/空白OD490值)×100％。从图中可以看出，在黑暗状态下，随着浓度的增涨细胞存活率变化不大，而在光照，随着浓度的增加和光照时间的延长，细胞存活率降低。也就是说，GSM的细胞暗毒性较低，具有良好的生物安全性，而在加入光照后产生明显的肿瘤杀伤效果。
GSM的光声成像、磁共振成像效果评价中，所有的实验操作均按照我国临床中心动物保健和使用委员会通过的动物使用和保健制度。雌性无胸腺裸鼠(4周，7-20克)，在裸鼠后腿皮下注射2×106U87MG肿瘤细胞的PBS溶液建立老鼠肿瘤模型。当肿瘤体积达100mm3时，尾静脉注射GSM的PBS溶液(金含量3mg/kg)，利用小动物光声成像系统，检测肿瘤区的光声信号，观察肿瘤光声信号在尾静脉注射GSM样品后24小时内的变化。此外，利用联影磁共振成像仪观测小鼠后肢部位的磁共振信号，观察磁共振信号在尾静脉注射GSM样品后24小时内的变化。
图13为尾静脉注射GSM样品后肿瘤内部24小时内的磁共振成像信号变化；图14为尾静脉注射GSM样品后肿瘤内部24小时内的光声成像信号变化。从图13和图14可以看出，在尾静脉注射GSM样品后大约4小时后，肿瘤部位的GSM达到最大蓄积量。
综上所述，本发明所提供的一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂、制备方法及应用，所述纳米诊疗剂包括：金纳米棒、依次包覆在所述金纳米棒外的二氧化硅层和金属氧化物层。纳米诊疗剂中的二氧化硅层极大的增加了材料的水溶性、生物相容性、光声成像的稳定性和光热稳定性，而金属氧化物层在改变金纳米棒表面等离子共振效应，从而引起吸收红移达到近红外二区的同时，进一步增强了金纳米棒光声成像的稳定性和光热稳定性。此外，纳米颗粒在近红外二区展示出良好的光声成像和有优异的光热转化能力，并且在肿瘤微环境下降解，释放金属离子，还可以用于肿瘤刺激响应的磁共振成像。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其特征在于，包括：金纳米棒、依次包覆在所述金纳米棒外的二氧化硅层和金属氧化物层；所述金纳米棒的长径比为2.8-3；所述金属氧化物层为二氧化锰层。
2.根据权利要求1所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂，其特征在于，所述纳米诊疗剂的长度为140-160nm。
3.一种基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
调节生长溶液的pH值至第一预定pH值范围后加入金种子溶液制备金纳米棒溶液；其中，所述生长溶液包括金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂；
调节所述金纳米棒溶液的pH值至第二预定pH值范围后加入硅源溶液，并在摇床中反应得到二氧化硅包覆金纳米棒溶液；
在所述二氧化硅包覆金纳米棒溶液中加入金属盐溶液，并超声反应在二氧化硅表面形成金属氧化物层得到纳米诊疗剂；
所述金属盐溶液为高锰酸钾溶液；所述超声反应的条件为：反应温度15-25℃，反应时间20-30小时；所述金纳米棒的长径比为2.8-3；所述金属氧化物层为二氧化锰层。
4.根据权利要求3所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述金源为HAuCl4或氟金酸；所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵中的一种或多种；所述还原剂为硼氢化钠或抗坏血酸中的一种或多种；所述硅源溶液中的硅源为正硅酸乙酯、3-氨丙基三乙氧基硅烷和四氯化硅的一种或多种；所述硅源溶液中的溶剂为甲醇、乙醇和丙酮的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述第一预定pH值范围为1-2；所述第二预定pH值范围为10-10.2；所述第一预定pH值范围采用H2SO4、HNO3的一种或多种进行调节，所述第二预定pH值范围采用氢氧化钠溶液、胺盐溶液和氨水的一种或多种进行调节。
6.根据权利要求3所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述摇床中反应的条件为：反应温度30-40℃，转速100-150rpm，反应时间20-30小时。
7.根据权利要求3所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述生长溶液中金源，AgNO3，还原剂和表面活性剂的摩尔比为1-10：1：5-15:500-1500。
8.一种如权利要求1-2任一项所述的基于金纳米棒的纳米诊疗剂在制备近红外二区光声造影剂和磁共振造影剂的应用。
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