CN113181139A - 一种制备硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的方法，所述的制备方法为步骤(1)：以Se粉为原料，制备Cu2‑xSe纳米晶体；步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2‑xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层制得Se@SiO2；步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2以十六烷基三甲基溴化铵为模板，形成一层SiO2壳，产物经硝酸铵刻蚀，并用乙醇洗涤离心即制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子。

Description

一种制备硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的方法
技术领域
本发明属于制备载体技术领域，具体涉及一种制备硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的方法。
背景技术
已有诸多研究报道，硒(Se)作为一种还原性物质，对肿瘤细胞具有杀伤作用，并且硒(Se)已被广泛验证可通过减少氧化应激来抑制肿瘤的发生与发展。但由于Se的治疗剂量和毒性剂量窗口很小，治疗过程中容易发生中毒，故限制了其在临床上的应用。
专利文献CN201710547476.0公开了一种多孔Se@SiO2复合纳米粒子材料，其制备方法：以CuCl和Se粉为原料，在油相中采用高温热分解注射法制备Cu2-xSe纳米晶体，其中x为0或1；将制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过一锅法制得Se@SiO2纳米粒子，对所述纳米粒子的表面进行氨基化修饰，制得Se@SiO2-NH2复合纳米粒子，最后对所述复合纳米粒子的表面涂覆聚乙烯吡咯烷酮，置于热水中，蚀刻构造具有多孔结构的Se@SiO2复合纳米粒子。
专利文献CN201910846831.3公开了一种硒/二氧化硅/金纳米复合粒子及其制备方法与应用，先通过反相微乳液法合成主要由二氧化硅球以及散布在其中的Se量子点组成的硒/二氧化硅纳米球，再在其表面通过金种子生长法包覆介孔金壳制得硒/二氧化硅/金纳米复合粒子；采用该方法制得的纳米复合粒子主要由硒/多孔二氧化硅纳米球以及包覆在其表面的介孔金壳组成，硒/多孔二氧化硅纳米球主要由多孔二氧化硅球以及散布在其中的Se量子点组成，硒/二氧化硅/金纳米复合粒子的平均粒径为90～100nm；最终制得的硒/二氧化硅/金纳米复合粒子用于光热治疗、药物缓释以及CT成像。
专利文献CN202010885799.2公开了一种硒/二氧化硅/铋纳米复合材料及其制备和应用，该纳米复合材料的制备过程如下：(1)以Se粉为原料制备Cu2-xSe纳米晶体；(2)以Cu2-xSe纳米晶体为原料制备Se@SiO2纳米粒子；(3)取Se@SiO2纳米粒子的分散液，加入PVP，水浴加热反应，得到多孔结构的Se@SiO2纳米粒子；(4)称取硝酸铋溶于硝酸中，加入乙二醇和PVP，再加入多孔结构的Se@SiO2纳米粒子，搅拌高温反应，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物。
然而，上述多孔Se@SiO2复合纳米粒子仍存在部分亟待解决的问题，例如上述复合纳米粒子因外层为单层SiO2壳结构，其载Se量有限，因而无法起到长期的释放效果。
综上所述，亟需一种可搭载足量治疗用量的Se并能在较长时间范围内以稳定速率缓释的纳米载体材料。
发明内容
技术问题：
本发明创造的目的是针对现有技术上的不足，对多孔Se@SiO2复合纳米粒子的结构进行进一步的改性，从而提供一种可搭载足量治疗用量的Se并能在较长时间范围内以稳定速率缓释的纳米载体材料。
技术方案：
本发明提供一种硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，所述的纳米粒子包括：位于内核的Se和双层SiO2外壳。
进一步地，所述的纳米粒子的双层球壳经刻蚀剂刻蚀，所述的双层球壳具有介孔结构。
更进一步地，刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化钠、氢氟酸、氟化铵、硝酸铵、硝酸铈铵或磷酸。
更进一步地，刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、硝酸铵。
进一步地，所述的纳米粒子的直径为10-200nm(具体如，10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm)。
更进一步地，所述的纳米粒子的直径为80-120nm。
更进一步地，所述的纳米粒子的直径为100nm。
进一步地，所述的纳米粒子的内层外壳直径为10-100nm(具体如，10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm)。
更进一步地，所述的纳米粒子的内层外壳直径为20-90nm。
更进一步地，所述的纳米粒子以Se粉为原料，先制备Cu2-xSe纳米晶体，再制备硒量子点，然后与二氧化硅涂层反应制得Se@SiO2；Se@SiO2与模板剂反应，产物经刻蚀剂刻蚀，最后经有机溶剂洗涤离心制得；其中，x为0或1。
本发明还提供一种硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤(1)：以Se粉为原料，制备Cu2-xSe纳米晶体；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层反应制得Se@SiO2，其中，x为0或1；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2与模板剂反应，产物经刻蚀剂刻蚀，并用有机溶剂洗涤离心即制得硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子(也即是Se@SiO2@mSiO2纳米粒子)。
进一步地，步骤(1)中以Se粉为原料，采用一锅法制备Cu2-xSe纳米晶体。
更进一步地，一锅法为将硒粉与氢氧化钠溶于去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入N2H4·H2O，CuCl2·2H2O和油胺，加热，冷却，经离心醇洗，得Cu2-xSe纳米晶体。
更进一步地，步骤(1)中，硒粉与氢氧化钠的重量比为1:100-1:50(具体如，1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50)；加热温度为80-100℃(具体如，80℃、85℃、90℃、95℃、100℃)；加热时间为1-4h(具体如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h)；Cu2-xSe纳米晶体中x为0或1。
更进一步地，步骤(1)中，将硒粉与氢氧化钠(硒粉与氢氧化钠的重量比为1:100-1:50)溶于去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入N2H4·H2O(硒粉与N2H4·H2O的添加比为1g:10mL-3g:10mL)，CuCl2·2H2O(硒粉与CuCl2·2H2O的重量比为1:3-3:5)和油胺(硒粉与油胺的添加比为1g:10mL-3g:10mL)，在95-100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心醇洗，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中以备后用。
进一步地，步骤(2)中将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层通过反相微乳液法制得Se@SiO2。
更进一步地，反相微乳液法为取去离子水、正己醇、曲拉通X-100、正己烷和Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中搅拌，滴加正硅酸四乙酯，混匀，再滴加氨水，搅拌，后经醇洗、离心、静置，制得Se@SiO2。
更进一步地，步骤(2)中，Cu2-xSe纳米晶体为分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体。
更进一步地，步骤(2)中，正己醇与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为正己醇：Cu2-xSe纳米晶体＝1:2-3:1(具体如，1:2、1:1、2:1、3:1)。
更进一步地，步骤(2)中，曲拉通X-100与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为曲拉通X-100：Cu2-xSe纳米晶体＝1:2-3:1(具体如，1:2、1:1、2:1、3:1)。
更进一步地，步骤(2)中，正硅酸四乙酯与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为正硅酸四乙酯：Cu2-xSe纳米晶体＝1:20-1:5(具体如，1:20、1:15、1:10、1:5)。
更进一步地，步骤(2)中，氨水与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为氨水：Cu2-xSe纳米晶体＝3:40-3:10(具体如，3:40、3:35、1:10、3:25、3:20、1:5、3:10)。
更进一步地，步骤(2)中，搅拌时间为12-24h(具体如，12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h)。
更进一步地，步骤(2)中，取去离子水、正己醇(正己醇与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为1:2-3:1)、曲拉通X-100(曲拉通X-100与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为1:2-3:1)和正己烷，再取分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中搅拌，于3-5min内滴加正硅酸四乙酯(正硅酸四乙酯与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为1:20-1:5)，混匀，再于3-5min内滴加氨水(氨水与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为3:40-3:10)，搅拌20-24h，后经醇洗、离心、静置，即制得Se@SiO2。
进一步地，步骤(3)中，将步骤(2)制得的Se@SiO2与模板剂反应，产物经刻蚀剂刻蚀，并用有机溶剂洗涤离心即制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子。
更进一步地，模板剂选自：无机模板剂或有机模板剂。
更进一步地，模板剂选自：十六烷基三甲基溴化铵、二正丙胺、环己胺、乙二胺、正丁胺、聚乙二醇或吡咯烷。
更进一步地，模板剂为十六烷基三甲基溴化铵。
更进一步地，刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化钠、氢氟酸、氟化铵、硝酸铵、硝酸铈铵或磷酸。
更进一步地，刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、硝酸铵。
更进一步地，刻蚀剂为硝酸铵的乙醇溶液。
更进一步地，步骤(3)中，取去离子水、乙醇、十六烷基三甲基溴化铵和氨水混合，搅拌均匀后，加入上述步骤(2)制得的Se@SiO2，经搅拌后，滴加正硅酸四乙酯，搅拌，用水和乙醇离心洗涤，洗涤之后的产物放在NH4NO3/乙醇溶液中，加热，将所得产物用水和乙醇离心洗涤，然后放在含有PVP的水溶液里先搅拌后加热，用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子。
更进一步地，步骤(3)中，十六烷基三甲基溴化铵与Se@SiO2重量比为十六烷基三甲基溴化铵：Se@SiO2＝1:1-5:1(具体如，1:1、1.75:1、2:1、2.75:1、3:1、3.75:1、4:1、4.75:1、5:1)。
更进一步地，步骤(3)中，十六烷基三甲基溴化铵与Se@SiO2重量比为十六烷基三甲基溴化铵：Se@SiO2＝3.75:1。
更进一步地，步骤(3)中，Se@SiO2与正硅酸四乙酯的添加比为Se@SiO2：正硅酸四乙酯＝1mg:0.03mL-10mg:0.03mL(具体如，1mg:0.03mL、2mg:0.03mL、3mg:0.03mL、4mg:0.03mL、5mg:0.03mL、6mg:0.03mL、7mg:0.03mL、8mg:0.03mL、9mg:0.03mL、10mg:0.03mL)。
更进一步地，步骤(3)中，Se@SiO2与正硅酸四乙酯的添加比为Se@SiO2：正硅酸四乙酯＝5mg:0.03mL。
更进一步地，步骤(3)中，NH4NO3/乙醇溶液的浓度为6g/L。
更进一步地，步骤(3)中，NH4NO3/乙醇溶液与正硅酸四乙酯的体积比为100:1-800:1(具体如，100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1)。
更进一步地，步骤(3)中，NH4NO3/乙醇溶液与正硅酸四乙酯的体积比为500:1。
更进一步地，步骤(3)中，PVP与水的添加比为PVP：水＝10mg:3mL-30mg:1mL(具体如，10mg:3mL、10mg:2mL、10mg:1mL、20mg:1mL、30mg:1mL)。
更进一步地，步骤(3)中，PVP与水的添加比为PVP：水＝10mg:1mL。
更进一步地，步骤(3)中，加热温度为50-70℃(具体如，50℃、55℃、60℃、65℃、70℃)。
更进一步地，步骤(3)中，加热时间为1-4h(具体如，12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h)。
更进一步地，步骤(3)中，取去离子水、乙醇、十六烷基三甲基溴化铵(十六烷基三甲基溴化铵与Se@SiO2重量比为3.75:1)和氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入上述步骤(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30-35min后，滴加的正硅酸四乙酯(Se@SiO2与正硅酸四乙酯的添加比为5mg:0.03mL)，搅拌6-8h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在NH4NO3/乙醇溶液(6g/L)(NH4NO3/乙醇溶液与正硅酸四乙酯的体积比为500:1)中，在50-70℃下回流1-2h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤，接着放在含PVP的水溶液里(PVP与水的添加比为PVP：水＝10mg:1mL)先搅拌1-2h，接着关闭搅拌，加热至90-100℃，保持1-2h，将所得产物用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子。
进一步地，所述的纳米粒子溶在pH 7.4的磷酸缓冲盐(PBS)溶液中，在搅拌的情况下，分别在预设的时间离心收集上清液用于电感耦合等离子体(ICP)测定硒的浓度，离心后的产物继续加入相同量的对应的磷酸缓冲盐(PBS)溶液，继续搅拌，重复该操作步骤，测得所述的纳米粒子的第5天的硒释放速率≤50％，第10天的的硒释放速率≤70％。
更进一步地，所述的纳米粒子的第5天的硒释放速率≤50％，(具体如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
更进一步地，所述的纳米粒子的第10天的的硒释放速率≤70％，(具体如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％)。
本发明还提供一种组合物，所述的组合物包含硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，还包括其他任选的混合物、纯净物、单质或化合物等。
在本发明的具体实施方式中，所述的组合物还包括药学或日化用品可接受的辅料。
进一步地，所述日化用品可接受的辅料选自：表面活性剂、增稠剂、渗透剂、芳香剂、染料、增塑剂、缓冲剂、遮光剂、还原剂、乳化剂、防腐剂、珠光剂、防晒剂、增湿剂、润肤剂、防泡沫剂、止汗剂、自由基清除剂、杀菌剂、螯合剂、抗头屑剂、碱化剂、酸化剂、脂肪醇、蜡、硅氧烷、植物油、矿物油、合成油、维它命、矿物填料和蛋白中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述药学可接受的辅料选自：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、蔗糖和乳糖中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述粘合剂选自：聚乙二醇、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯胶、明胶和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述粘合剂选自：聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述崩解剂选自：交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬酯富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种的组合。
更进一步地，所述稳定剂选自：盐酸、L-盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、苹果酸、焦亚硫酸钠、柠檬酸、乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸、L-半胱氨酸、抗坏血酸和异抗坏血酸中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述稳定剂选自：盐酸、L-盐酸半胱氨酸和酒石酸中的一种或两种以上的组合。
在本发明的具体实施方式中，所述的组合物还包括第二活性成分，所述的第二活性成分选自：化学合成物、天然提取物和生物合成物中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述的第二活性成分选自：抗生素、抗病毒药、抗真菌药、镇痛药、减食欲药、治牛皮癣药、治痤疮药、抗疱疹药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗糖尿病药、止泻药、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛药、止恶心药、抗雄激素药、抗梅毒药、抗肿瘤药、抗震颤麻痹药、止痒药、抗精神病药、清热药、解痉药、抗胆碱能药、拟交感神经药、抗心律失常药、抗高血压药、利尿药、制尿药、血管舒张药、安眠药、免疫抑制药、肌肉松弛药、抗副交感神经药、精神兴奋药、驱虫药、镇静药、安神药、睾酮、雌二醇、皮质类固醇、黄嘌呤衍生物、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、β-阻断剂、α-阻断剂、蛋白质、多肽、多糖、疫苗、抗原和抗体中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述的组合物可以配制为以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、乳剂等。
更进一步地，所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
更进一步地，在某些实施方案中，所述组合物可单独使用，或与其他制剂联合使用。
本发明还提供一种所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子作为载体的应用；
优选地，所述的载体应用于日化用品或药物中。
本发明还提供一种所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子在制备日化用品或药物中的应用。
进一步地，所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子作为载体在制备日化用品或药物中的应用
进一步地，所述的应用为在制备抗氧化、修复组织创面日化用品中的应用。
进一步地，所述的日化用品选自：清洁剂、皮肤类化妆品、口腔类化妆品或毛发类化妆品；
更进一步地，所述的清洁剂选自：洁肤清洗剂、清洁霜、清洁面膜、洁肤膏或洁肤液；
更进一步地，所述的皮肤类化妆品选自：浴液、精华液、原液、精华乳、润面霜、粉底霜、遮瑕膏、精华霜或妆前霜；
更进一步地，所述的口腔类化妆品选自：牙膏、牙粉或含漱液；
更进一步地，所述的毛发类化妆品选自：洗发液、护发乳或洗发膏。
进一步地，所述的应用为在制备抗氧化、增强免疫力、抗菌、抗癌或修复组织创面药物中的应用。
本发明还提供一种所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子在制备预防和/或治疗癌症药物、靶向试剂或药物载体中的应用，
优选地，所述的癌症包括：皮肤癌，淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病，淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌。
进一步地，所述的药物还包括红外光热治疗剂。
技术效果：
(1)本发明制备得到的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，其合成所需基本材料来源广泛易得、成本低廉，并且制备工艺成熟、生产周期短；
(2)本发明制备得到的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，由生物相容性较好的双层SiO2外壳包裹位于内核的Se构成，双层外壳结构更加稳定、易于保存，使用寿命长并可显著提升载Se量，使其具有长效的抗氧化及抗肿瘤等作用；
(3)本发明制备得到的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，外层SiO2球壳为多孔结构，位于内核的Se可通过介孔缓慢释放，而本发明相比原多孔Se@SiO2增加的一层SiO2球壳，可进一步保障Se以稳定速率缓效释放；
(4)本发明制备得到的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子，得益于其生物安全性的有效提升，该纳米材料可通过静脉、口服、外用贴敷等多种方式发挥作用。
附图说明
图1(a)是硒/二氧化硅(Se@SiO2)低倍透射电镜(TEM)图。
图1(b)是硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米材料低倍透射电镜(TEM)图。
图2是硒/二氧化硅(Se@SiO2)的X射线衍射(XRD)图谱。
图3是硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米材料与Se@SiO2硒释放速率对比图。
图4是硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米粒子的制备过程示意图。
图5是硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米粒子对大鼠的重要脏器的毒性鉴定。
图6是硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米粒子对细胞的毒性鉴定。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义，如在本发明中出现的以下缩写及其对应的物质为：
PVP 聚乙烯吡咯烷酮
PTT 光热治疗
EPR 肿瘤富集效应
XRD图谱 X射线衍射图谱
TEM图 透射电镜图
PBS 磷酸缓冲盐溶液
ICP 电感耦合等离子体
ddH2O 双蒸水
ELISA法 酶联免疫吸附测定法
ALB 白蛋白
ALP 血清碱性磷酸酶
ALT 谷丙转氨酶
AST 谷草转氨酶
γ-GT γ-谷氨酰转移
PA 前白蛋白
UA 尿酸
BUN 尿素氮
Cre 肌酐
TBIL 血清总胆红素
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mLN2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL上述(1)溶液。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28wt％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2，然后分散在乙醇中，硒/二氧化硅(Se@SiO2)低倍透射电镜(TEM)图见图1(a)，硒/二氧化硅(Se@SiO2)的X射线衍射(XRD)图谱见图2。
(3)取25mL去离子水、15mL乙醇、75mg十六烷基三甲基溴化铵和0.25mL氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入20mg上述(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30min后，滴加0.12mL的正硅酸四乙酯，搅拌6h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在60mLNH4NO3/乙醇溶液(6g/L)中，在60℃下回流1h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤后，放在20mL水溶液里(含0.2g PVP)先搅拌1h，接着关闭搅拌，加热至95℃，保持1h，然后用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米材料，硒/双层二氧化硅(Se@SiO2@mSiO2)球壳纳米材料低倍透射电镜(TEM)图见图1(b)。硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备过程示意图见图4。
实施例2硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mLN2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL上述(1)溶液。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28wt％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2，然后分散在乙醇中。
(3)取25mL去离子水、15mL乙醇、75mg十六烷基三甲基溴化铵和0.25mL氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入20mg上述(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30min后，滴加0.6mL的正硅酸四乙酯，搅拌6h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在60mLNH4NO3/乙醇溶液(6g/L)中，在60℃下回流1h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤后，放在20mL水溶液里(含0.2g PVP)先搅拌1h，接着关闭搅拌，加热至95℃，保持1h，然后用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米材料。
实施例3硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mLN2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL上述(1)溶液。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28wt％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2，然后分散在乙醇中。
(3)取25mL去离子水、15mL乙醇、75mg十六烷基三甲基溴化铵和0.25mL氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入20mg上述(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30min后，滴加0.3mL的正硅酸四乙酯，搅拌6h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在60mLNH4NO3/乙醇溶液(6g/L)中，在60℃下回流1h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤后，放在20mL水溶液里(含0.2g PVP)先搅拌1h，接着关闭搅拌，加热至95℃，保持1h，然后用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米材料。
实施例4硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mLN2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL上述(1)溶液。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28wt％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2，然后分散在乙醇中。
(3)取25mL去离子水、15mL乙醇、75mg十六烷基三甲基溴化铵和0.25mL氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入20mg上述(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30min后，滴加0.15mL的正硅酸四乙酯，搅拌6h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在60mLNH4NO3/乙醇溶液(6g/L)中，在60℃下回流1h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤后，放在20mL水溶液里(含0.2g PVP)先搅拌1h，接着关闭搅拌，加热至95℃，保持1h，然后用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米材料。
实施例5硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的制备
(1)将0.3g硒粉与15g氢氧化钠溶于40mL去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入2mLN2H4·H2O，0.568g CuCl2·2H2O和2mL油胺，在100℃下保持2h，并迅速冷却，后经离心乙醇洗涤三次后，既得Cu2-xSe纳米晶体，将产物分散在正己烷中。
(2)将0.9mL去离子水、3mL正己醇、3mL曲拉通X-100和30mL正己烷混合均匀，加入1mL上述(1)溶液。搅拌5min后，向其中滴加0.18mL正硅酸四乙酯，再5min后滴加0.18mL氨水(28wt％)，反应24h，后用乙醇离心洗涤几次后，即制得Se@SiO2，然后分散在乙醇中。
(3)取25mL去离子水、15mL乙醇、75mg十六烷基三甲基溴化铵和0.25mL氨水(28wt％)混合搅拌均匀后，加入20mg上述(2)制得的Se@SiO2，经搅拌30min后，滴加0.06mL的正硅酸四乙酯，搅拌6h，用水和乙醇离心洗涤。洗涤之后的产物放在60mLNH4NO3/乙醇溶液(6g/L)中，在60℃下回流1h。将所得产物用水和乙醇离心洗涤后，放在20mL水溶液里(含0.2g PVP)先搅拌1h，接着关闭搅拌，加热至95℃，保持1h，然后用水和乙醇离心洗涤即可制得Se@SiO2@mSiO2纳米材料。
实施例6硒释放测定
将实施例1制备的Se@SiO2@mSiO2纳米材料溶在pH 7.4的磷酸缓冲盐(PBS)溶液中。在搅拌的情况下，分别在预设的时间离心收集上清液用于电感耦合等离子体(ICP)测定硒的浓度。离心后的产物继续加入相同量的对应的磷酸缓冲盐(PBS)溶液，继续搅拌，重复该操作步骤。
将实施例1制备的Se@SiO2溶在pH 7.4的磷酸缓冲盐(PBS)溶液中。在搅拌的情况下，分别在预设的时间离心收集上清液用于电感耦合等离子体(ICP)测定硒的浓度。离心后的产物继续加入相同量的对应的磷酸缓冲盐(PBS)溶液，继续搅拌，重复该操作步骤。
硒/双层二氧化硅球壳纳米材料与Se@SiO2硒释放速率对比图见图3。
实施例7硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对大鼠的重要脏器的毒性鉴定
将实施例1制备的Se@SiO2@mSiO2纳米材料溶在ddH2O中，以1mg/kg的浓度分别腹腔注射至6只SD大鼠体内(体重250–300g；年龄12月；培养级别SPF级)，对照组6只大鼠以相同方法注射等量ddH2O。注射频率为每日一次，持续14天。注射药物结束4周后在2.5％戊巴比妥钠腹腔麻醉下处死大鼠，取心、肝、脾、肺、肾组织固定于福尔马林中，行HE染色观察组织形态，Se@SiO2@mSiO2对心、肝、脾、肺、肾等重要脏器的毒性。实验结果表明Se@SiO2@mSiO2纳米材料有较强的组织安全性。硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对大鼠的重要脏器的毒性鉴定见图5。
实施例8硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对大鼠的肝肾功能影响
取大鼠血液6mL置入促凝管，置于37℃温箱孵育1小时，再置4℃冰箱4小时。待血液凝固后，用毛细滴管吸取血清。以3000rpm转速离心15分钟后取上清液，参照说明书以ELISA法测定ALB、ALP、ALT、AST、γ-GT、PA、UA、BUN、Cre及TBIL等肝肾功能指标，实验结果表明Se@SiO2@mSiO2纳米材料对大鼠肝肾功能无明显毒副作用。硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对大鼠的肝肾功能影响见表1。
表1硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对大鼠的肝肾功能影响
Figure BDA0003071576360000121
Figure BDA0003071576360000131
实施例9硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对细胞的毒性鉴定
Se@SiO2@mSiO2纳米材料及Se@SiO2纳米材料溶解在ddH2O中，以不同浓度加入M0型巨噬细胞中培养24h，检测前，吸去培养基，以PBS清洗细胞3次，再于孔内加100μl的PBS及10μl的CCK-8试剂，继续孵育2h。选择450nm波长后用酶标仪测定各孔的吸光度值。实验结果表明Se@SiO2@mSiO2纳米材料相较于传统Se@SiO2纳米材料具有更低的细胞毒性小。硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子对细胞的毒性鉴定见图6。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种制备硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
步骤(1)：以Se粉为原料，制备Cu2-xSe纳米晶体；
步骤(2)：将步骤(1)制得的Cu2-xSe纳米晶体氧化成硒量子点，并与二氧化硅涂层反应制得Se@SiO2，其中，x为0或1；
步骤(3)：将步骤(2)制得的Se@SiO2与模板剂反应，产物经刻蚀剂刻蚀，并用有机溶剂洗涤离心制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将硒粉与氢氧化钠溶于去离子水中，待硒粉完全溶解后，分别加入N2H4·H2O，CuCl2·2H2O和油胺，加热，冷却，经离心醇洗，得Cu2-xSe纳米晶体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硒粉与氢氧化钠的重量比为1:100-1:50；加热温度为80-100℃；加热时间为1-4h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，取去离子水、正己醇、曲拉通X-100、正己烷和Cu2-xSe纳米晶体置于反应容器中搅拌，滴加正硅酸四乙酯，混匀，再滴加氨水，搅拌，后经醇洗、离心、静置，制得Se@SiO2。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，Cu2-xSe纳米晶体为分散在正己烷中的Cu2-xSe纳米晶体；
正己醇与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为正己醇：Cu2-xSe纳米晶体＝1:2-3:1；
曲拉通X-100与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为曲拉通X-100：Cu2-xSe纳米晶体＝1:2-3:1；
正硅酸四乙酯与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为正硅酸四乙酯：Cu2-xSe纳米晶体＝1:20-1:5；
氨水与Cu2-xSe纳米晶体的体积比为氨水：Cu2-xSe纳米晶体＝3:40-3:10；
搅拌时间为12-24h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，取去离子水、乙醇、模板剂和氨水混合，搅拌均匀后，加入上述步骤(2)制得的Se@SiO2，经搅拌后，滴加正硅酸四乙酯，搅拌，用水和乙醇离心洗涤，洗涤之后的产物放在刻蚀剂中，加热，将所得产物用水和乙醇离心洗涤，再放在含有PVP的水溶液里先搅拌后加热，用水和乙醇离心洗涤制得Se@SiO2@mSiO2纳米粒子；
其中，所述的模板剂选自无机模板剂或有机模板剂；
优选地，模板剂选自：十六烷基三甲基溴化铵、二正丙胺、环己胺、乙二胺、正丁胺、聚乙二醇或吡咯烷；
更优选地，模板剂为十六烷基三甲基溴化铵；
所述的刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化钠、氢氟酸、氟化铵、硝酸铵、硝酸铈铵或磷酸；
优选地，刻蚀剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、硝酸铵。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，十六烷基三甲基溴化铵与Se@SiO2重量比为十六烷基三甲基溴化铵：Se@SiO2＝1:1-5:1；
Se@SiO2与正硅酸四乙酯的添加比为Se@SiO2：正硅酸四乙酯＝1mg:0.03mL-
10mg:0.03mL；
所述的NH4NO3/乙醇溶液的浓度为6g/L；
所述的NH4NO3/乙醇溶液与正硅酸四乙酯的体积比为100:1-800:1；
所述的PVP与水的添加比为PVP：水＝10mg:3mL-30mg:1mL；
所述的加热温度为50-70℃；
所述的加热时间为1-4h。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的制备方法得到的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子。
9.权利要求8所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子在制备日化用品或药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的应用为硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子作为载体在制备日化用品或药物中的应用。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的日化用品选自：清洁剂、皮肤化妆品、口腔化妆品或毛发化妆品；
优选地，所述的清洁剂选自：洁肤清洗剂、清洁霜、清洁面膜、洁肤膏或洁肤液；
优选地，所述的皮肤化妆品选自：浴液、精华液、原液、精华乳、润面霜、粉底霜、遮瑕膏、精华霜或妆前霜；
优选地，所述的口腔化妆品选自：牙膏、牙粉或含漱液；
优选地，所述的毛发化妆品选自：洗发液、护发乳或洗发膏。
12.根据权利要求9所述的应用，所述的药物选自针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、凝胶剂或乳剂。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物选自：具有抗氧化作用药物、增强免疫力药物、抗菌、抗癌药物或修复组织创面药物。
14.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的日化用品选自：具有抗氧化作用日化用品或修复组织创面日化用品。
15.权利要求8所述的硒/双层二氧化硅球壳纳米粒子作为载体的应用。
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