CN113694219B - 空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用 - Google Patents

空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用。该方法通过制备尺寸可控的纳米二氧化硅微球作为模板，将多巴胺和钆离子同时包覆在纳米二氧化硅微球表面，通过高温煅烧得到氮掺杂碳负载的单原子钆；随后将二氧化硅刻蚀掉，并进行亲水性聚合物的表面包覆，得到聚乙二醇化的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。通过上述方法，本发明独特的Gd‑N‑C结构可以使得单原子钆被氮原子稳定地锚定而不会脱落，提高了生物安全性，表面包覆的聚乙二醇进一步提高其水溶性和生物相容性；该单原子造影剂可以充分利用每一个钆原子，提高了金属原子的利用率；其造影成像能力和效果优异，是一种应用广泛、前景良好的新型造影剂。

Description

空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及造影剂制备技术领域，尤其涉及一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用。
背景技术
核磁共振造影是临床中广泛应用的一种非侵入式疾病诊断方法，具有空间分辨率高，深层组织和软组织成像效果好，安全高效等优点。为了进一步提高核磁共振成像的对比度和灵敏度，基于钆元素的核磁共振造影剂被大量用于增强T1核磁共振成像效果。钆元素具有七个同向排布的未成对电子，可以有效减少被检测组织中水质子的弛豫时间，具有显著的核磁共振造影增强性能。超过三分之一的核磁共振造影使用商用钆金属螯合物来增强成像效果。然而商用钆金属螯合物是小分子物质，代谢速度快，体内滞留时间短，由于其在全身分布，无靶向性，肿瘤富集性弱。商用钆金属螯合物在酸性环境下不稳定，还存在钆离子脱落的风险，而游离的钆离子会造成肾脏纤维化，这限制了钆螯合物造影剂在核磁共振增强成像中的应用和生物安全性。
钆基纳米材料的发展为解决小分子钆金属螯合物存在的问题提供了思路，然而合成生物相容性好，造影增强效果强和具备肿瘤靶向性的钆基纳米材料造影剂依然是一个很大的挑战。同时，纳米材料内部的钆原子因为无法与水分子充分接触，无法充分发挥其对水质子的弛豫效率的增强作用。单原子材料是一种金属在载体上以孤立原子形式存在的新兴纳米材料，具有百分之百的金属原子利用率，可调的金属原子配位结构，稳定的金属锚定和形貌尺寸可变等特点。氮掺杂碳负载的单原子催化剂已经用于肿瘤治疗，传感检测等生物应用，表现出良好的生物相容性和优异的性能。
有鉴于此，有必要设计一种改进的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用，通过该方法制备的造影剂具有良好水溶性、生物相容性、生物安全性以及极高的金属原子利用率，该造影剂在7T高场强下具有优异的体外和体内T1核磁共振造影成像能力，是一种具有良好应用前景的新型造影剂。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，该制备方法包括采用尺寸可控的纳米级模板，将含氮有机化合物和钆离子进行负载，高温煅烧后得到氮掺杂碳负载的单原子钆，后将模板刻蚀掉、并进行亲水性聚合物的包覆，得到空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。
作为本发明的进一步改进，所述纳米级模板为纳米二氧化硅微球。
作为本发明的进一步改进，所述空心氮掺杂碳球负载单原子造影剂的制备具体包括以下步骤：
S1、将氨水和乙醇混合后加入二氧化硅前驱体进行反应，得到所述纳米二氧化硅微球；
S2、将步骤S1制得的所述纳米二氧化硅微球超声分散于pH为8.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中，制得纳米二氧化硅微球溶液；
S3、将所述含氮有机化合物与钆离子按比例配制成溶液，加入步骤S2制得的所述纳米二氧化硅微球溶液中反应，得到包覆含氮有机化合物的聚合物和钆离子的纳米二氧化硅微球；
S4、将步骤S3制得的所述包覆含氮有机化合物的聚合物和钆离子的纳米二氧化硅微球进行高温煅烧，得到氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球；
S5、将步骤S4得到的所述氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球在氢氧化钠溶液中刻蚀形成空心结构，用酸溶液调节pH，经离心、洗涤后进行亲水性聚合物的包覆，再进行离心、洗涤、真空冷冻干燥得到空心氮掺杂碳球负载的单原子钆造影剂。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，制备所述纳米二氧化硅微球的反应温度范围为40～60℃，以控制纳米二氧化硅微球的尺寸。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，所述氨水、所述乙醇和所述二氧化硅前驱体的体积比为1:(10～12):0.2。
作为本发明的进一步改进，在步骤S3中，所述含氮有机化合物与所述钆离子的质量比为100:(0.1～1)。
作为本发明的进一步改进，所述含氮有机化合物为多巴胺。
作为本发明的进一步改进，在步骤S4中，所述高温煅烧温度为850～950℃，时间为2.5～3.5h，保护气氛为氮气。
作为本发明的进一步改进，在步骤S5中，所述亲水性聚合物的包覆在冰水浴中中进行，所用亲水性聚合物为浓度为0.2～0.5mg/mL的聚乙二醇溶液。
一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的应用，所述空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂用于T1核磁共振造影、血管核磁共振成像、器官核磁共振成像和肿瘤核磁共振成像。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，通过将钆原子均匀孤立分散在空心氮掺杂碳球上，既能保证钆原子与水分子的充分接触，又能够有效利用每一个钆原子来增强水质子的弛豫效率，从而显著提高核磁共振造影分辨率和灵敏度。本发明独特的Gd-N-C结构利用钆原子与氮原子形成配位键，可以使得单原子钆被氮原子稳定的锚定在碳球上而不会脱落，提高了生物安全性；单原子钆造影剂可以充分利用每一个钆原子，提高金属离子的利用率。此外，由于空心碳球的尺寸小于100nm，可以产生在肿瘤处的高通透性和滞留效应，提高肿瘤聚集效应，从而提升肿瘤组织与正常组织的亮度对比度，增强肿瘤造影性能。
2、本发明通过用氮原子与钆原子配位的方式将钆原子稳定锚定于氮掺杂碳球上，有效防止钆离子泄露问题。通过将模板完全刻蚀形成空心结构，使得钆原子不仅能接触球外的水，还能接触球内的水，从而影响更多的水质子，增强造影性能。制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂具有纳米尺度的粒径大小，并且通过调节作为模板的纳米二氧化硅微球的大小可以调节空心氮掺杂碳球的尺寸，更有利于其在特定部位，如肿瘤等处的聚集，具有更广泛的应用前景。
3、本发明制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂表面包覆了亲水性聚合物聚乙二醇，通过聚乙二醇化的方法可以提高空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的水溶性和生物相容性，延长血液循环时间，更有利于增加核磁共振成像增强时间，避免重复注射，减少病人痛苦。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的流程图。
图2为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂TEM图。
图3为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂DLS图。
图4为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的HRTEM图。
图5为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的XRD图。
图6为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂与商用Gd-DTPA的(a)核磁共振加权成像，(b)弛豫效率r1对比图。
图7为本发明实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂(a)注射前小鼠肝脏，(c)肾脏和(b)注射后小鼠肝脏，(d)小鼠肾脏T1亮度对比图。
图8为本发明对比例1制备的空心氮掺杂碳球负载团簇钆造影剂与商用Gd-DTPA的(a)核磁共振加权成像，(b)弛豫效率r1对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
本发明提供的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，该制备方法包括采用尺寸可控的纳米级模板，将含氮有机化合物和钆离子进行负载，高温煅烧后得到氮掺杂碳负载的单原子钆，后将模板刻蚀掉、并进行亲水性聚合物的包覆，得到空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。其中纳米级模板为纳米二氧化硅微球。
空心氮掺杂碳球负载单原子造影剂的制备具体包括以下步骤：
S1、将氨水和乙醇混合后加入二氧化硅前驱体进行反应，离心、烘干后得到纳米二氧化硅粉末；
其中，氨水浓度为25～28wt.％，氨水、乙醇和二氧化硅前驱体的体积比为1:(10～12):0.2；二氧化硅前驱体为正硅酸乙酯；在此步骤中制备二氧化硅粉末的反应温度范围为40～60℃，通过改变反应温度可以调节二氧化硅的大小。随着温度的升高，制得的纳米二氧化硅的粒径越小；当反应温度分别为40、50和60℃时，二氧化硅的粒径分别为130、90和60nm。
S2、将步骤S1制得的纳米二氧化硅粉末超声分散于pH为8.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液中，制得纳米二氧化硅溶液；
S3、将多巴胺与钆离子(钆离子来源于钆盐，例如钆的硝酸盐或氯化盐)按比例配制成溶液，加入步骤S2制得的纳米二氧化硅溶液中反应，进行离心、烘干，得到包覆聚多巴胺和钆离子的纳米二氧化硅微球；
其中，多巴胺与钆离子的质量比为100:(0.1～1)，多巴胺的氨基可以吸附钆离子，从而在聚合过程中锚定钆离子；另外钆离子的添加量不能太多，以避免在热解过程中形成团簇，降低造影性能。两者配制成溶液后逐滴加入纳米二氧化硅溶液中反应，反应时间为12h。
S4、将步骤S3制得的包覆聚多巴胺和钆离子的纳米二氧化硅微球进行高温煅烧，得到氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球；
其中，高温煅烧温度为850～950℃，时间为2.5～3.5h。在一个具体的实施例中，高温煅烧温度为900℃，时间为3h。
S5、将步骤S4得到的氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球在氢氧化钠溶液中反应48～50h进行刻蚀，后用酸溶液调节pH，经离心、洗涤后进行亲水性聚合物的包覆，再进行离心、洗涤、真空冷冻干燥得到空心氮掺杂碳球负载的单原子钆造影剂；
其中，氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球与氢氧化钠的质量比为1:(20～35)，两者的反应温度为80～90℃。亲水性聚合物的包覆在冰水浴中中进行，所用亲水性聚合物为浓度为0.2～0.5mg/mL的聚乙二醇溶液。酸溶液为1～6mol/L的盐酸溶液，用于将溶液pH调至中性。
在一个具体的实施例中，300mg氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球用30～50mL、5mol/L的NaOH溶液进行刻蚀。通过将二氧化硅完全刻蚀形成空心结构，使得钆原子不仅能接触球外的水，还能接触球内的水，从而影响更多的水质子，增强造影性能。
在一个具体的实施例中，20mg空心氮掺杂碳球负载的单原子钆造影剂用30～50mL、0.2mg/mL的PEG水溶液进行亲水性聚合物的包覆反应，反应在冰水浴中进行，反应后的聚乙二醇化空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂采用真空冷冻干燥。DSPE-PEG2000-NH2通过疏水-疏水作用包覆在空心球表面，其暴露在表面的亲水基团氨基可以提高造影剂水溶性，避免沉淀和团聚，延长血液循环时间，提高空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的实用性。
本发明还提供上述的制备方法制备得到的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的应用，空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂用于T1核磁共振造影、血管核磁共振成像、器官核磁共振成像和肿瘤核磁共振成像。
实施例1
请参考图1所示，本实施例为一种90nm粒径的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，通过以下步骤制备：
(1)纳米二氧化硅微球的制备：将162mL的无水乙醇与15mL氨水混合放入250mL单口烧瓶当中，置于50℃水浴锅中搅拌加热，十分钟后逐滴加入2.8mL的正硅酸乙酯(TEOS)，在该温度下保持反应一小时。待反应结束后，以9000rpm的转速离心8分钟，倒掉上清液后再用乙醇洗涤三遍，置于60℃真空干燥箱烘干备用。
(2)聚多巴胺(PDA)包覆纳米二氧化硅微球的制备：将100mg制得的纳米二氧化硅微球分散在40mL去离子水中，加入48mg三羟甲基氨基甲烷，剧烈超声30分钟后置于100mL单口烧瓶中搅拌，在50mg多巴胺中加入含0.1mg钆元素的GdCl3·6H2O，加入去离子水配成1mL溶液，混匀后逐滴加入烧瓶中，室温反应12小时，之后以9000rpm的速度离心8分钟，倒掉上清液后再用去离子水洗涤三遍，置于60℃真空干燥箱烘干备用。
(3)氮掺杂碳包覆纳米二氧化硅微球的制备：取300mg干燥的PDA包覆纳米二氧化硅微球，用研钵充分研磨后置于磁舟中，在管式炉中于氮气保护下以5℃/min的速度升温至900℃，然后900℃保持3小时，自然降到室温，取出样品备用。
(4)纳米二氧化硅微球的刻蚀：将8g氢氧化钠颗粒溶解在40mL去离子水中配成浓度为5mol/L的NaOH溶液，取300mg氮掺杂碳包覆纳米二氧化硅微球加入其中，超声分散后置于100mL单口烧瓶中90℃油浴刻蚀48小时，离心机以13000rpm的速度离心8分钟，去除上清液，加入去离子水配成15mL溶液，用1mol/L的稀盐酸调节pH至7.0，最后用去离子水洗涤三次，置于60℃真空干燥箱烘干备用。
(5)亲水性聚合物聚乙二醇的包覆：取8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-氨基交连物(DSPE-PEG2000-NH2)粉末加入40mL去离子水中配成0.2mg/mL的PEG溶液；之后加入20mg负载单原子钆的空心氮掺杂碳球，震荡混合后于100mL单口烧瓶中在冰水浴中反应一小时，溶液以13000rpm的转速离心8分钟，倒掉上清液后再用去离子水洗涤3次，真空冷冻干燥后即得聚乙二醇化的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。
请参阅图2和图3所示，可以看出，本实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂具有良好的空心球形形貌，尺寸均一，DLS数据显示其平均粒径为90nm左右，具有良好的单分散性。
请参阅图4和图5所示，可以看出，本实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂不含钆颗粒，没有钆团簇或氧化物的晶格，XRD图谱中只有属于石墨化碳的两个宽峰，没有出现钆团簇或氧化物的峰，证明钆原子是以单原子的形式孤立存在于90nm左右的空心氮掺杂碳球上。
请参阅图6所示，可以看出在相同钆浓度下，本实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的核磁共振加权成像效果明显比商用Gd-DTPA亮度更大，表明其更优越的实际造影效果。此外，本实施例1制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的r1值为7.34mM-1s-1，是商用Gd-DTPA的2.36倍，这印证了制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂具有比商用Gd-DTPA更强的T1核磁共振造影增强能力。
请参阅图7所示，将制得的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂配制成2mg/mL的溶液。采用尾静脉注射的方式将100μl配制的单原子钆造影剂注射到小鼠体内，使用7T核磁共振造影仪对注射前后小鼠的肝脏，肾脏进行T1核磁共振成像。图7可以看出，注射了本发明制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂后，小鼠的肝脏和肾脏的核磁共振成像图的亮度都有了明显的提升，使得成像更加明显，器官的边界轮廓更加清晰可辨。说明本发明制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂具有良好的体内T1核磁共振造影增强性能和较好的生物安全性。
实施例2
一种70nm粒径的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂，与实施例1相比，不同之处在于，将步骤(1)中纳米二氧化硅微球的制备温度由50℃换成60℃。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
实施例3
实施例3提供的一种130nm粒径的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤(1)中，纳米二氧化硅微球的制备温度为40℃。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
通过实施例2-3的测试结果表明，通过控制反应温度，可以精确调控纳米二氧化硅微球的大小，从而控制所制备的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的粒径大小。随着尺寸的减小，空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂表现出更强的核磁共振造影增强效果，不过其形貌更难保持，因此应根据需要选择合适的尺寸大小。
对比例1
一种空心氮掺杂碳球负载团簇钆造影剂，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤(2)中，加入含2mg钆元素的GdCl3·6H2O，其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
请参阅图8所示，可以看出，对比例1制备的空心氮掺杂碳球负载团簇钆造影剂的T1核磁共振成像图片亮度不如商用Gd-DTPA，其r1值也比商用Gd-DTPA略低，没有表现出明显的核磁共振造影增强性能。这证明将钆元素以孤立单原子的形式负载在空心氮掺杂碳球上，能够最大限度地发挥钆元素的核磁共振增强效应，大大提升T1核磁共振成像效果。
对比例2
一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂，与实施例1相比，不同之处在于，没有进行步骤(5)的聚乙二醇化反应。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
对比例2的测试结果表明，其水溶液在静置10分钟后出现明显沉淀，无法进行核磁共振成像效果的测试，更无法应用于小鼠的体内核磁共振成像实验。由此说明，本发明通过表面接枝聚乙二醇的方法，大大提高了空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的水溶性、生物相容性和实用价值。
综上所述，本发明提供的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，采用尺寸可控的纳米二氧化硅微球作为模板，将多巴胺和钆离子同时包覆在纳米二氧化硅微球表面，通过高温热解得到氮掺杂碳负载的单原子钆，随后用氢氧化钠将二氧化硅刻蚀掉，为了进一步提高水溶性和生物相容性，还在表面进行了PEG的包覆，得到聚乙二醇化的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。如此操作，将钆原子以孤立单原子的形式锚定在空心氮掺杂碳球上，这种独特的Gd-N-C结构可以使得单原子钆被氮原子稳定地锚定而不会脱落，提高了生物安全性。单原子钆造影剂可以充分利用每一个钆原子，其造影效果优于商用造影剂Gd-DTPA。通过本发明的方法能够制备得到具有良好水溶性和生物相容性的单原子Gd造影剂，该造影剂在7T高场强下具有优异的体外和体内T1核磁共振造影成像能力，是一种具有良好应用前景的新型造影剂。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：采用尺寸可控的纳米级模板，将含氮有机化合物和钆离子进行负载，高温煅烧后得到氮掺杂碳负载单原子钆的模板，后将模板刻蚀掉、并进行亲水性聚合物的包覆，得到空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂；
所述纳米级模板为纳米二氧化硅微球，制备所述纳米二氧化硅微球的反应温度范围为40~60℃，以控制纳米二氧化硅微球的尺寸；
所述含氮有机化合物为多巴胺；所述含氮有机化合物与所述钆离子的质量比为100:（0.1~1）。
2.根据权利要求1所述的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，其特征在于，所述空心氮掺杂碳球负载单原子造影剂的制备具体包括以下步骤：
S1、将氨水和乙醇混合后加入二氧化硅前驱体进行反应，得到所述纳米二氧化硅微球；
S2、将步骤S1制得的所述纳米二氧化硅微球超声分散于pH为8.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中，制得纳米二氧化硅微球溶液；
S3、将所述含氮有机化合物与钆离子按比例配制成溶液，加入步骤S2制得的所述纳米二氧化硅微球溶液中反应，得到包覆含氮有机化合物的聚合物和钆离子的纳米二氧化硅微球；
S4、将步骤S3制得的所述包覆含氮有机化合物的聚合物和钆离子的纳米二氧化硅微球进行高温煅烧，得到氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球；
S5、将步骤S4得到的所述氮掺杂碳负载的单原子钆包覆的纳米二氧化硅微球在氢氧化钠溶液中刻蚀形成空心结构，用酸溶液调节pH，经离心、洗涤后进行亲水性聚合物的包覆，再进行离心、洗涤、真空冷冻干燥得到空心氮掺杂碳球负载的单原子钆造影剂。
3.根据权利要求2所述的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述氨水、所述乙醇和所述二氧化硅前驱体的体积比为1:（10~12）:0.2。
4.根据权利要求2所述的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，所述高温煅烧温度为850~950℃，时间为2.5~3.5h，保护气氛为氮气。
5.根据权利要求2所述的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述亲水性聚合物的包覆在冰水浴中进行，所用亲水性聚合物为浓度为0.2~0.5mg/mL的聚乙二醇溶液。
6.一种权利要求1至5中任一项所述的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的应用，其特征在于，所述空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂在制备核磁共振中药物的应用。
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