CN110664783A - 医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法 - Google Patents

医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法，所述空心纳米球为双壳层结构，内壳为多孔纳米Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体，外壳由多孔CeO2包裹在内壳的表面。其制备方法是按Zn(Fe,Ce)2O4确定的各组分摩尔比，配制Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液，将其加入分散有酚醛树脂微球的酒精和去离子水中，调体系pH＝9～10持续至少3小时，固液分离，将固体物洗涤、真空干燥后，空气中加热至400～600℃保温，得到医用Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球。本发明制取的多孔空心具有较短的弛豫时间和良好的横向弛豫效率，具有良好的荧光效果，具有优良的超顺磁性，比表面积大，其空腔和孔隙均可容纳荷载药物，药物装载量高，实现有效的药物加载和释放。

Description

医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法
技术领域
本发明公开了一种医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法；具体涉及一种医用超顺磁性Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法。属于生物医用磁性材料技术领域。
背景技术
目前，癌症的发病率呈逐年上升趋势，治疗癌症需要解决的关键临床问题包括：瘤体的体内荧光精确造像、磁共振成像(MRI)可视化精准切除和喉鳞癌细胞的精准靶向给药化疗。目前的荧光造像用的有机荧光染料存在染料分子荧光寿命短、缺乏肿瘤组织特异性、光化学稳定性差等缺点。MRI造影剂包括顺磁性、铁磁性和超顺磁性三大类，例如铁的氧化物(Fe3O4、γ-Fe2O3)，纯金属(Fe、Co)，以及双金属纳米颗粒(FeCo、FePt)等。但是不论常规MRI平扫或MRI对比增强扫描，皆具有肿瘤选择性低、在瘤区富集度有限、难以清晰显示微小病灶、难以实现靶向治疗等缺陷。新一代的靶向分子影像探针由纳米颗粒、表面有机包被以及功能性分子修饰三部分组成，该探针可以实现在肿瘤区域选择性靶向聚集，用于细胞分子的清晰成像，已经成为目前的研究热点之一。
本专利发明一种新型的医用超顺磁性核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2空心纳米球，可同时实现荧光造像、磁共振成像(MRI)和靶向给药化疗。目前未见相关研究和报道。
发明内容
本发明旨在提出一种医用双壳层多孔结构空心纳米球及制备方法。
本发明的双壳层多孔结构空心纳米球的内部空腔可用于容纳药物，壳层的内层为多孔结构的Zn(Fe,Ce)2O4纳米颗粒，外层为多孔结构的CeO2纳米颗粒，可同时荧光精确造像、磁共振成像(MRI)和靶向给药化疗。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，所述空心纳米球为双壳层结构，内壳为Ce3+掺杂的纳米Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体，外壳由CeO2构成并包裹在内壳的表面；组成双壳层结构的Zn(Fe,Ce)2O4或CeO2的纳米颗粒尺寸均为5～20nm，纳米颗粒之间具有大量连通的孔隙。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，所述空心纳米球内部空腔尺寸为10～500nm。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，所述双壳层结构中，内壳厚度为10～100nm；外壳厚度为5～20nm。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，所述双壳层结构中的外壳CeO2是在内壳Zn(Fe,Ce)2O4表面原位生成。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，外壳CeO2是将内壳Zn(Fe,Ce)2O4于空气中加热至400～600℃，内壳最表层的Zn(Fe,Ce)2O4中的部分Ce价位发生Ce3+到Ce4+的转变，而形成CeO2。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的内部空腔尺寸约为10～500nm，可用于容纳盐酸阿霉素(DOX)、埃罗替尼(Erlotinib)或索拉菲尼(Sorafenib)等治疗肿瘤用的药物；壳层的内层为稀土离子Ce3+掺杂的纳米Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体，厚度约为10～100nm，具有高的饱和磁化强度，用于实现磁共振成像(MRI)，还可用于磁热治疗或靶向定位到目标部位，实现靶向给药和治疗；壳层的外层为纳米CeO2，厚度约为5～20nm，用于实现荧光造像。组成双壳层结构的Zn(Fe,Ce)2O4和CeO2纳米的颗粒尺寸约5～20nm，颗粒之间有大量连通的孔隙，是药物的装载和释放通道。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，包括下述步骤：
第一步：配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液
根据式Zn(Fe,Ce)2O4确定的各组分摩尔比，分别称取Zn、Fe,、Ce的水溶性盐，溶解在去离子水中，配制Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液；
第二步：多孔结构空心纳米球的制备
取直径为200～800nm的酚醛树脂(PF)微球均匀分散在由酒精和去离子水配制的混合溶剂中，向混合溶剂中加入第一步得到的铁氧体前驱体溶液，搅拌并滴加氨水调体系pH＝9～10持续至少3小时后，固液分离，将固体物洗涤至pH＝6～8后，于40-80℃真空干燥，然后，于空气中加热至400～600℃保温至少3h，制备出内层为多孔结构的Zn(Fe,Ce)2O4纳米颗粒，外层为多孔结构的CeO2纳米颗粒的双壳层结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球。
加热保温过程中，Zn(Fe,Ce)2O4中的部分Ce价位发生Ce3+到Ce4+的转变，原位生成CeO2。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，第二步中，铁氧体前驱体溶液在混合溶剂中搅拌并在体系pH＝9～10的条件下反应2-5小时。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，第二步中，固体物洗涤干燥后，空气中加热至400～600℃保温3-6小时。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，所述Zn的水溶性盐选自硝酸锌、氯化锌中的一种；所述Fe的水溶性盐选自硝酸铁、氯化铁中的一种；所述Ce的水溶性盐为硝酸铈。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，所述酒精和去离子水配制的混合溶剂按体积比酒精：去离子水＝1:8-11的比例配制；铁氧体前驱体溶液的滴加量为30-80ml。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，所述酚醛树脂微球采用下述方案制备：
将间苯二酚加入去离子水、无水乙醇和氨水的混合溶液中，搅拌均匀后，向混合溶液中滴加甲醛，20-40℃反应10-12小时后，80-100℃熟化22-26小时，固液分离，取固体物60-90℃真空干燥，得到酚醛树脂微球；
所述混合溶液中，去离子水的体积是：200～300ml去离子水，无水乙醇的体积是：10-40ml，氨水的体积是：1-10ml；间苯二酚的加入1-10g，向混合溶液中滴加甲醛的体积为2-6ml，得到的酚醛树脂微球尺寸为200～800nm。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，
将Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球置于聚乙二醇(PEG-4000)溶液中，60-80℃恒温条件下搅拌1-4h后继续搅拌至室温，离心分离，得固体物于50-70℃真空干燥10-14h，得到PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球(Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG)。
所述聚乙二醇(PEG-4000)溶液的溶剂为去离子水，溶液质量百分浓度为0.5-5％。
本发明一种医用双壳层多孔结构空心纳米球荷载盐酸阿霉素(DOX)工艺为：
首先配制pH＝7.2-7.4的PBS溶液和浓度为1mg/ml的DOX溶液。称取2mgZn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG样品加入离心管中，向离心管中加入1ml PBS溶液并用超声波清洗机超声分散10分钟，进而加入1ml配置好的DOX溶液。将混合均匀的样品放入37℃恒温摇床，转速180r/min，摇床24h。将摇床结束后的样品离心，分离载药样品和上清液，并将其放入4℃冰箱冷藏保存。
将载药后的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG@DOX纳米球注射入小鼠皮下肿瘤组织；将制得的样品以含2％的琼脂糖凝胶的水溶液为溶剂，按照不同的铁离子浓度，配制成室温下凝胶态的溶液各1ml，装入2ml的样品管中，用于核磁共振成像检测。
用核磁共振成像仪检测小鼠体内造影剂的显影效果，检测造影剂的横向弛豫效率；用激光共聚焦电镜观察材料的发光效果；用扫描电镜和透射电镜测量纳米球壳层的显微形貌及纳米尺寸；用X射线衍射仪测量壳层材料的相结构，用振动样品磁强计测量材料的磁性能。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明制取的核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球尺寸均匀、分散性良好，质量轻、比表面积大，在荷载药物的临床应用中，其空腔和孔隙均可容纳客体分子，提高药物装载量，实现有效的药物加载和释放。作为MRI核磁共振造影剂，具有较短的弛豫时间和良好的横向弛豫效率，具有良好的荧光效果，具有优良的超顺磁性。
(2)现有制备方法中，大部分用于MRI造影的磁性纳米颗粒一般为细小的纳米实心球。本发明采用酚醛树脂球作为硬模板来制备具有空心结构和多孔结构的纳米材料，可以降低密度，实现轻量化、提高药物载体的比表面积和渗透率，在载体表面包覆PEG增加生物相容性和生物活性，有利于成像和医学影像诊断。
(3)稀土元素Ce，最外层因具有独特的4f电子结构、自旋耦合和原子磁矩而表现出独特的光学和磁学性质，稀土Ce元素具有较短的电子弛豫时间，较大的磁矩和磁化率，可作为T2加权MR成像造影剂的磁性中心，从而改变体内组织中水分子的弛豫速率和弛豫时间，有效提高正常与患病部位的图像对比度。尖晶石型ZnFe2O4室温下表现为超顺磁性，CeO2在较高的磁场中表现出良好的顺磁性，电子轨道对称，自旋是耦合的。本发明采用Ce3+掺杂ZnFe2O4，Ce3+占据Fe3+的位置形成Zn(Fe,Ce)2O4尖晶石结构，该结构在核磁共振成像中，可改善H质子周围的磁场，明显缩短质子的弛豫时间，提高对比度，达到精准诊断肿瘤位置和切除的效果；同时，由于稀土Ce3+的离子半径较大，会引起严重的晶格畸变，且在较高温度下(400～600℃)部分稀土Ce会发生Ce3+到Ce4+的原位转变，因而形成CeO2的结构，通过TEM观察发现CeO2均匀包覆于Zn(Fe,Ce)2O4纳米颗粒外层，具有良好的荧光发光效果。这种具有Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2结构的复合结构可同时实现磁共振成像(MRI)和荧光造像，这是本专利的主要创新点。
(4)通过调节多孔结构空心纳米球的制备时溶剂中的酒精和去离子水的配比为1:(8-11)，可获得多孔结构，方法简单有效。
(5)测试结果表明，在MR成像造影中，本专利制备的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG复合材料在3.0T的磁场中，随着阳离子浓度升高，能够显著降低溶液的信号值，提高对比度，横向弛豫效率R2可达48.7mM-1s-1和43.3mM-1s-1，是一种新颖的轻量化、高比表面积、高载药率、高横向弛豫效率的中空孔隙结构的MRI造影剂材料。同时共聚焦扫描电镜发现该材料具有良好的红光发光效果，在肿瘤区域富集时，可以提高肿瘤区域的成像清晰度。
附图说明
图1为不同掺杂量的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的XRD图。
图2(a)为实施例3制备的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的SEM图。
图2(b)为实施例3制备的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的TEM图。
图3(a)为实施例3制备的ZnFe1.5Ce0.5O4@PEG@DOX空心纳米球的激光共聚焦成像图。
图3(b)为实施例3制备的ZnFe1.5Ce0.5O4@PEG@DOX空心纳米球在小鼠皮下肿瘤组织的MR图像。
图中：图1中，曲线1为实施例2制备的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的XRD图；曲线2为实施例4制备的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的XRD图；曲线3为未添加稀土铈制备的ZnFe2O2纳米球的XRD图；从曲线1、2、3可以看出，随着稀土Ce3+离子的掺杂增加，ZnFe2O4的衍射峰逐渐宽化、强度逐渐降低，表明部分Ce3+进入ZnFe2O4的晶格内，形成Zn(Fe,Ce)2O4相。同时，出现CeO2的衍射峰，CeO2的衍射峰强度随着掺杂量的增加而增加。证明该纳米材料为Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2双相结构。
图2(a)表明，Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2空心纳米球的尺寸约为160nm，粒径分布均匀，无明显团聚现象，破碎的球体可以清晰显示纳米材料的空心结构。
从图2(b)的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2的TEM图像可以看出其颗粒尺寸约160nm，具有双壳层结构，分析表明壳层的内层为Zn(Fe,Ce)2O4纳米颗粒，外层为CeO2纳米颗粒。
从图3(a)可以看出：实施例3制备的ZnFe1.5Ce0.5O4@PEG@DOX空心纳米球的激光共聚焦成像显示了高清晰度的红色荧光图像，可实现荧光造像。
从图3(b)可以看出：实施例3制备的ZnFe1.5Ce0.5O4@PEG@DOX空心纳米球在小鼠皮下肿瘤组织部位的核磁共振成像中显示出清晰的图像，具有较高的对比度。
具体实施方式：
实施例1：
(1)制备酚醛树脂微球。量取200ml去离子水、10ml无水乙醇和1ml氨水加入干燥好的500ml三口烧瓶内混合，加入1g间苯二酚，缓慢滴加2ml甲醛溶液，30℃油浴搅拌10h。反应结束后将混合溶液转移至高压反应釜中，将其置于真空干燥箱内80℃下水热反应22h熟化。然后固液分离，取固体物80℃真空干燥24h，获得尺寸约为200nm的酚醛树脂(PF)微球。
(2)配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液。根据Zn(Fe,Ce)2O4的摩尔比，分别称取适量硝酸盐，包括Zn(NO3)2、Fe(NO3)3和Ce(NO3)3，将称好的几种硝酸盐加入烧杯中，同时加入适量的去离子水，在30℃恒温水浴中充分溶解从而得到混合均匀的盐溶液。其中Zn(Fe,Ce)2O4的浓度为0.5mol/L，Fe3+、Ce3+离子的摩尔比为Fe3+:Ce3+＝1:0.2。
(3)PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球的制备。称取直径为200nm的酚醛树脂微球1.5g、去离子水100ml，酒精12.5ml，加入到250ml三口烧瓶中，搅拌1h使其分散均匀，之后加入步骤(2)制备的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液30ml，继续搅拌2h，同时缓慢滴加氨水调体系pH＝9。固液分离，将固体物洗涤至pH＝6后，于60℃真空干燥，最终制备出Zn(Fe,Ce)2O4包覆酚醛树脂(PF)的PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球。
(4)核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的制备。将PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球在箱式电阻炉中于空气内在400℃进行热处理并保温3h，制备出Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球。
(5)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的表面修饰PEG。称取2mg聚乙二醇(PEG-4000)，量取50ml去离子水，加入烧杯中超声分散30分钟使其完全溶解。称取98mgZn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球加入250ml三口烧瓶中，同时将配好的聚乙二醇(PEG)溶液加入三口烧瓶，在70℃恒温水浴条件下搅拌2h后停止加热，继续搅拌至室温后停止搅拌。将得到悬浊液用离心机离心，用去离子水洗涤，并在真空干燥箱中60℃真空干燥12h。获得PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG。
(6)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG多孔空心纳米球荷载盐酸阿霉素(DOX)。首先配制pH＝7.2的PBS溶液和浓度为1mg/ml的DOX溶液。称取2mg Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG样品加入离心管中，向离心管中加入1ml PBS溶液并用超声波清洗机超声分散10分钟，进而加入1ml配置好的DOX溶液。将混合均匀的样品放入37℃恒温摇床，转速180r/min，摇床24h。将摇床结束后的样品离心，分离载药样品和上清液，并将其放入4℃冰箱冷藏保存。
(7)将载药后的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG@DOX纳米球注射入小鼠皮下肿瘤组织；将制得的样品以含2％的琼脂糖凝胶的水溶液为溶剂，按照不同的铁离子浓度，配制成室温下凝胶态的溶液各1ml，装入2ml的样品管中，用于核磁共振成像检测。
(8)用核磁共振成像仪检测小鼠体内造影剂的显影效果，检测造影剂的横向弛豫效率；用激光共聚焦电镜观察材料的发光效果；用扫描电镜和透射电镜测量纳米球壳层的显微形貌及纳米尺寸；用X射线衍射仪测量壳层材料的相结构，用振动样品磁强计测量材料的磁性能。
在MR成像造影中，XRD检测结构表明该材料为Zn(Fe,Ce)2O4和CeO2两相结构，为超顺磁性，饱和磁化强度为30emu/g；PEG改性和荷载DOX后，该材料在核磁共振的3.0T的磁场中，横向弛豫效率R2为40mM-1s-1，同时激光共聚焦电镜发现该材料具有良好的红光发光效果，可实现荧光造像。
实施例2：
(1)制备酚醛树脂微球。量取300ml去离子水、40ml无水乙醇和10ml氨水加入干燥好的500ml三口烧瓶内混合，加入10g间苯二酚，进而往混合溶液中缓慢滴加6ml甲醛溶液，40℃油浴搅拌12h。反应结束后将混合溶液转移至高压反应釜中，将其置于真空干燥箱内100℃下水热反应26h熟化。然后固液分离，取固体物80℃真空干燥24h，获得尺寸约为800nm的酚醛树脂(PF)微球。
(2)配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液。根据Zn(Fe,Ce)2O4的摩尔比，分别称取适量硝酸盐，包括Zn(NO3)2、Fe(NO3)3和Ce(NO3)3，将称好的几种硝酸盐加入烧杯中，同时加入适量的去离子水，在30℃恒温水浴中充分溶解从而得到混合均匀的盐溶液。其中Zn(Fe,Ce)2O4的浓度为0.5mol/L，Fe3+、Ce3+离子的摩尔比为Fe3+:Ce3+＝1:1。
(3)PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球的制备。称取尺寸为800纳米的酚醛树脂微球1.5g、去离子水100ml、酒精9.1ml，加入到250ml三口烧瓶中，搅拌1h使其分散均匀，之后将步骤(2)中制备的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液80ml加入三口烧瓶中，继续搅拌5h，同时在搅拌过程中缓慢滴加氨水调节溶液的pH＝10。固液分离，将固体物洗涤至pH＝8后，于60℃真空干燥，最终制备出Zn(Fe,Ce)2O4包覆酚醛树脂(PF)的PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球。
(4)核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的制备。将PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球在箱式电阻炉中于空气内在600℃进行热处理并保温6h，制备出Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球。
(5)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的表面修饰PEG。称取10mg聚乙二醇(PEG-4000)，量取50ml去离子水，加入烧杯中超声分散30分钟使其完全溶解。称取90mgZn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球加入250ml三口烧瓶中，同时将配好的聚乙二醇(PEG)溶液加入三口烧瓶，在70℃恒温水浴条件下搅拌2h后停止加热，继续搅拌至室温后停止搅拌。将得到悬浊液用离心机离心，用去离子水洗涤，并在真空干燥箱中60℃真空干燥12h。获得PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG。
(6)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG多孔空心纳米球荷载盐酸阿霉素(DOX)。首先配制pH＝7.4的PBS溶液和浓度为1mg/ml的DOX溶液。称取2mg Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG样品加入离心管中，向离心管中加入1ml PBS溶液并用超声波清洗机超声分散10分钟，进而加入1ml配置好的DOX溶液。将混合均匀的样品放入37℃恒温摇床，转速180r/min，摇床24h。将摇床结束后的样品离心，分离载药样品和上清液，并将其放入4℃冰箱冷藏保存。
(7)将载药后的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG@DOX纳米球注射入小鼠皮下肿瘤组织；将制得的样品以含2％的琼脂糖凝胶的水溶液为溶剂，按照不同的铁离子浓度，配制成室温下凝胶态的溶液各1ml，装入2ml的样品管中，用于核磁共振成像检测。
(8)用核磁共振成像仪检测小鼠体内造影剂的显影效果，检测造影剂的横向弛豫效率；用激光共聚焦电镜观察材料的发光效果；用扫描电镜和透射电镜测量纳米球壳层的显微形貌及纳米尺寸；用X射线衍射仪测量壳层材料的相结构，用振动样品磁强计测量材料的磁性能。
结果表明，在MR成像造影中，XRD检测结构表明该材料为Zn(Fe,Ce)2O4和CeO2两相结构，为超顺磁性，饱和磁化强度为40emu/g；PEG改性和荷载DOX后，该材料在核磁共振的3.0T的磁场中，横向弛豫效率R2为45mM-1s-1，同时激光共聚焦电镜发现该材料具有良好的红光发光效果，可实现荧光造像。
实施例3：
(1)制备酚醛树脂微球。量取270ml去离子水、25ml无水乙醇和5ml氨水加入干燥好的500mL三口烧瓶内混合，加入6g间苯二酚，缓慢滴加3ml甲醛溶液，30℃油浴搅拌12h。反应结束后将混合溶液转移至高压反应釜中，将其置于真空干燥箱内100℃下水热反应24h熟化。固液分离，取固体物70℃真空干燥，得到尺寸约为500nm的酚醛树脂(PF)微球。
(2)配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液。根据Zn(Fe,Ce)2O4的摩尔比，分别称取适量硝酸盐，包括Zn(NO3)2、Fe(NO3)3和Ce(NO3)3，将称好的几种硝酸盐加入烧杯中，同时加入适量的去离子水，在30℃恒温水浴中充分溶解从而得到混合均匀的盐溶液。其中Zn(Fe,Ce)2O4的浓度为0.5mol/L，Fe3+、Ce3+离子的摩尔比为Fe3+:Ce3+＝1:0.5。
(3)PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球的制备。称取尺寸约为500nm的酚醛树脂微球1.5g、100ml去离子水、酒精10ml，加入到250ml三口烧瓶中，搅拌1h使其分散均匀，之后将步骤(2)中制备的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液50ml加入三口烧瓶中，继续搅拌3h，同时在搅拌过程中缓慢滴加过量氨水使其完全沉淀，调节溶液的pH值并控制pH＝9。固液分离，将固体物洗涤至pH＝7后，于60℃真空干燥，最终制备出Zn(Fe,Ce)2O4包覆酚醛树脂(PF)的PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球。
(4)核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的制备。将PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球在箱式电阻炉中于空气内在500℃进行热处理并保温4h，制备出Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球。
(5)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的表面修饰PEG。称取5mg聚乙二醇(PEG-4000)，量取50ml去离子水，加入烧杯中超声分散30分钟使其完全溶解。称取95mgZn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球加入250ml三口烧瓶中，同时将配好的聚乙二醇(PEG)溶液加入三口烧瓶，在70℃恒温水浴条件下搅拌2h后停止加热，继续搅拌至室温后停止搅拌。将得到悬浊液用离心机离心，用去离子水洗涤，并在真空干燥箱中60℃真空干燥12h。获得PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG。
(6)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG多孔空心纳米球荷载盐酸阿霉素(DOX)。首先配制pH＝7.2的PBS溶液和浓度为1mg/ml的DOX溶液。称取2mg Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG样品加入离心管中，向离心管中加入1ml PBS溶液并用超声波清洗机超声分散10分钟，进而加入1ml配置好的DOX溶液。将混合均匀的样品放入37℃恒温摇床，转速180r/min，摇床24h。将摇床结束后的样品离心，分离载药样品和上清液，并将其放入4℃冰箱冷藏保存。
(7)将载药后的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG@DOX纳米球注射入小鼠皮下肿瘤组织；将制得的样品以含2％的琼脂糖凝胶的水溶液为溶剂，按照不同的铁离子浓度，配制成室温下凝胶态的溶液各1ml，装入2ml的样品管中，用于核磁共振成像检测。
(8)用核磁共振成像仪检测小鼠体内造影剂的显影效果，检测造影剂的横向弛豫效率；用激光共聚焦电镜观察材料的发光效果；用扫描电镜和透射电镜测量纳米球壳层的显微形貌及纳米尺寸；用X射线衍射仪测量壳层材料的相结构，用振动样品磁强计测量材料的磁性能。
结果表明，在MR成像造影中，XRD检测结构表明该材料为Zn(Fe,Ce)2O4和CeO2两相结构，为超顺磁性，饱和磁化强度为38emu/g；PEG改性和荷载DOX后，该材料在核磁共振的3.0T的磁场中，横向弛豫效率R2为48.5mM-1s-1，同时激光共聚焦电镜发现该材料具有良好的红光发光效果，可实现荧光造像。
实施例4：
(1)制备酚醛树脂微球。量取260ml去离子水、30ml无水乙醇和10ml氨水加入干燥好的500mL三口烧瓶内混合，加入4g间苯二酚，缓慢滴加5ml甲醛溶液，30℃油浴搅拌12h。反应结束后将混合溶液转移至高压反应釜中，将其置于真空干燥箱内100℃下水热反应24h熟化。固液分离，取固体物70℃真空干燥，得到尺寸约为400nm的酚醛树脂(PF)微球。
(2)配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液。根据Zn(Fe,Ce)2O4的摩尔比，分别称取适量硝酸盐，包括Zn(NO3)2、Fe(NO3)3和Ce(NO3)3，将称好的几种硝酸盐加入烧杯中，同时加入适量的去离子水，在30℃恒温水浴中充分溶解从而得到混合均匀的盐溶液。其中Zn(Fe,Ce)2O4的浓度为0.5mol/L，Fe3+、Ce3+离子的摩尔比为Fe3+:Ce3+＝1:0.4。
(3)PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球的制备。称取尺寸约为400nm的酚醛树脂微球1.5g、100ml去离子水、酒精10ml，加入到250ml三口烧瓶中，搅拌1h使其分散均匀，之后将步骤(2)中制备的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液50ml加入三口烧瓶中，继续搅拌3h，同时在搅拌过程中缓慢滴加过量氨水使其完全沉淀，调节溶液的pH值并控制pH＝9.5。固液分离，将固体物洗涤至pH＝7后，于60℃真空干燥，最终制备出Zn(Fe,Ce)2O4包覆酚醛树脂(PF)的PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球。
(4)核-壳-壳结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的制备。将PF@Zn(Fe,Ce)2O4微球在箱式电阻炉中于空气内在450℃进行热处理并保温5h，制备出Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球。
(5)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球的表面修饰PEG。称取7mg聚乙二醇(PEG-4000)，量取50ml去离子水，加入烧杯中超声分散30分钟使其完全溶解。称取93mgZn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球加入250ml三口烧瓶中，同时将配好的聚乙二醇(PEG)溶液加入三口烧瓶，在70℃恒温水浴条件下搅拌2h后停止加热，继续搅拌至室温后停止搅拌。将得到悬浊液用离心机离心，用去离子水洗涤，并在真空干燥箱中60℃真空干燥12h。获得PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔空心纳米球Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG。
(6)Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG多孔空心纳米球荷载盐酸阿霉素(DOX)。首先配制pH＝7.3的PBS溶液和浓度为1mg/ml的DOX溶液。称取2mg Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG样品加入离心管中，向离心管中加入1ml PBS溶液并用超声波清洗机超声分散10分钟，进而加入1ml配置好的DOX溶液。将混合均匀的样品放入37℃恒温摇床，转速180r/min，摇床24h。将摇床结束后的样品离心，分离载药样品和上清液，并将其放入4℃冰箱冷藏保存。
(7)将载药后的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG@DOX纳米球注射入小鼠皮下肿瘤组织；将制得的样品以含2％的琼脂糖凝胶的水溶液为溶剂，按照不同的铁离子浓度，配制成室温下凝胶态的溶液各1ml，装入2ml的样品管中，用于核磁共振成像检测。
(8)用核磁共振成像仪检测小鼠体内造影剂的显影效果，检测造影剂的横向弛豫效率；用共聚焦扫描电镜观察材料的发光效果；用扫描电镜和透射电镜测量纳米球壳层的显微形貌及纳米尺寸；用X射线衍射仪测量壳层材料的成分和相结构。
结果表明，在MR成像造影中，XRD检测结构表明该材料为Zn(Fe,Ce)2O4和CeO2两相结构，为超顺磁性，饱和磁化强度为31emu/g；PEG改性和荷载DOX后，该材料在核磁共振的3.0T的磁场中，横向弛豫效率R2为48.5mM-1s-1，同时激光共聚焦电镜发现该材料具有良好的红光发光效果，可实现荧光造像。

Claims (10)

1.一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，其特征在于：所述空心纳米球为双壳层结构，内壳为Ce3+掺杂的纳米Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体，外壳由CeO2构成并包裹在内壳的表面；组成双壳层结构的Zn(Fe,Ce)2O4或CeO2的纳米颗粒尺寸均为5～20nm，纳米颗粒之间具有大量连通的孔隙。
2.根据权利要求1所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，其特征在于：所述空心纳米球内部空腔尺寸为10～500nm。
3.根据权利要求1所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，其特征在于：所述双壳层结构中，内壳厚度为10～100nm；外壳厚度为5～20nm。
4.根据权利要求3所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球，其特征在于：所述双壳层结构中的外壳CeO2是在内壳Zn(Fe,Ce)2O4表面原位生成。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种医用Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球，其特征在于：外壳CeO2是将内壳Zn(Fe,Ce)2O4于空气中加热至400～600℃，内壳最表层的Zn(Fe,Ce)2O4中的部分Ce价位发生Ce3+到Ce4+的转变，而形成CeO2。
6.制备如权利要求5所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，包括下述步骤：
第一步：配制稀土离子Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液
根据式Zn(Fe,Ce)2O4确定的各组分摩尔比，分别称取Zn、Fe、Ce的水溶性盐，溶解在去离子水中，配制Ce3+掺杂的Zn(Fe,Ce)2O4铁氧体前驱体溶液；
第二步：多孔结构空心纳米球的制备
取直径为200～800nm的酚醛树脂(PF)微球均匀分散在由酒精和去离子水配制的混合溶剂中，向混合溶剂中加入第一步得到的铁氧体前驱体溶液，搅拌并滴加氨水调体系pH＝9～10持续至少3小时后，固液分离，将固体物洗涤至pH＝6～8后，于40～80℃真空干燥，然后，于空气中加热至400～600℃保温至少3h，制备出内层为多孔结构的Zn(Fe,Ce)2O4纳米颗粒、外层为多孔结构的CeO2纳米颗粒的双壳层结构Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球。
7.根据权利要求6所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，其特征在于：所述Zn的水溶性盐选自硝酸锌、氯化锌中的一种；所述Fe的水溶性盐选自硝酸铁、氯化铁中的一种；所述Ce的水溶性盐为硝酸铈。
8.根据权利要求6所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，其特征在于：所述酒精和去离子水配制的混合溶剂按体积比酒精：去离子水＝1:8-11的比例配制，铁氧体前驱体溶液的滴加量为30-80ml。
9.根据权利要求6所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，其特征在于：所述酚醛树脂微球采用下述方案制备：
将间苯二酚加入去离子水、无水乙醇和氨水的混合溶液中，搅拌均匀后，向混合溶液中滴加甲醛，20-40℃反应10-12小时后，80-100℃熟化22-26小时，固液分离，取固体物60-90℃真空干燥，得到酚醛树脂微球；所述混合溶液中，去离子水的体积是：200-300ml去离子水，无水乙醇的体积是：10-40ml，氨水的体积是：1-10ml；间苯二酚的加入1-10g，向混合溶液中滴加甲醛的体积为2-6ml，得到的酚醛树脂微球尺寸为200-800nm。
10.根据权利要求6-9任意一项所述的一种医用双壳层多孔结构空心纳米球的制备工艺，其特征在于：
将Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球置于聚乙二醇溶液中，60-80℃恒温条件下搅拌1-4h后继续搅拌至室温，离心分离，得固体物于50-70℃真空干燥10-14h，得到PEG包覆的Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2多孔结构空心纳米球(Zn(Fe,Ce)2O4/CeO2@PEG)；所述聚乙二醇溶液的溶剂为去离子水，溶液质量百分浓度为0.5-5％。
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