CN109626439B - 一种金属掺杂铁氧体纳米材料、包含其的磁性纳米粒子的制备方法及其应用 - Google Patents
一种金属掺杂铁氧体纳米材料、包含其的磁性纳米粒子的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种金属掺杂铁氧体纳米材料、一种磁性纳米粒子及它们的制备方法和应用，以及包括它们的制品。所述金属掺杂铁氧体是化学通式为MxFe3‑xO4的金属掺杂铁氧化物，其中M表示选自VIIB族、VIII族、IIB族的金属元素，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤4。将所述铁金纳米复合材料应用于磁共振成像中，可获得一种成像性能显著优异、磁敏感性高且MR T1及T2加权成像信号丰富的优质MRI对比剂，可提高其对肿瘤、心脑血管、神经系统及骨骼肌肉等重大疾病的鉴别与检出，从而显著降低医学影像检测的误差和治疗成本。
Description
技术领域
本发明涉及医用纳米材料领域，具体来讲地涉及一种磁性纳米粒子的制备方法及其应用。
背景技术
无创可视化的分子成像技术不仅可以减少对人体的伤害，还可以对各种疾病提供有效的诊断信息，因此，在我们的生活领域得到人们越来越多的青睐。目前，医学上流行的分子诊断成像技术主要有：正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、X射线计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、光学成像(OI)和超声成像(US)。生物医学成像技术可通过协助传统的手术、化疗和放疗等，为癌症的临床诊断治疗提供生命体形态、结构、代谢和功能等方面的综合信息，并可进一步实现成像引导、靶向治疗，为快速准确早期诊断癌症、降低癌症患者死亡率和医疗成本提供了良好的解决方案。另外，在上述这些成像技术中，PET、SPECT、CT等因电离辐射对人体产生的伤害较大，隐患较多，因而MRI技术通常被作为首选的诊断手段。
在MRI临床检测中，需要利用MRI造影剂来进行疾病的诊断，主要是因为造影剂的引入可以使得局部组织中的氢质子弛豫速率发生变化，提高健康部位与患病部位的信号差异，进而得到不同对比度的清晰的图像。目前可以根据造影剂的作用机制不同可将MRI造影剂分为两类：T1加权造影，常用的T1造影剂有含钆、锰等配位化合物材料，它能增加组织在T1加权像上的信号强度；另一类是T2加权造影，常用的T2造影剂为超顺磁铁氧化物纳米材料(SPION)，能够降低组织实质在T2加权像上的信号强度。
但是临床研究表明：含钆类的试剂具有较大的肾毒性，例如丹麦医药管理局于2006报告25例病例，声称患者接受含钆类的对比剂后，3个月内发展为肾源性系统纤维化(NSF)疾病，对此美国FDA于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆类磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，而2017年FDA又确认了部分钆基类对比剂会在人体脑部，骨骼等器官或组织沉积，因此该类对比剂临床应用比较慎重。而基于超顺磁纳米氧化铁体系的T2类对比剂属于暗信号功能增强对比剂，该类对比剂所标记的肿瘤病灶区域容易与某些特殊区域(如出血，钙化，或金属沉积)相混淆；同时由于该类对比剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊。
因此，大量学者开始研究如何克服基于钆配位化合物材料的T1对比剂所带来的肾毒性问题。然而经研究分析指出，不同形态的钆元素、锰元素等的生物毒性依然存在，且不容忽视。
由于安全无毒性、良好的生物相容性(人体内含有大量铁元素)、较强的MRI造影增强信号(氧化铁纳米粒子的高饱和磁化强度及超顺磁性)以及氧化铁纳米粒子和合成方法多且成熟，使得氧化铁纳米粒子已经超越钆类化合物成为研究最热的MRI造影材料。然而，常见的氧化铁纳米粒子并不适合作为MRI T1造影剂：MRI T1造影剂应具备较高的纵向弛豫率(r1)和较低的横向纵向弛豫率比值(r2/r1)，凸显MRI T1对比效果(最大化)。铁氧体中扮演增强造影效果角色的有：三价铁(Fe3+)离子具有5个未成对电子增加T1加权成像效果；另外饱和磁化强度正相关直接影响T2加权成像。一般认为，铁氧体粒径越小(≤4nm)适合做T1造影剂，而粒径大于10nm的适合做T2造影剂。这是因为，粒径小于5nm以后，纳米粒子的比表面积数量级增加，暴露在表面作用的Fe3+增加，T1加权造影效果增强；当粒径大于10nm时，纳米粒子的饱和磁化强度增加，T2加权造影效果增强。而铁氧体的粒径范围在4—10nm之间的会存在T1和T2双模态成像效果。
金属离子掺杂的氧化铁纳米颗粒，如：CoFe2O4、NiFe2O4、MnFe2O4等，都显示出强烈的磁性，并具有增强MRI对此效果且效果显著优于常规超顺磁纳米四氧化三铁。另外有文献报道了掺杂Zn的氧化铁纳米粒子表现出高的磁化强度，显著提高了其MRI对比度和热效应，并且初步的体外研究表明，Zn掺杂的氧化铁对健康细胞毒性小，因此，Zn掺杂氧化铁也是一种具有可调控磁饱和磁化强度的适合生物医学方面应用的MRI造影剂。
发明内容
本发明一方面提供了一种金属掺杂铁氧体纳米材料，所述金属掺杂铁氧体的化学通式为MxFe3-xO4的金属掺杂铁氧化物，其中M表示选自VIIB族、VIII族、IIB族的金属元素，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤4。
在优选的实施方式中，所述M金属元素是Zn、Co、Ni和Mn中的至少一种。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料是粒径为4至10nm的晶体。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径为对T1加权造影效果优选地为10nm，更优选地为7nm，进一步优选地为4nm。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径为对T2加权造影效果优选地为4nm，更优选地为7nm，进一步优选地为10nm。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的组成为尖晶石结构，可以分散于环己烷、三氯甲烷等有机溶剂中。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体的饱和磁化强度值Ms≥50emu/g。
在一优选实施例中，7nm的锌掺杂铁氧化物ZnxFe3-xO4(x＝0/0.1/0.2/0.4)。饱和磁化强度值Ms≥40emu/g，优选地Ms≥42emu/g(x＝0.4)，更优选地Ms≥56mM-1s-1(x＝0)，更优选地Ms≥63emu/g(x＝0.1)，进一步优选地Ms≥66emu/g(x＝0.2)。
在一优选实施例中，不同粒径的锌掺杂铁氧化物Zn0.2Fe2.8O4(粒径：4nm、7nm、10nm)。饱和磁化强度值Ms≥50emu/g，优选地Ms≥57emu/g(4nm)，更优选地Ms≥66mM-1s-1(7nm)，进一步优选地Ms≥120emu/g(10nm)。
在一优选实施例中，同等粒径下(7nm)ZnxFe2-xO4纳米材料的驰豫率r1≥16mM-1s-1，优选地r1≥16.2mM-1s-1(x＝0.4)，优选地r1≥20.3mM-1s-1(x＝0.1)，更优选地r1≥21.5mM-1s-1(x＝0.3)，进一步地r1≥28.0(x＝0.2)。
在一优选实施例中，不同粒径的Zn0.2Fe2.8O4纳米材料(粒径：4nm、7nm、10nm)的驰豫率r1≥23mM-1s-1，优选地r1≥23.4mM-1s-1(10nm)，优选地r1≥23.8mM-1s-1(4nm)，更优选地r1≥28.0mM-1s-1(7nm)。
在一优选实施例中，同等粒径下(7nm)ZnxFe2-xO4纳米材料的驰豫率r2≥110mM-1s-1，优选地r2≥111.0mM-1s-1(x＝0.4)，优选地r2≥156.7mM-1s-1(x＝0.3)，更优选地r2≥172.2mM-1s-1(x＝0.1)，进一步地r2≥230.0(x＝0.2)。
在一优选实施例中，不同粒径的Zn0.2Fe2.8O4纳米材料(粒径：4nm、7nm、10nm)的驰豫率r2≥120mM-1s-1，优选地r2≥123.8mM-1s-1(4nm)，优选地r2≥230.0mM-1s-1(7nm)，更优选地r2≥313.7mM-1s-1(10nm)。
在另一优选实施例中，所述磁性纳米材料优选的T1加权信号强度(灰度值)≥1500，优选地≥1600，更优选地≥1700，进一步优选地≥1900。
在另一优选实施例中，所述T1加权信号强度是采用如下方法测定的：采用1.5T飞利浦磁共振仪(Philips ingenia 1.5T)测定样品溶液的T1加权成像的灰度值即为所述T1加权信号强度。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料在水溶液中稳定分散，平均粒径变化≤20％。在一优选实施例中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米材料的平均粒径变化≤20％。
本发明的另一方面提供了一种磁性纳米粒子，所述磁性纳米粒子包括高分子材料和本发明第一方面所述的金属掺杂铁氧体纳米材料，所述高分子材料包覆所述金属掺杂铁氧体材料。
在优选的实施方式中，所述高分子材料包括聚合物十二烷基接枝聚异丁烯-马来酸酐、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、2,3-二巯基丁二酸、二氧化硅和介孔二氧化硅中的至少一种。
在优选的实施方式中，所述高分子材料对所述金属掺杂铁氧体纳米材料的包覆率≥85％。
更优选地，高分子微球对所述金属掺杂铁氧体纳米材料的包覆率≥90％，更优选地≥95％，进一步优选地≥98％。
在优选的实施方式中，所述磁性纳米粒子的纵向弛豫率r1≥10.0mM-1s-1，横向弛豫率r2≥100mM-1s-1。
在优选的实施方式中，所述磁性纳米粒子的粒径为20至35纳米。
在优选的实施方式中，所述磁性纳米粒子是水溶性的，油性成分在所述磁性纳米粒子的含量≤0.1wt％。进一步优选地，所述铁金纳米复合材料中油性成分的含量≤0.05wt％。
在一优选实施例中，所述同等粒径下(7nm)ZnxFe2-xO4@PMA复合纳米材料的驰豫率r1≥10.8mM-1s-1，优选地r1≥10.8mM-1s-1(x＝0.4)，更优选地r1≥14.2mM-1s-1(x＝0.1),进一步优选地r1≥25.2(x＝0.2)。
在一优选实施例中，所述同等粒径下(7nm)ZnxFe2-xO4@PMA复合纳米材料的驰豫率r2≥110.0mM-1s-1，优选地r2≥114.8mM-1s-1(x＝0.4)，更优选地r2≥154.9mM-1s-1(x＝0.1),进一步优选地r2≥161.6(x＝0.2)。
在一优选实施例中，0.5mM所述铁金纳米复合材料的T1加权信号强度(灰度值)≥1000，优选地≥1200，更优选地≥1400。
本发明的又一方面提供了一种金属掺杂铁氧体纳米材料的制备方法，所述方法至少包括以下步骤：
a)制备含有铁元素Fe或者含有铁元素和掺杂金属元素M的溶液a；
b)制备pH为10～12含有油酸的溶液b；
c)将溶液a加入溶液b中，混合得到反应前驱体溶液c；
d)将所述反应前驱体溶液c加热得到所述金属掺杂铁氧体纳米材料。
在优选的实施方式中，所述溶液b的pH通过NaOH、KOH和氨水中的至少一种调节至pH10～12；
在优选的实施方式中，所述纳米材料溶液是聚四氟乙烯。
本申请中，步骤a)金属盐前驱体溶液a的制备过程中，金属掺杂前驱体盐的称取量可在一定范围内变化，本领域技术人员可以根据具体的要求，选择合适掺杂金属盐溶液的比例。
优选地，步骤a)所述铁氧前驱体与掺杂金属盐溶液前驱体的摩尔比不小于7：1。进一步优选的范围为，所述铁氧前驱体与掺杂金属盐溶液前驱体的摩尔比为8:5～32:5。
在优选的实施方式中，步骤a)中包括搅拌的步骤，所述搅拌时间为1-6min，优选地为4-6min，更优选地为1-3min。
在优选的实施方式中，步骤a)所述铁盐为水合物。
在优选的实施方式中，步骤a)所述铁盐选自下组：六水硫酸亚铁铵。
在优选的实施方式中，步骤a)所述掺杂金属盐为水合物。
在优选的实施方式中，步骤a)所述掺杂金属盐选自下组：七水合硫酸锌、四水硫酸锰、七水硫酸钴、六水硫酸镍等。
在优选的实施方式中，步骤b)的溶包含油酸和乙醇，所述油酸与乙醇的体积比为1:1。
在优选的实施方式中，步骤b)所述搅拌的搅拌时间为5-10min，优选地8-10min，更优选地为5-7min。
在优选的实施方式中，步骤c)所述搅拌的搅拌时间为3-10min，优选地8-10min，更优选地3-5min，进一步优选地为5-7min。
在优选的实施方式中，步骤c)中的混合在室温下进行。
在优选的实施方式中，步骤c)所述的溶液a与溶液b的混合温度为20-30℃，进一步优选的范围为22-26℃。
在优选的实施方式中，步骤d)在反应釜汇总进行，所述反应釜填料为20-33ml，进一步优选的范围为28-30ml。优选地，在前驱体溶液c放入反应釜前，倾倒入聚四氟乙烯内衬。
在优选的实施方式中，步骤d)所述的反应时间为8-20h，进一步优选的范围为13-15h。
本发明的又一方面提供了一种磁性纳米粒子的制备方法，所述方法上述的步骤1)至步骤4)，还至少包括以下步骤：
1)将高分子材料溶于有机溶剂得到溶液d；
2)将溶液d与所述金属掺杂铁氧体纳米材料的有机溶液混合，得到溶液e；
3)向所述溶液e中加入水，超声混合得到溶液f；
4)溶液f经加热反应，即得所述粒子磁性纳米粒子。
在优选的实施方式中，步骤1)所述的有机溶剂加入的量为1-10ml，优选的范围是1-5ml，更优选的范围是2-3ml。
在优选的实施方式中，步骤1)还可以包括超声溶解的步骤，所述溶液d超声的时间为5-15min，优选的范围是5-12min，更优选的范围是9-10min。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，高分子材料的加入质量是金属掺杂铁氧体纳米材料的加入质量的3-6倍，优选的倍数范围是3-4倍，更优选的倍数范围是5-6倍。
在优选的实施方式中，步骤2)中的有机溶剂可以是三氯甲烷、环己烷、正己烷、乙醚或甲苯等。
在优选的实施方式中，步骤2)所述的有机溶剂加入的量为1-5ml，更优选的范围是1-2ml。
在优选的实施方式中，步骤2)还可以包括用乙醇、去离子水或其组合作为洗涤剂洗涤金属掺杂铁氧体纳米材料的步骤。
在优选的实施方式中，步骤2)中的洗涤次数为3-10次，进一步优选的范围为5-8次。
在优选的实施方式中，步骤2)所述的纳米材料的直径大小为4-10nm，优选的粒径范围是4-7nm，更优选的范围是7-10nm。
在优选的实施方式中，步骤2)所述纳米材料的质量浓度为3-6mg/ml，优选的为3-5mg/ml，更优选的为5-6mg/ml。
在优选的实施方式中，步骤3)所述的溶液e超声的时间为5-15min，更优选的范围是5-12min，进一步优选的范围是9-10min。
在优选的实施方式中，步骤4)所述设定的加热温度范围为60-80℃，优选的是70-80℃，更优选的是60-70℃。
在优选的实施方式中，步骤4)中的加热方式是水浴加热。
在优选的实施方式中，步骤4)所述的水浴锅中反应所设的搅拌速度的速度范围为300-600rpm，优选的300-400rpm，更优选的500-600rpm。
在优选的实施方式中，步骤4)所述的反应至溶液变为棕色清澈所用的时间范围为15-60分钟，优选的反应时间为30-40分钟。
在优选的实施方式中，步骤4)所述聚合物包覆的磁性纳米粒子的产率≥90％，优选地≥93％，更优选地≥95％。
本发明的又一方面关于金属掺杂铁氧体纳米材料和磁性纳米粒子的应用，所述应用是制备MRI造影材料、制备疾病靶向药物、制备诊断材料、分离细胞和作为药物载体中的至少一种。
本发明的再一方面关于一种制品，所述制品包括金属掺杂铁氧体纳米材料或磁性纳米粒子。
本申请能产生的有益效果包括：
(1)所述金属掺杂磁性纳米材料具有粒径可控且粒径分布集中、磁性可调控、结晶度高、MRI驰豫性能优异、T1及T2造影信号显著且安全无毒的特点；
(2)可通过疏水作用力将聚合物快速高效的包裹于金属掺杂磁性纳米材料的外部，且粒径分布均匀；
(3)所述磁性纳米材料在水或生理盐水溶液中可稳定存在；
(4)所述磁性纳米复合材料具有生物相容性优异的特点；
(5)所述磁性纳米材料和/或所述磁性纳米复合材料可用于制备MRI双模造影材料、肿瘤/心脑血管疾病靶向药物、肿瘤/心脑血管疾病诊断材料和/或药物载体，以及分离细胞等；
(6)相比于临床所用的T1对比剂钆配合物类制剂，所述磁性纳米材料和/或所述复合磁性纳米材料作为T1及T2对比剂时具有更强的造影性能，且其生物毒性远低于钆配合物类制剂，是一种非常优异的T1及T2双模造影材料；
(7)所述磁性纳米材料和/或所述纳米复合材料的制备方法为溶剂热法，该方法具有环保安全、工艺简单、质量易于控制、得率高、成本低且易于大规模生产的特点。
附图说明
图1是实施例1-6所合成纳米粒子的TEM图，其中(a)为Zn0.1Fe2.9O4NPs(7nm)，(b)为Zn0.2Fe2.8O4NPs(7nm)，(c)为Zn0.3Fe2.7O4NPs(7nm)，(d)为Zn0.4Fe2.6O4NPs(7nm)，(e)为Zn0.2Fe2.8O4NPs(4nm),(f)为Zn0.2Fe2.8O4NPs(10nm)(g)为Zn0.2Fe2.8O4NPs(7nm)高分辨及电子衍射模式图。
图2是实施例10所得铁金纳米复合材料的粒径分布结果。
图3示出了实施例1-4中所合纳米材料室温下磁滞曲线的测量结果。
图4示出了实施例5-7中所合纳米材料室温下磁滞曲线的测量结果。
图5示出了实施例1-4铁氧体纳米材料T1加权成像。
图6是实施例10所合Zn0.2Fe2.8O4-PMA纳米复合材料的纵向弛豫测试。
图7是实施例10所合Zn0.2Fe2.8O4-PMA纳米复合材料的横向弛豫测试。
图8是实施例13所合Zn0.2Fe2.8O4@SiO2纳米复合材料的TEM图。
图9是实施例14所合Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米复合材料的TEM图。
图10是实施例10所合Zn0.2Fe2.8O4-PMA纳米复合材料的小鼠MRI血池成像图。
图11是对比例中P(MA-alt-VAc)@Fe3O4造影剂的横纵向弛豫测试。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用测试方法
水分散性测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173o。
粒径分布测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173o。
XRD
测试仪器：Brueckner D8Advance X射线衍射仪；测试条件：Cu Kα靶(40kV,40mA),步长0.02°(2θ)，3s/步。
TEM
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200Kv，101μA；且待测纳米材料分散于水中进行测试。
MRI弛豫率测量
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR＝500ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
MRI的T1加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR＝500ms，TE＝6.47ms，
MRI的T2加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T2：TR＝2000ms，TE＝13ms。
本发明的实施例提供了一种金属掺杂铁氧体磁性能调控的纳米材料的制备方法及其应用，所述磁性纳米材料具有下组特征：1)所述磁性纳米材料为铁氧体材料；2)所述磁性材料进行了金属掺杂的掺杂浓度调控；3)所述纳米材料由聚合物十二烷基接枝聚异丁烯-马来酸酐(PMA)等高分子包覆；4)以饱和磁化强度为评判基准，金属掺杂铁氧体材料(以Zn掺杂为例)的最优掺杂浓度为0.2；5)以MRI T1及T2加权成像效果为评判基准，金属掺杂铁氧体复合材料的最优粒径为25nm，其中金属掺杂铁氧体纳米材料的最优粒径为7nm；6)所述金属掺杂铁氧体复合纳米材料的弛豫率r1＝15.2mM-1s-1，r2＝161.6mM-1s-1；7)此复合材料既可以MRI T1加权成像，也可以MRI T2加权成像；8)所述纳米复合材料的MRI T1加权信号(灰度值)≥1200(1.5T飞利浦磁共振仪Philips ingenia 1.5T)。
实施例1
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.267mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
分别对实施例1所得Zn0.1Fe2.9O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。图1(a)是7nm Zn0.1Fe2.9O4纳米材料的TEM图。
从图1可以确认本发明的构思，主要包括合成得到粒径形貌均一、结晶性好的的锌掺杂铁氧体纳米粒子，同时由于可以控制反应时间来控制氧化铁材料的粒径。
图3中的曲线a是实施例1所得Zn0.1Fe2.9O4(7nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
图5中的图像A示出了实施例1所得Zn0.1Fe2.9O4(7nm)纳米材料的MRIT1加权成像结果，灰度值为1763.4。
实施例2
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图1(b)是7nm Zn0.2Fe2.8O4纳米材料的TEM图。
图1(g)是7nm Zn0.2Fe2.8O4纳米材料的高分辨TEM图，其中的小图是电子衍射模式图。
图3中的曲线b是实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4(7nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
图5中的图像B是实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4(7nm)纳米材料的MRIT1加权成像结果，灰度值为1943.4。
实施例3
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.801mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例3所得Zn0.3Fe2.7O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图1(c)是7nm Zn0.3Fe2.7O4纳米材料的TEM图。
图3中的曲线c是实施例3所得Zn0.3Fe2.9O4(7nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
图5中的图像C是实施例3所得Zn0.3Fe2.9O4(7nm)纳米材料的MRIT1加权成像结果，灰度值为1583.8。
实施例4
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及1.068mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例4所得Zn0.4Fe2.6O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图1(d)是7nm Zn0.4Fe2.6O4纳米材料的TEM图。
图3中的曲线d是实施例4所得Zn0.4Fe2.9O4(7nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
图5中的图像D是实施例4所得Zn0.4Fe2.9O4(7nm)纳米材料的MRIT1加权成像结果，灰度值为1674.8。
实施例5
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.267mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应8h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例5所得Zn0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图1(e)是4nm Zn0.2Fe2.8O4纳米材料的TEM图。
图4中的曲线a是实施例5所得Zn0.2Fe2.8O4(4nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
实施例6
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.267mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例6所得Zn0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图1(f)是10nm Zn0.2Fe2.8O4纳米材料的TEM图。
图4中的曲线b是实施例6所得Zn0.2Fe2.8O4(10nm)纳米材料在室温下的磁滞曲线测量结果。
实施例7
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Co2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例7所得Co0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例8
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Ni2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
实施例9
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Mn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应15h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物溶于氯仿中，4℃保存。
实施例10
(1)称取500μl 0.05M的PMA溶液到2ml的氯仿中，超声溶解10min得到溶液a。
(2)取氯仿相中的金属掺杂铁氧体纳米粒子(CFe＝1mg/ml)2ml，加入到溶液a中超声混合10min，得到溶液b；
(3)向溶液b中加入20ml的超纯水，再次超声混合得到棕色乳液c；
(4)将溶液c中的氯仿旋蒸至干，超纯水将瓶底部的干燥的样品溶解转移至水相。
结果
实施例10所得ZnxFe3-xO4-PMA(x＝0.1/0.2/0.3/0.4)纳米复合材料进行粒径动态光散射测试、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
从图6可以看出Zn0.2Fe2.8O4-PMA纳米复合材料的r1＝25.27mM-1s-1。
从图7可以看出Zn0.2Fe2.8O4-PMA纳米复合材料的r2＝161.62mM-1s-1。
从图10可以看出实施例10所合Zn0.2Fe2.8O4-PMA复合纳米粒子的小鼠MRI血池成像图。
实施例11
(1)称取10mg TPGS溶到2ml的氯仿中，超声溶解10min得到溶液a；
(2)取氯仿相中的金属掺杂铁氧体纳米粒子(CFe＝1mg/ml)2ml，加入到溶液d中超声混合10min，得到溶液b；
(3)向溶液b中加入20ml超纯水，再次超声混合10min得到棕色乳液c；
(4)将溶液c敞口放于在水浴锅中，恒温加热搅拌至溶液由乳状色变为棕色清澈水溶液，且无有机试剂的味道。
结果
实施例10所得ZnxFe3-xO4-TPGS(x＝0.1/0.2/0.3/0.4)纳米复合材料进行粒径动态光散射测试、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例12
(1)称取10mg ZnxFe3-xO4NPs(CNPs＝10mg/ml)溶到10ml的氯仿中，加入50μl三乙胺，此溶液为a；
(2)将10mg DMSA分散于10ml二甲基亚砜(DMSO)中，得到溶液b；
(3)向溶液a中加入溶液b，在60℃油浴锅中搅拌12h，溶液会变浑浊并且观察到黑色沉淀的产品；
(4))用乙醇离心洗涤3次，最终产品溶于水中。
结果
实施例12所得ZnxFe3-xO4-DMSA(x＝0.1/0.2/0.3/0.4)纳米复合材料进行粒径动态光散射测试、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例13
(1)称取0.7g表面活性剂Igepal CO-520，溶到16ml环己烷中，超声10min，得到溶液a；
(2)将1ml ZnxFe3-xO4NPs(CNPs＝1mg/ml)加到溶液a中，超声10min混合均匀，得到溶液b；
(3)将溶液b转移到100ml三口烧瓶中，室温下搅拌30min，然后向其中加入200μl30％的氨水，搅拌30min，之后，加入20—100μl的正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应12h，得到溶液c；
(4)向溶液c中加入过量乙醇破乳析出产物，并分别用乙醇和超纯水离心洗涤3次，最终产品溶于水中。
结果
实施例13所得ZnxFe3-xO4@SiO2(x＝0.1/0.2/0.3/0.4)纳米复合材料进行粒径动态光散射测试、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图8是实施例13所合Zn0.2Fe2.8O4@SiO2复合纳米粒子的TEM图。
实施例14
(1)称取0.3g CTAC溶于1ml氯仿中，超声10min，得到溶液a；
(2)再取1ml ZnxFe3-xO4(CFe＝0.7mg/ml)溶于3ml氯仿中，超声10min得到溶液b；
(3)向溶液b中加入20ml超纯水，超声20min，得到棕乳白色溶液c；
(4)溶液c在60℃恒温油浴中搅拌30—60min，去除氯仿溶剂直至溶液变为棕色清澈溶液d；
(5)将溶液d定容至50ml，转至三口烧瓶中，油浴60℃加热条件下向其中加入300μl2M NaOH，油浴升温至70℃时，加入200—400μl TEOS，搅拌3h，得到溶液e；
(6)向溶液e中加入过量乙醇破乳析出产物，并分别用乙醇和超纯水离心洗涤3次，最终产品溶于水中。
结果
实施例14所得ZnxFe3-xO4@mSiO2(x＝0.1/0.2/0.3/0.4)纳米复合材料进行粒径动态光散射测试、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
图9是实施例14所合Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2复合纳米粒子的TEM图。
对比例1水溶性聚合物配体修饰磁性Fe3O4纳米颗粒
a)配体的合成
在配备回流冷凝装置、温度计和氮气供应装置的三口圆底烧瓶(150ml)中，加入乙酸丁酯(50ml)、MA(4.90g)、VAc(4.30g)，磁力搅拌，混合均匀；
缓慢水浴加热，待温度升至80℃左右，加入引发剂BPO(0.09g)并停止搅拌，继续反应4h；
反应结束后，装置冷却至室温，然后用正己烷沉降，减压蒸馏收集粗产品，再用乙酸丁酯分散该粗产品，再进行沉降、减压蒸馏，如此重复3次即可；
将收集到的粗产品放置真空干燥箱45℃中烘干至恒重，最终得到白色粉末状产物。
b)磁性Fe3O4纳米颗粒的合成
在装有回流冷凝管、水银温度计和转子的三口圆底烧瓶(150ml)中加入50ml超纯水，然后在N2气氛下磁力搅拌，并在油浴锅中加热使其回流；
当反应器内温度上升到约80℃时，加入配体P(MA-alt-VAc)然后继续升温，当温度升至100℃时，加入配体的铁前驱体溶液(0.15gFeSO4·7H2O，0.29gFeCl3·6H2O,2ml HCl配制成的溶液)并迅速加入氨水，温度会降低，待温度升回100℃时，在N2的保护下磁力搅拌2h；
待反应结束，停止加热，装置自然冷却，用旋蒸仪浓缩，在超纯水作用下，透析72h；
再次用旋蒸仪蒸干并用丙酮清洗，在真空干燥器中烘干至恒重，研磨得到黑色粉末状产品；
按照以上所述合成方法，分别采取三种方式聚合物配体的浓度、加入链转移剂PTMP及改变MA与VAc单体的摩尔比例进而调控磁性Fe3O4纳米粒子的合成。
结果
对比例1的合成方法复杂繁琐，体外弛豫测试结果显示随着铁离子浓度增加，体外弛豫信号会负向增强，其r1和r2值分别是7.54mM-1s-1和24.81mM-1s-1，与本专利所设计的造影剂相比成像效果略差(MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms)。
图11是对比例中P(MA-alt-VAc)@Fe3O4造影剂的横纵向弛豫测试。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (9)
1.一种用于T1及T2双模造影材料的磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
1) 将高分子材料溶于有机溶剂得到溶液d；
2）将溶液d与金属掺杂铁氧体纳米材料的有机溶液混合，得到溶液e；
3）向所述溶液e中加入水，超声混合得到溶液f；
4）溶液f经加热反应，即得所述磁性纳米粒子；
所述超声的时间为5-15min；
所述磁性纳米粒子包括高分子材料和金属掺杂铁氧体纳米材料，所述高分子材料包覆所述金属掺杂铁氧体材料；
所述高分子材料为聚合物十二烷基接枝聚异丁烯-马来酸酐、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种；
所述金属掺杂铁氧体纳米材料的化学通式为MxFe3-xO4，其中M表示金属元素，M是Zn、Co、Ni和Mn中的至少一种，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤0.4；
所述金属掺杂铁氧体纳米材料是粒径为4至10纳米的晶体；
所述高分子材料对所述金属掺杂铁氧体纳米材料的包覆率≥85％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的纵向弛豫率r1≥16.0 mM-1s-1，横向弛豫率r2≥110 mM-1s-1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属掺杂铁氧体的饱和磁化强度值Ms≥50 emu/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属掺杂铁氧体纳米材料在水溶液中稳定分散，平均粒径变化≤20％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子的纵向弛豫率r1≥10.0 mM-1s-1，横向弛豫率r2≥100 mM-1s-1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子的粒径为20至35纳米。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子是水溶性的，油性成分在所述磁性纳米粒子的含量≤0.1 wt%。
8.根据权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的制备方法至少包括以下步骤：
a）制备含有铁元素和掺杂金属元素M的溶液a；
b）制备pH为10~12含有油酸的溶液b；
c）将溶液a加入溶液b中，混合得到反应前驱体溶液c；
d） 将所述反应前驱体溶液c加热得到所述金属掺杂铁氧体纳米材料。
9.一种磁共振成像对比剂，其特征在于，所述磁共振成像对比剂包括根据权利要求1至8任一项所述方法制备的磁性纳米粒子。
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