CN106913885A - 一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用。具体地，所述磁性纳米粒子具有下组特征：1)所述磁性纳米粒子为铁氧体；2)所述磁性纳米粒子的粒径为0.1-30nm；3)所述磁性纳米粒子的弛豫率r1≥1.2mM-1s-1；4)所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3.5且r2/r1≥1.05；5)0.5mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥70。本发明还公开了所述磁性纳米粒子的制备方法和应用。将所述磁性纳米粒子应用于磁共振成像中可获得一种成像性能显著优异、磁敏感性高且T1信号丰富的优质MRI造影剂，可提高其对肿瘤、心脑血管等重大疾病的发现与检出，从而显著降低医学检测和治疗成本。

Description

一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及材料领域，具体地涉及一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
随着科学技术的发展，医学影像技术得到迅速的发展，这对实现癌症、心脑血管等重大疾病的早诊断和早治疗起到至关重要的作用，可以大大提高癌症患者的治愈率，从而挽救更多的生命。
目前，医学影像技术主要包括正电子发射断层成像(Positron EmissionTomography，PET)、计算机断层成像(Computed Tomography，CT)和磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)等。其中，磁共振成像是利用生物体内不同组织质子密度的不同所导致的信号强度的差异实现成像，由于其具有灵敏度高、选择性好、检查无创、多参数成像以及不包含电离辐射(如CT中使用的X射线具有高能辐射，可能引起DNA损伤)及无放射性核素(PET中含有)等优势，现已成为临床中使用最为广泛的医学影像技术之一。
磁共振信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间(纵向弛豫时间(Longitudinal relaxation time，T1)和横向弛豫时间(Transverse relaxation time，T2))。由于人体组织之间质子密度的差异仅为10％，临床MRI检查中，通常采用成像增强剂，该增强剂能够改变质子周围的局部磁场，表现为质子弛豫时间T1和T2发生改变，从而改变组织的磁共振信号强度，进而提高正常组织与患病部位组织的成像对比度和清晰度。
具有多个不成对电子的金属氧化物，例如Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO等，由于其电子自旋磁矩大且弛豫效率高，是良好的MRI造影材料。然而，现有方法制备的上述MRI造影材料多存在结晶性差和/或造影信号弱等不足，并且其制备方法多为毒性较大的油相法，由于在实际应用中所述造影材料均需应用于人体内，故上述油相法制备的造影材料均需采用两亲性分子进行进一步的“油转水”转相处理，而现有的转相处理往往存在产物得率低且易团聚等不足。
综上所述，本领域迫切需要开发一种新型的可制得水分散性好、毒性低、结晶性能优异、造影信号强且得率较高的MRI造影材料的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水分散性好、毒性低、结晶性能优异、造影信号强且得率较高的MRI造影材料。
本发明的另一目的在于提供一种环保安全、工艺简单、成本低且得率高的制备具有上述优异性能的MRI造影材料的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种磁性纳米粒子，所述磁性纳米粒子具有下组特征：
1)所述磁性纳米粒子为铁氧体；
2)所述磁性纳米粒子的粒径为0.1-30nm；
3)所述磁性纳米粒子的弛豫率r1≥1.2mM-1s-1；
4)所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3.5且r2/r1≥1.05；
5)0.5mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥70。
在另一优选例中，所述铁氧体的组成成分为铁氧化物，所述铁氧化物选自下组Fe3O4、γ-Fe2O3、FeOOH、或其组合。
在另一优选例中，所述铁氧化物中Fe3O4的含量≥50wt％，较佳地≥60wt％，更佳地≥70wt％，更佳地≥80wt％，更佳地≥90wt％，最佳地≥95wt％(如99wt％)。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子的粒径为0.3-25nm，较佳地为0.5-20nm，更佳地为0.8-10nm，更佳地为1-8nm，更佳地为1-5nm，最佳地为1-3.5nm。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子的驰豫率r1≥1.5mM-1s-1，较佳地r1≥1.7mM-1s-1，更佳地r1≥1.8mM-1s-1。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≥1.08，较佳地r2/r1≥1.1。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3，较佳地r2/r1≤2.5，更佳地r2/r1≤2，更佳地r2/r1≤1.5，最佳地r2/r1≤1.2。
在另一优选例中，0.5mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥80，较佳地≥90，更佳地≥100。
在另一优选例中，1mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥100，较佳地≥120，更佳地≥130。
在另一优选例中，所述T1加权信号强度是采用如下方法测定的：采用MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统测定样品溶液的T1加权成像的灰度值即为所述T1加权信号强度。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子为晶体。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子在水溶液中可稳定分散。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米粒子的平均粒径变化≤20％；和/或
所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米粒子的电位变化≤20％。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散90-720天时，较佳地180-540天时，更佳地250-480天时，所述磁性纳米粒子的平均粒径变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散90-720天时，较佳地180-540天时，更佳地250-480天时，所述磁性纳米粒子的电位变化≤18％，较佳地≤15％，更佳地≤10％，最佳地≤5％。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子的D50为20nm，较佳地为10nm，更佳地为5nm。
在另一优选例中，按所述磁性纳米粒子的总个数计，70％的所述磁性纳米粒子的粒径位于±20％的所述磁性纳米粒子的D50范围内。
在另一优选例中，按所述磁性纳米粒子的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述磁性纳米粒子的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述磁性纳米粒子的D50范围内。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子是水性的，即所述磁性纳米粒子中油性成分的含量≤0.1wt％，较佳地≤0.05wt％。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子是采用本发明第三方面所述的方法制备的。
本发明的第二方面，提供了一种复合磁性纳米粒子，所述复合磁性纳米粒子包括：
本发明第一方面所述的磁性纳米粒子；和
亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包覆于所述磁性纳米粒子的外表面。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子的粒径为2-230nm，较佳地为5-200nm，更佳地为10-150nm，最佳地为15-100nm。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子的弛豫率r1≥1.4mM-1s-1，较佳地r1≥1.6mM-1s-1，更佳地r1≥1.8mM-1s-1。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3.5，较佳地r2/r1≤3，较佳地r2/r1≤2.5，较佳地r2/r1≤2，较佳地r2/r1≤1.5，最佳地r2/r1≤1.2。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≥1.05，较佳地r2/r1≥1.1。
在另一优选例中，0.5mM所述复合磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥60，较佳地≥70，更佳地≥80。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散90-720天时，较佳地180-540天时，更佳地250-480天时，所述复合磁性纳米粒子的平均粒径变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散90-720天时，较佳地180-540天时，更佳地250-480天时，所述复合磁性纳米粒子的电位变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子的D50约为200nm，较佳地约为150nm，更佳地约为100nm。
在另一优选例中，按所述复合磁性纳米粒子的总个数计，70％的所述复合磁性纳米粒子的粒径位于±20％的所述复合磁性纳米粒子的D50范围内。
在另一优选例中，按所述复合磁性纳米粒子的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述复合磁性纳米粒子的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述复合磁性纳米粒子的D50范围内。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子是水性的，即所述复合磁性纳米粒子中油性成分的含量≤0.1wt％，较佳地≤0.05wt％。
在另一优选例中，所述亲水性聚合物对所述磁性纳米粒子的包覆率≥85％，较佳地≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥98％。
在另一优选例中，所述亲水性聚合物所形成的包覆层的厚度为2-200nm，较佳地为5-150nm，更佳地为10-100nm。
在另一优选例中，所述亲水性聚合物选自下组：聚乙二醇、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、脂质体、白蛋白、正硅酸乙酯、聚丙烯酸、KH560、KH550、F127、CO-520、二乙烯三胺五乙酸、葡甲胺、精氨酸、聚谷氨酸、多肽、或其组合。
在另一优选例中，所述亲水性聚合物选自下组：聚乙二醇、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、脂质体、白蛋白、或其组合。
在另一优选例中，所述复合磁性纳米粒子是采用本发明第四方面所述的方法制备的。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的磁性纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
a-1)提供第一溶液和第一反应剂，其中，
所述第一溶液包含第一溶剂和第一铁氧体；
a-2)混合所述第一溶液和所述第一反应剂，反应得到本发明第一方面所述的磁性纳米粒子。
在另一优选例中，所述第一铁氧体是如下制备的：
b-1)提供溶液A和溶液B，其中，
所述溶液A是如下制备的：在搅拌条件下，将铁盐溶于水中，得到所述溶液A；
所述溶液B含有碱性物质；
b-2)在搅拌条件下，混合所述溶液A和所述溶液B，得到所述第一铁氧体。
在另一优选例中，在步骤b-2)之后还包括如下步骤：
b-3)使用第二溶剂磁分离洗涤步骤b-2)所得产物，制得所述第一铁氧体。
在另一优选例中，步骤b-3)所述磁分离洗涤的次数为1-15次，较佳地2-8次。
在另一优选例中，步骤b-1)和/或步骤b-2)所述搅拌的搅拌时间为0.1-36h，较佳地0.5-20h，更佳地0.8-12h，更佳地为1-5h。
在另一优选例中，所述步骤b-1)和/或步骤b-2)在10-80℃下进行，较佳地15-75℃。
在另一优选例中，所述铁盐选自下组：硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、或其组合。
在另一优选例中，所述铁盐中铁的化学价选自下组：二价、三价、或其组合。
在另一优选例中，所述铁盐为水合物。
在另一优选例中，所述铁盐选自下组：六水氯化铁、四水氯化亚铁、七水硫酸亚铁、水合硫酸铁、硝酸铁、硝酸亚铁、磷酸铁、磷酸氢铁、磷酸二氢铁、或其组合。
在另一优选例中，所述溶液A中铁盐的质量浓度为0.001-5g/ml，较佳地0.005-3g/ml，更佳地为0.01-1g/ml。
在另一优选例中，所述铁盐为二价铁盐和三价铁盐的混合物。
在另一优选例中，所述二价铁盐和所述三价铁盐的质量比为1-5：5-1，较佳地1-4：2-1，更佳地为1-3。
在另一优选例中，所述碱性物质选自下组：氨水、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合。
在另一优选例中，步骤b-2)中所得混合液中所述铁盐和所述碱性物质的摩尔比为1：1-500，较佳地为1：10-200，更佳地为1：50-150。
在另一优选例中，所述第一溶剂和/或第二溶剂为水，优选为去离子水、超纯水。
在另一优选例中，所述第一反应剂选自下组：小分子钠盐、小分子酸、或其组合。
在另一优选例中，所述小分子钠盐选自下组：硼氢化钠、柠檬酸钠、碘化钠、亚硫酸钠、草酸钠、硫代硫酸钠、或其组合。
在另一优选例中，所述小分子酸的分子量≤50000，较佳地≤20000，更佳地≤5000。
在另一优选例中，所述小分子酸选自下组：冰乙酸、次氯酸、醋酸、盐酸、草酸、丁二酸、酒石酸、鞣酸、乳酸、氨基酸、柠檬酸、没食子酸、或其组合。
在另一优选例中，所述氨基酸选自下组：谷氨酸、聚谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、赖氨酸、或其组合。
在另一优选例中，步骤a-2)所述反应包括如下步骤：将步骤a-2)所得混合液置于0-100℃(较佳地10-80℃，更佳地25-70℃)水浴锅中进行陈化处理5-72h(较佳地8-60h)。
在另一优选例中，步骤a-2)所述反应包括如下步骤：
a-2-1)15-80℃(较佳地20-70℃)下震荡0.1-36小时(较佳地0.5-20小时，更佳地1-15小时)；
a-2-2)静置5-60小时；
a-2-3)任选地在搅拌条件下，将上一步骤所得混合液加热至热处理温度20-100℃(较佳地50-95℃)。
在另一优选例中，步骤a-2-3)在所述热处理温度下的搅拌时间为0.1-36小时，较佳地0.3-10小时。
在另一优选例中，步骤a-2)所得混合液中所述第一铁氧体和所述第一反应剂的摩尔比为1-1000；和/或
步骤a-2)所得混合液的pH为1-12。
在另一优选例中，步骤a-2)所得混合液中所述第一铁氧体和所述第一反应剂的摩尔比为100-800，较佳地为200-600，更佳地为300-500。
在另一优选例中，步骤a-2)所得混合液的pH为0.5-11，较佳地为1-9，更佳地为2-8。
在另一优选例中，步骤a-2)所述磁性纳米粒子的得率≥80％。
在另一优选例中，步骤a-2)所述磁性纳米粒子的得率≥90％，较佳地≥93％，更佳地≥95％。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第二方面所述的复合磁性纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
c-1)提供第二溶液和第三溶液，其中，
所述第二溶液包含亲水性聚合物；
所述第三溶液包含第三溶剂和本发明第一方面所述磁性纳米粒子；
c-2)在搅拌条件下，混合所述第二溶液和所述第三溶液，制得本发明第二方面所述的复合磁性纳米粒子。
在另一优选例中，所述磁性纳米粒子如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述亲水性聚合物如本发明第二方面所述。
在另一优选例中，所述第三溶剂为水，优选为去离子水、超纯水。
在另一优选例中，步骤c-2)所得混合液中所述磁性纳米粒子和所述亲水性聚合物的质量比为1-30，较佳地为3-20，更佳地为4-15。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的磁性纳米粒子或本发明第二方面所述的复合磁性纳米粒子的用途，用于选自下组的用途：
1)用于制备MRI造影材料；
2)用于制备肿瘤/心脑血管疾病靶向药物；
3)用于制备肿瘤/心脑血管疾病诊断材料；
4)用于体内外诊断肿瘤/心脑血管疾病；
5)用于分离细胞；或
6)用于作为药物载体。
本发明的第六方面，提供了一种制品，包括本发明第一方面所述的磁性纳米粒子或本发明第二方面所述的复合磁性纳米粒子，或由本发明第一方面所述的磁性纳米粒子或本发明第二方面所述的复合磁性纳米粒子组成。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的粒径分布结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
图2是实施例1所得磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1在60天内的水分散性测试结果，其中(a)为磁性纳米粒子1，(b)为复合磁性纳米粒子1；其中，内插图分别为相应的电位变化图。
图3是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的TEM结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
图4是实施例1所得第一铁氧体1和磁性纳米粒子1的XRD结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1。
图5是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的MRI弛豫率测量结果，其中(a)为第一铁氧体1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)为第一铁氧体1的T2弛豫率的线性拟合曲线；(c)为磁性纳米粒子1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(d)为磁性纳米粒子1的T2弛豫率的线性拟合曲线；(e)为复合磁性纳米粒子1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(f)为复合磁性纳米粒子1的T2弛豫率的线性拟合曲线。
图6是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的MRI加权成像结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
图7是对比例1所得磁性铁氧体纳米粒子C1和水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的TEM结果，其中，(a)为分散于氯仿中的磁性铁氧体纳米粒子C1，(b)为分散于水中的水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2。
图8是对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的MRI弛豫速率测量结果，其中(a)为T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)为T2弛豫率的线性拟合曲线。
图9是对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2和实施例1所得复合磁性纳米粒子1的MRI的T1加权成像对比结果。
图10为对比例2所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3和实施例1所得复合磁性纳米粒子1的MRI的T1加权成像对比结果。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的系统研究，通过采用特定的还原剂制备得到一种性能优异的铁氧体造影材料。具体地，本发明人通过采用还原剂结合特定的还原处理工艺(如还原时间、反应液的温度和pH等)处理，制备得到一种粒径范围集中、稳定性好、水分散性好、毒性低、结晶性能优异、造影信号(尤其是T1加权信号)强且得率较高的MRI造影材料。此外，通过进一步采用特定的亲水性聚合物改性所得MRI造影材料，可制得一种兼具优异生物相容性能和磁共振成像性能的复合MRI造影材料。所述MRI造影材料的制备方法具有环保安全、工艺简单、成本低且得率高的特点，将所述复合MRI造影材料应用于磁共振成像中可获得一种成像性能显著优异、磁敏感性高且T1信号丰富的优质MRI造影剂，提高对肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病的发现与检出，进而显著降低医学检测和治疗成本，这对保障人民生命和健康具有重要的意义。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“磁性纳米粒子”、“纳米粒子”或者“铁氧体”可互换使用，均指具有下组特征的纳米粒子：
1)所述磁性纳米粒子为铁氧体；
2)所述磁性纳米粒子的粒径为0.1-30nm；
3)所述磁性纳米粒子的弛豫率r1≥1.2mM-1s-1；
4)所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3.5且r2/r1≥1.05；
5)0.5mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥70。。
如本文所用，术语“复合磁性纳米粒子”或者“复合纳米粒子”可互换使用，均指在所述磁性纳米粒子的外表面包覆所述亲水性聚合物后所形成的粒子。
如本文所用，术语“KH560”为γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷的简称。
如本文所用，术语“KH550”为γ-氨丙基三乙氧基硅烷的简称。
如本文所用，术语“F127”为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的简称。
如本文所用，术语“CO-520”为聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚的简称。
如本文所用，术语“室温”指0-30℃，较佳地为4-25℃。
磁性纳米粒子
在现有技术中，以Fe3O4为代表的铁氧体纳米材料一般作为MRI T2造影剂使用，例如上市药品菲立磁(Feridex)与铁羧葡胺(Resovist)等。然而T2类造影剂属于暗信号功能增强造影剂(肿瘤病灶区域显示为黑色/暗，周围正常组织显示为白色/亮)，该类造影剂所标记的肿瘤、心脑血管疾病等病灶区域容易与某些特殊区域(如出血、钙化、或金属沉积)相混淆；同时由于该类造影剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊；因此，氧化铁T2类造影剂的成像辨识度在临床应用中的认可度并没有含钆类的T1造影剂高。
但是，考虑到超顺磁氧化铁纳米材料的主要元素“Fe”是人体必需元素，其生物相容性及安全性在临床上的应用效果均远超含“钆”类的T1造影，同时超顺磁氧化铁纳米材料还在临床上作为人体的补铁剂使用。因此，发展一种既能够高选择、高灵敏地增强肿瘤细胞的MRI T1亮信号，同时又具备较高的临床使用安全性及较高造影时效能力的造影药剂来替代现有的钆类造影剂，对于恶性肿瘤、心脑血管等疾病的早期诊断与预后评估，均具有重要的科学意义与社会(经济)价值。
正是在此基础上，本发明人经过大量的实验研究，意外地发现采用特定的制备工艺可制得一种MRI T1信号显著的铁氧体磁性纳米粒子。
本发明通过在所述磁性纳米粒子的表面包覆亲水性聚合物可显著增强所述磁性纳米粒子的生物相容性并降低其毒性(尤其是当其使用剂量较大时)。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述磁性纳米粒子具有粒径小且粒径分布集中、水分散性好、结晶度高、MRI驰豫性能优异、T1造影信号显著且安全无毒的特点；
(2)通过调控还原工艺可实现对所述磁性纳米粒子尺寸的有效可控；
(3)所述磁性纳米粒子在水或生理盐水溶液中可稳定存在；
(4)所述复合磁性纳米粒子具有生物相容性优异的特点；
(5)通过控制亲水性聚合物的用量可实现对所述复合磁性纳米粒子粒径的有效控制，进而调节其靶向不同的器官(例如纳米材料粒径小于10nm时，或可通过血脑屏障进入脑部；纳米材料粒径为10nm-30nm时，可较长时间停留于血液中从而作为血池造影剂；纳米材料粒径为30nm-150nm时，可经血管进入心肝脾肾等多个器官；纳米材料粒径为150-250nm时，可被肝脏的网状内皮细胞所吞噬；粒径大于1μm的纳米材料或可被肺血管截留等)；
(6)所述磁性纳米粒子和/或所述复合磁性纳米粒子可用于制备MRI造影材料、肿瘤/心脑血管疾病靶向药物、肿瘤/心脑血管疾病诊断材料和/或药物载体，以及用于体外诊断肿瘤/心脑血管疾病、分离细胞等；
(7)相比于临床所用的T1造影剂钆配合物类制剂，所述磁性纳米粒子和/或所述复合磁性纳米粒子作为T1造影剂时具有更强的造影性能，且其生物毒性远低于钆配合物类制剂，是一种非常优异的T1造影材料；
(8)所述磁性纳米粒子和/或所述复合磁性纳米粒子的制备方法为水相法，该方法具有环保安全、工艺简单、质量易于控制、得率高、成本低且易于大规模生产的特点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用测试方法
水分散性测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°。
粒径分布测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°。
XRD
测试仪器：Brueckner D8Advance X射线衍射仪；测试条件：Cu Kα靶(40kV,40mA),步长0.02°(2θ)，3s/步。
TEM
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200Kv，101μA；且待测纳米粒子分散于水中进行测试。
MRI弛豫率测量
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
MRI的T1加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms。
MRI的T2加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统；测试条件为T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
实施例1
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将20mL 0.2M的NaOH溶液加入溶液A中，在70℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到约0.22g第一铁氧体1；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体1溶于90mL去离子水溶液中；
(5)量取10mL冰乙酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，接着静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到约0.20g磁性纳米粒子1；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散20min，并机械搅拌反应4h，制得约0.22g复合磁性纳米粒子1。
结果
分别对实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1进行水分散性测试、粒径分布测试、XRD、TEM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1加权成像等检测。
图1是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的粒径分布结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
从图1可以看出，第一铁氧体1的粒径分布较宽、粒径分布不均匀且分散性较差，其粒径范围约200nm；磁性纳米粒子1的粒径分布较窄、分散性良好且粒径均匀，其平均粒径约为1nm；复合磁性纳米粒子1也具有分散性非常好的粒径分布，其平均粒径约为40nm。
图2是实施例1所得磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1在60天内的水分散性测试结果，其中(a)为磁性纳米粒子1，(b)为复合磁性纳米粒子1。
从图2可以看出，60天内磁性纳米粒子1的平均粒径基本无任何变化且电位非常稳定，并且60天内复合磁性纳米粒子1的平均粒径也基本无任何变化且电位非常稳定，这表明磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1均具有良好的水分散性和稳定性。
但是，进一步的检测表明第一铁氧体1的水分散性较差，室温下静置易产生沉淀。
图3是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的TEM结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
从图3可以看出，第一铁氧体1的分散性较差，出现严重的团聚现象；磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1在水中呈现出良好的分散性，且粒径分布非常均匀，平均粒径分别为约1nm和约20nm，与DLS测试的水合粒径结果相符。
图4是实施例1所得第一铁氧体1和磁性纳米粒子1的XRD结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1。
从图4可以看出，第一铁氧体1和磁性纳米粒子1均具备尖锐的衍射峰，表明第一铁氧体1和磁性纳米粒子1均具有较完整的晶体结构。
图5是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的MRI弛豫率测量结果，其中(a)为第一铁氧体1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)为第一铁氧体1的T2弛豫率的线性拟合曲线；(c)为磁性纳米粒子1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(d)为磁性纳米粒子1的T2弛豫率的线性拟合曲线；(e)为复合磁性纳米粒子1的T1弛豫率的线性拟合曲线，(f)为复合磁性纳米粒子1的T2弛豫率的线性拟合曲线。
从图5(a)可以看出第一铁氧体1的r1＝18.36mM-1s-1，从图5(b)可以看出第一铁氧体1的r2＝131.82mM-1s-1，r2/r1＝7.18>3，表明第一铁氧体1是T2MRI造影材料；从图5(c)可以看出磁性纳米粒子1的r1＝1.87mM-1s-1，从图5(d)可以看出磁性纳米粒子1的r2＝2.08mM-1s-1，r2/r1＝1.11<3，表明磁性纳米粒子1是T1MRI造影材料；从图5(e)可以看出复合磁性纳米粒子1的r1＝2.13mM-1s-1，从图5(f)可以看出复合磁性纳米粒子1的r2＝2.45mM-1s-1，r2/r1＝1.15<3，表明复合磁性纳米粒子1是T1MRI造影材料。
图6是实施例1所得第一铁氧体1、磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1的MRI加权成像结果，其中(a)为第一铁氧体1，(b)为磁性纳米粒子1，(c)为复合磁性纳米粒子1。
从图6(a)可以看出，随着铁浓度的增加，第一铁氧体1的加权成像图片信号越来越暗，证明第一铁氧体1是T2MRI造影材料。从图6(b)和6(c)可以看出，在高浓度下磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1表现出暗信号，随着铁浓度降低，磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1表现出亮信号，其最强信号强度甚至优于商用钆喷酸葡胺(稀释3/1000)的信号强度，当浓度低到一定程度，其亮信号开始变弱，证明磁性纳米粒子1和复合磁性纳米粒子1是良好的T1MRI造影材料；具体地，4mM所述磁性纳米粒子1的T1加权信号强度为100，8mM所述磁性纳米粒子1的T1加权信号强度为130，4mM所述复合磁性纳米粒子1的T1加权信号强度为98，8mM所述复合磁性纳米粒子1的T1加权信号强度为125。
实施例2
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将20mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤5次，得到约0.23g第一铁氧体2；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体2溶于90mL去离子水溶液中；
(5)将10mL次氯酸(分析纯)加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡3h，静置26h，得到约0.07g磁性纳米粒子2；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散20min，并机械搅拌反应4h，制得约0.08g复合磁性纳米粒子2。
结果
实施例2所得第一铁氧体2、磁性纳米粒子2和复合磁性纳米粒子2的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例3
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在60℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到约0.25g第一铁氧体3；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体3溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取3.0g硼氢化钠加入步骤(4)所得混合液中，将所得反应液放入60℃的水浴锅进行陈化处理，陈化时间为48h，得到0.07g磁性纳米粒子3；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散20min，并机械搅拌反应2h，制得0.08g复合磁性纳米粒子3。
结果
实施例3所得第一铁氧体3、磁性纳米粒子3和复合磁性纳米粒子3的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例4
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将20mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在40℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到约0.25g第一铁氧体4；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体4溶于100mL去离子水溶液中；
(5)量取0.5mL盐酸(浓度为36％-38％)加入步骤(4)所得混合液中，室温下震荡5h，静置48h，得到约0.12g磁性纳米粒子4；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，缓慢滴加并机械搅拌反应6h，制得0.14g复合磁性纳米粒子4。
结果
实施例4所得第一铁氧体4、磁性纳米粒子4和复合磁性纳米粒子4的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例5
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.28M的KOH溶液加入溶液A中，在30℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体5；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体5溶于90mL去离子水溶液中；
(5)在步骤(4)所得混合液中加入10mL醋酸(浓度≥99.5％)，室温下震荡5h，静置24h，在90℃下磁力搅拌2h，得到0.18g磁性纳米粒子5；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散20min，缓慢滴加并机械搅拌4h，制得0.20g复合磁性纳米粒子5。
结果
实施例5所得第一铁氧体5、磁性纳米粒子5和复合磁性纳米粒子5的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例6
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.28M的NaOH溶液加入溶液A中，在50℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体6；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体6溶于95mL去离子水溶液中；
(5)量取5mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，60℃震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.16g磁性纳米粒子6；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.18g复合磁性纳米粒子6。
结果
实施例6所得第一铁氧体6、磁性纳米粒子6和复合磁性纳米粒子6的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例7
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体7；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体7溶于85mL去离子水溶液中；
(5)称取15mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡5h，静置48h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.18g磁性纳米粒子7；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.20g复合磁性纳米粒子7。
结果
实施例7所得第一铁氧体7、磁性纳米粒子7和复合磁性纳米粒子7的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例8
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将80mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体8；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体8溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，60℃下震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子8；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.23g复合磁性纳米粒子8。
结果
实施例8所得第一铁氧体8、磁性纳米粒子8和复合磁性纳米粒子8的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例9
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.17g第一铁氧体9；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体9溶于90mL去离子水溶液中；
(5)量取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置48h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.13g磁性纳米粒子9；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含80mg甘露醇的水溶液，缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.15g复合磁性纳米粒子9。
结果
实施例9所得第一铁氧体9、磁性纳米粒子9和复合磁性纳米粒子9的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例10
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将60mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在20℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体10；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体10溶于90mL去离子水溶液中；
(5)量取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡5h，静置36h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.18g磁性纳米粒子10；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg壳聚糖的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.20g复合磁性纳米粒子10。
结果
实施例10所得第一铁氧体10、磁性纳米粒子10和复合磁性纳米粒子10的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例11
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将60mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体11；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体11溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置12h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.10g磁性纳米粒子11；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含60mg葡聚糖的水溶液，超声分散、缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.11g复合磁性纳米粒子11。
结果
实施例11所得第一铁氧体11、磁性纳米粒子11和复合磁性纳米粒子11的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例12
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将30mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体12；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体12溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置36h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子12；
(6)在步骤(5)所得产物中缓慢加入10ml的含20mg脂质体的水溶液，制得0.23g复合磁性纳米粒子12。
结果
实施例12所得第一铁氧体12、磁性纳米粒子12和复合磁性纳米粒子12的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例13
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.28M的NaOH溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体13；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体13溶于90mL去离子水溶液中；
(5)量取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子13；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10mL的含60mg白蛋白的水溶液，缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.23g复合磁性纳米粒子13。
结果
实施例13所得第一铁氧体13、磁性纳米粒子13和复合磁性纳米粒子13的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例14
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.28M的NaOH溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体14；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体14溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子14；
(6)在步骤(5)所得产物中加入6mL的含40mg的葡聚糖水溶液，机械搅拌反应4h，制得0.23g复合磁性纳米粒子14。
结果
实施例14所得第一铁氧体14、磁性纳米粒子14和复合磁性纳米粒子14的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例15
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将40mL 0.28M的NaOH溶液加入溶液A中，在80℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体15；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体15溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子15；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml含40mg羧基葡聚糖的水溶液，机械搅拌反应4h，制得0.23g复合磁性纳米粒子15。
结果
实施例15所得第一铁氧体15、磁性纳米粒子15和复合磁性纳米粒子15的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例16
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将20mL 0.3M的NaOH溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体16；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体16溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子16；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml含120mg甘露醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.22g复合磁性纳米粒子16。
结果
实施例16所得第一铁氧体16、磁性纳米粒子16和复合磁性纳米粒子16的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例17
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将30mL 0.3M的KOH溶液加入溶液A中，在40℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体17；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体17溶于90mL去离子水溶液中；
(5)称取10mL醋酸(浓度≥99.5％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置48h后在90℃下磁力搅拌2h，得到0.21g磁性纳米粒子17；
(6)在步骤(5)所得产物中加入6mL含40mg羧基葡聚糖和4ml含120mg甘露醇的水溶液，超声分散、缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.23g复合磁性纳米粒子17。
结果
实施例17所得第一铁氧体17、磁性纳米粒子17和复合磁性纳米粒子17的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例18
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将90mL 20％(质量浓度)的精氨酸溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体18；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体18溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取0.25g草酸加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡5h，静置36h，得到0.17g磁性纳米粒子18；
(6)在步骤(5)所得产物中加入15ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，机械搅拌反应4h，制得0.19g复合磁性纳米粒子18。
结果
实施例18所得第一铁氧体18、磁性纳米粒子18和复合磁性纳米粒子18的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例19
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将80mL 25％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在30℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体19；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体19溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取2g丁二酸加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h，得到0.13g磁性纳米粒子19；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.15g复合磁性纳米粒子19。
实施例20
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将50mL 18％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在60℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体20；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体20溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取3g酒石酸加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置36h，得到0.15g磁性纳米粒子20；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.16g复合磁性纳米粒子20。
实施例21
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将80mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体21；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体21溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取1g鞣酸加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置48h，得到0.10g磁性纳米粒子21；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.11g复合磁性纳米粒子21。
实施例22
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将20mL 0.3M的NaOH溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体22；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体22溶于85mL去离子水溶液中；
(5)量取10mL乳酸(浓度≥85.0％)加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置96h，得到0.19g磁性纳米粒子22；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散、缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.20g复合磁性纳米粒子22。
实施例23
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将60mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体23；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体23溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取5.0g谷氨酸加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下震荡5h，静置24h，得到0.08g磁性纳米粒子23；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，超声分散并机械搅拌反应4h，制得0.09g复合磁性纳米粒子23。
实施例24
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将60mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在50℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体24；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体24溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取5g聚谷氨酸加入步骤(4)所得反应液中，在60℃下室温下震荡5h，静置48h，得到0.07g磁性纳米粒子24；
(6)在步骤(5)所得产物中加入20ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，机械搅拌反应4h，制得0.08g复合磁性纳米粒子24。
实施例25
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将60mL 20％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在25℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体25；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体25溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取2g柠檬酸加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡5h，静置24h，得到0.16g磁性纳米粒子25；
(6)在步骤(5)所得产物中加入6mL含40mg羧基葡聚糖的水溶液，缓慢滴加并机械搅拌反应4h，制得0.18g复合磁性纳米粒子25。
实施例26
(1)称取0.5406g六水氯化铁和0.2982g四水氯化亚铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到40mL去离子水溶液中，得到溶液A待用；
(2)将50mL 22％的NH3·H2O溶液加入溶液A中，在37℃下，磁力搅拌1h；
(3)用去离子水将上述反应液磁分离洗涤4次，得到0.25g第一铁氧体26；
(4)将步骤(3)所得第一铁氧体26溶于100mL去离子水溶液中；
(5)称取1g没食子酸加入步骤(4)所得反应液中，室温下震荡5h，静置24h，得到0.06g磁性纳米粒子26；
(6)在步骤(5)所得产物中加入10ml的含40mg聚乙二醇的水溶液，机械搅拌反应3h，制得0.07g复合磁性纳米粒子26。
对比例1油相法制备铁氧体
a)超小粒径磁性铁氧体纳米粒子C1的制备
称取3.4g氯化铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到15mL水溶液中，得到溶液A待用；
称取10.5g油酸钠，在室温磁力搅拌下，将其溶解到5mL水、25mL乙醇和45mL环己烷的混合溶液中，以确保油酸钠充分溶解，得到溶液B待用；
将溶液B加入溶液A中，在80℃下，磁力搅拌4h；待上述反应液冷却至室温，将其倒入分液漏斗静置，收集有机溶剂层；
用温水洗涤有机层溶液，洗涤3次；将上一步的反应物在40℃下干燥24h，将环己烷蒸发干净，制得9g油酸铁前驱体；
称取2g油酸铁前驱体，室温机械搅拌下，将其溶解到18mL油醇中；加热至320℃，在N2保护下机械搅拌1h，得到含磁性铁氧体纳米粒子C1的反应液；
待上述反应液冷却至室温，用丙酮将反应液洗涤三次，得到0.17g纯净的磁性铁氧体纳米粒子C1，溶于10mL氯仿溶液中。
b)对超小粒径磁性铁氧体纳米粒子进行包裹转相
将1g聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMAO，Mn＝30000-50000)和10g甲氧基-聚乙二醇-氨基(mPEG-NH2，MW＝6000-9000)加入10mL氯仿溶液中，室温下搅拌反应12小时，制得两亲性的高分子PMAO-PEG；
将a)中反应制得的铁氧体纳米粒子溶液10mL与上一步反应中制得两亲性高分子PMAO-PEG溶液10mL混合,室温下反应12小时；
在60℃下旋蒸，将氯仿旋蒸出去，最后将其溶于10mL水溶液中，得到含0.07g水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的水溶液。
结果
对对比例1制得的磁性铁氧体纳米粒子C1和水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2中的铁进行ICP定量，磁性铁氧体纳米粒子C1中铁的浓度为12.5mg/mL、水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2中铁的浓度为4.25mg/mL，磁性铁氧体纳米粒子的总产率只有28％左右(其中，C1的产率是80.36％，C2的产率是34.53％，总产率为27.75％，总产率＝C1的产率*C2的产率)。
图7是对比例1所得磁性铁氧体纳米粒子C1和水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的TEM结果，其中，(a)为分散于有机溶剂氯仿中的磁性铁氧体纳米粒子C1，(b)为分散于水中的水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2。
从图7可以看出，分散于氯仿中的磁性铁氧体纳米粒子C1分散良好，粒径均匀，约为3nm；分散于水中的水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2出现严重的团簇现象，分散性较差。
图8是对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的MRI弛豫率测量结果，其中(a)为T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)为T2弛豫率的线性拟合曲线。
MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
从图8可以看出，对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的r1＝0.87mM-1s-1，r2＝2.13mM-1s-1，r2/r1＝2.45。与实施例1所得复合磁性纳米粒子1的r1＝2.13mM-1s-1，r2＝2.45mM-1s-1，r2/r1＝1.15相比，实施例1所得复合磁性纳米粒子1作为T1造影材料具有更优的弛豫率。
图9是对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2和实施例1所得复合磁性纳米粒子1的MRI的T1加权成像对比结果。
MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms。
从图9可以看出，与对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的T1加权成像对比(其中，4mM所述水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的T1加权信号强度为67，8mM所述水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的T1加权信号强度为31)，在相同浓度下，实施例1所得复合磁性纳米粒子1的T1加权成像图片明显更亮。
对比例2无机盐水解法制备铁氧体纳米粒子
(1)称量6mmol柠檬酸溶于100mL水中，得到溶液A；
(2)称量4mmol六水氯化铁和2mmol四水氯化亚铁加入步骤(1)所得溶液A中，磁力搅拌5h，得到溶液B；
(3)将溶液B放置于65℃水浴锅中进行老化处理24h，得到溶液C；
(4)透析溶液C，得到铁氧体纳米粒子溶液D。
(5)在60℃下对所得溶液D进行旋蒸,得到5mL含0.14g水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的溶液E。
结果
对对比例2所得溶液E中的铁进行ICP定量，所得结果为28.165mg/mL,产率＝(28.165mg/mL*5mL)/(6mmol*56mg/mmol)＝41.91％。
图10为对比例2所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3和实施例1所得复合磁性纳米粒子1的MRI的T1加权成像对比结果。
MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms。
从图10可以看出，与对比例2所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的T1加权成像图片相比(其中，4mM所述水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的T1加权信号强度为96，8mM所述水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的T1加权信号强度为106)，在相同铁浓度下，实施例1所得复合磁性纳米粒子1的T1加权成像图片明显更亮。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种磁性纳米粒子，其特征在于，所述磁性纳米粒子具有下组特征：
1)所述磁性纳米粒子为铁氧体；
2)所述磁性纳米粒子的粒径为0.1-30nm；
3)所述磁性纳米粒子的弛豫率r1≥1.2mM-1s-1；
4)所述磁性纳米粒子的驰豫率比r2/r1≤3.5且r2/r1≥1.05；
5)0.5mM所述磁性纳米粒子的T1加权信号强度≥70。
2.如权利要求1所述的磁性纳米粒子，其特征在于，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米粒子的平均粒径变化≤20％；和/或
所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米粒子的电位变化≤20％。
3.一种复合磁性纳米粒子，其特征在于，所述复合磁性纳米粒子包括：
权利要求1所述的磁性纳米粒子；和
亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包覆于所述磁性纳米粒子的外表面。
4.一种权利要求1所述的磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a-1)提供第一溶液和第一反应剂，其中，
所述第一溶液包含第一溶剂和第一铁氧体；
a-2)混合所述第一溶液和所述第一反应剂，反应得到权利要求1所述的磁性纳米粒子。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一反应剂选自下组：小分子钠盐、小分子酸、或其组合。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a-2)所得混合液中所述第一铁氧体和所述第一反应剂的摩尔比为1-1000；和/或
步骤a-2)所得混合液的pH为1-12。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a-2)所述磁性纳米粒子的得率≥80％。
8.一种权利要求3所述的复合磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
c-1)提供第二溶液和第三溶液，其中，
所述第二溶液包含亲水性聚合物；
所述第三溶液包含第三溶剂和权利要求1所述磁性纳米粒子；
c-2)在搅拌条件下，混合所述第二溶液和所述第三溶液，制得权利要求3所述的复合磁性纳米粒子。
9.一种权利要求1所述的磁性纳米粒子或权利要求3所述的复合磁性纳米粒子的用途，其特征在于，用于选自下组的用途：
1)用于制备MRI造影材料；
2)用于制备肿瘤/心脑血管疾病靶向药物；
3)用于制备肿瘤/心脑血管疾病诊断材料；
4)用于体内外诊断肿瘤/心脑血管疾病；
5)用于分离细胞；或
6)用于作为药物载体。
10.一种制品，其特征在于，包括权利要求1所述的磁性纳米粒子或权利要求3所述的复合磁性纳米粒子，或由权利要求1所述的磁性纳米粒子或权利要求3所述的复合磁性纳米粒子组成。
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