CN111773243A - 炎症性肠病的药物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物，所述药物包含氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶。氧化铈基纳米酶是一类具有超氧化物歧化酶和过氧化氢酶类酶活性以及清除羟自由基等活性的酶模拟物，利用这种类酶催化方式消除肠炎病变部位过高的活性氧自由基达到消炎的作用。本发明同时公开了黏土材料等带有负电荷的物质原位负载氧化铈基纳米酶的口服制剂，通过与带正电荷的病变肠炎部位靶向接触，消除局部炎症，修复溃疡，重要的是这种口服制剂可以尽最大程度避免氧化铈基纳米酶被机体吸收的潜在毒副作用，最终起到安全治疗肠炎的目的。

Description

炎症性肠病的药物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医学与材料工程的交叉领域，具体涉及一类用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物及其制备方法和用途。
背景技术
生物体产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，在各种细胞信号传导通路中发挥重要作用，且与许多疾病(如炎症性肠病和癌症等)有关。例如应激、环境污染物、辐射、病毒感染和细菌感染等，均可通过ROS的产生与细胞相互作用，并导致炎症响应、细胞转化、癌细胞的存活、增殖与侵袭等。所以对生物机体中ROS进行调控，成为维持机体平衡的关键因素。
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是其中一种常见且棘手的疾病，作为一种治愈率较低的慢性疾病，据统计2017年680万患者中死亡数高达38000人。在发达国家，IBD的患病率最高，在某些特定的年龄组中其发病率高达2.5‰，全世界的发病率为0.84‰。虽然IBD的直接致死率不高，但对患者的生活质量的影响明显，病情长时间的发展会造成一些严重的病变，如癌症等。现在临床以小分子药物、抗体和抗生素等作为主要治疗药物，但整体治疗效果不理想，另外，由于IBD患者需要长期服药，从而容易造成如抗生素耐药性和免疫反应等一系列并发症。研究表明：药物缺乏特异性、大剂量用药以及广泛的全身性接触所带来的副作用是现在治疗效果不佳的主要原因。因此，一些例如pH、压力和时间依赖的靶向递送系统被研究尝试。然而大部分递送系统以整个结肠为治疗靶向目标，且这些药物依赖于血液系统进行递送，仍然没有明确的药物系统只针对发病位置，即发炎结肠部位进行治疗。因此开发一种可以定位治疗炎症结肠部位的新型靶向策略迫切需要。
通过对炎症性肠病病变微环境的考察，发现炎性结肠具有病灶部位正电荷蛋白富集和高活性氧自由基(ROS)过表达的特点。所以利用负电荷药物或载药体系靶向病变位置，同时利用这些药物消除局部过高ROS减轻炎症，这一治疗策略可能是一种有效的肠炎治疗方法。然而已知的众多抗氧化、清除ROS或带负电荷的物质中，罕有能够对IBD产生缓解作用的，虽有个别抗氧化物质开发出了IBD治疗剂，但其效果以及应用中存在的种种限制并不能令人满意。一些研究表明，可将能够消除ROS的天然酶例如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)，封装到脂质体中，通过结肠部位给药来治疗IBD。然而，天然酶稳定性差，成本高，易引起免疫反应和特异性高(消除ROS的种类单一)，这些特点阻碍了天然酶的有效应用。另外，也有研究表明利用带负电荷的水凝胶负载地塞米松进行肠炎的靶向治疗，其作为一种新型的治疗手段备受关注。然而，这种治疗方法需依赖于灌肠给药，很大程度上为患者难以接受，同时对于腹泻患者的药物递送效果较差。因此急需设计一种新的能够口服、可定向靶向炎症部位的炎症性肠病治疗药物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种能够有效治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物。本发明基于这样一个令人惊讶的发现，即纳米酶形式的氧化铈及其修饰的黏土材料可被输送至炎症性肠病病灶，并且在病灶环境下仍能保持氧自由基清除能力，进而成功实现病灶部位高活性氧自由基的清除和相关疾病的治疗；并且，对于在病灶部位存在正电荷富集的炎症性肠病，氧化铈基纳米酶还可与带有负电荷的黏土材料产生协同而实现更好的疗效(图1)。
基于现有技术中肠炎疾病治疗的不足，本发明进一步基于如下思路对肠炎药物进行设计：⑴口服给药，口服给药为这种需长时间治疗的疾病带来方便，可减轻患者痛苦，同时可为病人减小经济负担；⑵药物递送系统需满足炎症部位的定点靶向递送，通过特异性的靶向递送会减小对正常组织的影响，减小药物的副作用；⑶所用治疗药物应避免抗生素、抗体等具有明显副作用的药物；⑷充分利用肠道疾病这种消化系统与体内循环系统的区别，增强药物安全性。基于上述思路，本发明设计并提供一种包含氧化铈基纳米酶的药物，以治疗、缓解和/或预防炎症性肠病。
本发明一个方面提供一种用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物，所述药物包含氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶。
在一个实施方案中，所述金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶包括锰掺杂的氧化铈基纳米酶、铜掺杂的氧化铈基纳米酶、铁掺杂的氧化铈基纳米酶、镍掺杂的氧化铈基纳米酶和/或铪掺杂的氧化铈基纳米酶中的一种或更多种。
在一个实施方案中，所述药物还包含药物载体。
在一个实施方案中，所述氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶由所述药物载体所负载。
在一个实施方案中，所述药物载体包含黏土材料。
在一个实施方案中，所述黏土材料包含蒙脱石、海泡石和/或埃洛石中的一种或更多种。
在一个实施方案中，所述药物还包含其他载体和/或辅料。
在一个实施方案中，所述药物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、溶液剂、软膏剂或栓剂。
在一个实施方案中，所述药物为口服制剂。
本发明第二个方面提供制备本发明药物的方法，包括以下步骤：
将氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体与碱性物质反应形成氢氧化铈，氢氧化铈水解形成氧化铈；优选地，所述碱性物质为浓氨水、氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。
在一个实施方案中，对合成氧化铈的温度进行调控；可以在80℃至-40℃下进行合成；优选地，在80℃、60℃、40℃、20℃、0℃、-20℃或者-40℃下进行合成。合成反应时间可以为1-10小时，优选2-5小时，更优选3小时，例如在加入碱性物质后反应3小时。
在一个实施方案中，本发明的药物制备方法具体包括以下步骤：
(1)将氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体溶解于去离子水或双蒸水中；
(2)将步骤(1)所得溶液加入溶剂中；优选地，所述溶剂为乙二醇、丙三醇和/或乙醇；
(3)将所述碱性物质加入步骤(2)所得溶液中反应；
(4)降温并收集产物。
进一步地，还可以对氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶进行柠檬酸修饰，以在其表面富集负电荷，具体可在前述步骤(4)之后进行以下步骤：
(5)使用柠檬酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清，调节pH至7-8；
(7)加水超声，再加入无水乙醇，离心；
(8)得到柠檬酸修饰的表面为负电荷的氧化铈。
具体地，所述柠檬酸修饰的表面为负电荷的氧化铈的制备方法可以包含以下步骤：
(1)取氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体(例如504mg六水合硝酸铈)溶解于10毫升的去离子水中；
(2)将步骤(1)所得溶液加入到10毫升的乙二醇溶液中，60摄氏度搅拌10分钟；
(3)将3.2毫升浓氨水注射到步骤(2)所得溶液中，60摄氏度搅拌3小时；
(4)降至室温，10000转/分钟离心；
(5)使用柠檬酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理10分钟；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清；再加入柠檬酸钠溶液超声调节pH至7-8；
(7)加入少量水(例如双蒸水或去离子水)，超声分散，然后加入过量无水乙醇(例如，水和乙醇的体积比例可以是1:4)，并高速离心(例如10000转/分)，弃上清；重复本步骤操作3次；
(8)得柠檬酸修饰的表面为负电荷的氧化铈。
除了制备表面为负电荷的氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶外，还可以制备表面为正电荷的氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶，具体可在前述步骤(4)(即降温并收集产物)之后进行以下步骤：
(5)使用稀盐酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清，调节pH至6-7；
(7)加水超声，再加入无水乙醇，离心；
(8)得到裸的表面为正电荷的氧化铈。
具体地，所述表面为正电荷的氧化铈的制备方法可以包含以下步骤：
(1)取氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体(例如504mg六水合硝酸铈)溶解于10毫升的去离子水中；
(2)将步骤(1)所得溶液加入到10毫升的乙二醇溶液中，60摄氏度搅拌10分钟；
(3)将3.2毫升浓氨水注射到步骤(2)所得溶液中，60摄氏度搅拌3小时；
(4)降至室温，10000转/分钟离心；
(5)使用稀盐酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理10分钟；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清；调节pH至6-7；
(7)加入少量水(例如双蒸水或去离子水)，超声分散，然后加入过量无水乙醇(例如，水和乙醇的体积比例可以是1:4)，并高速离心(例如10000转/分)，弃上清；重复本步骤操作3次；
(8)得到表面为正电荷的氧化铈。
在一个实施方案中，为了用氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶对所述药物载体进行修饰，本发明的药物制备方法具体包括以下步骤：
①将药物载体在水中分散；优选在去离子水或双蒸水中分散；
②将氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体溶解于溶剂中；优选地，所述溶剂为乙二醇、丙三醇和/或乙醇；
③将步骤②所得溶液加入步骤①所得悬浊液中，加入所述碱性物质进行反应。
进一步地，本发明的药物制备方法具体包括以下步骤：
①取药物载体1-5g，加入10-1000mL去离子水或双蒸水，搅拌24-72小时得到分散均匀的药物载体悬浊液，备用。
②称取1-1000mg的氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体溶解于1-100mL溶剂中，备用。
③将1-100mL步骤②所得溶液逐滴加入到1-100mL步骤①所得悬浊液中，待混合均匀后将其置于40-80℃的水浴中，高速搅拌1-30分钟，再将0.1-100mL的碱性物质快速注入，高速搅拌1-10个小时。
进一步地，所述药物载体包含黏土材料；优选地，所述黏土材料包含蒙脱石、海泡石和/或埃洛石中的一种或更多种。
进一步地，所述药物载体是经过化学成分筛选和/或粒度筛选的；优选地，选择不含有或仅含有超微量重金属元素的药物载体；优选地，选择符合中国药典标准的药物载体。
对于黏土材料，优化其化学成分和粒度的具体步骤可以包括：
①化学成分筛选：可采用本领域的常规方法对黏土材料中的重金属离子进行检测，例如可采用《中国药典》中的方法检测。将选定的黏土材料用强酸处理，优选王水(浓盐酸：浓硝酸＝3:1)。将黏土材料与强酸(如王水)混合，在低速条件下搅拌24小时。然后取定量溶液，超纯水缓慢稀释至pH≈3，高速离心去除大块黏土。最后对其中的重金属离子进行检测，可采用原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法等方法进行检测，还可以采用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)进行检测。所检测的重金属离子可根据需要选择，如铜、铁、汞、铅、镉和/或砷等，选取不含有或仅含有超微量重金属的黏土材料，或者根据药典或国标或其他标准的要求而进行选取。
②粒度筛选：取适量根据步骤①筛选得到的黏土材料研细，取定量研细后的材料(例如10g蒙脱石)，加入500mL水并振摇分散，在转速不低于每分钟5000转的情况下搅拌15分钟。准备预先在105℃干燥的药筛(根据需要选择孔径，优选45μm)，用水润湿，倒入搅拌后的黏土材料分散液，用水冲洗药筛，直到洗液变得澄清。用洗瓶将药筛上残留的物质转移至已恒重的坩埚中，炽灼1-3小时(优选2小时)，炽灼温度500～600℃，残留物重量不得过1％。选取粒度大小符合中国药典标准的黏土材料备用。
对于黏土材料，其修饰的具体步骤可以包括：
①取黏土材料或优化后的黏土材料精密称取适量(1g至5g)，加入100mL去离子水，搅拌48小时得到分散均匀的黏土悬浊液，备用。
②称取63～252mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)溶解于10mL乙二醇中，备用。
③将10mL②溶液逐滴加入到10mL步骤①悬浊液中，待溶液混合均匀，将其置于60℃的水浴中，高速搅拌10分钟后，将1.6mL的浓氨水(或者氢氧化钠、氢氧化钾)快速注入，高速搅拌3个小时。
在一个实施方案中，所述制备方法还可以包括以下步骤：
④去除残余游离的纳米酶；优选地，采用酸处理法和/或离心清洗法去除。
对于黏土材料，去除残余游离的纳米酶的具体步骤可以包括：
①将修饰后所得反应产物冷却到室温，用双蒸水高速离心去除残余试剂，随后利用pH 3～4的HCl溶液搅拌处理3小时；
②用双蒸水和氢氧化钠溶液将①中的溶液离心清洗3次；
③将②所得溶液调制中性或偏碱性，最终配成溶液和冻干备用。
本发明中，所述氧化铈基纳米酶的前驱体可以是铈盐；优选硝酸铈。
本发明中，所述金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体包含铈盐和掺杂元素前驱体，所述掺杂元素前驱体为锰离子、铁离子、镍离子、铜离子或者铪离子中的一种或更多种的组合；优选地，所述掺杂元素前驱体为氯化锰、硝酸锰、氯化铁、硝酸铁、氯化镍、硝酸镍、氯化铜、硝酸铜或者氯化铪中的一种或更多种的组合；优选地，所述铈盐为硝酸铈。
本发明还提供氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶在制备用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶包括锰掺杂的氧化铈基纳米酶、铜掺杂的氧化铈基纳米酶、铁掺杂的氧化铈基纳米酶、镍掺杂的氧化铈基纳米酶和/或铪掺杂的氧化铈基纳米酶中的一种或更多种。
在一个实施方案中，所述氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶是药物载体负载的氧化铈基纳米酶。
本发明的有益效果至少包括以下方面：
1、可口服：本发明的药物可以口服，利用这种简便的给药方式可实现对疾病如肠炎的长时间服药，减少患者的类似于灌肠的繁琐，同时减少经济负担。
2、使用安全，满足临床需要：本发明利用黏土成功将负载的纳米酶带出体外，避免纳米粒的吸收，减少纳米毒性，成功减小无机纳米粒子生物应用被吸收的毒性问题。同时与被证明临床上安全的药物或药物载体配合使用，例如蒙脱石(蒙脱石散)已在临床治疗腹泻中使用，具有较高的安全性，利用黏土的吸附性，修复溃疡肠壁以及消除体内毒素，不会影响正常的肠道代谢。
3、特定的靶向性：本发明的药物可通过消化道递送，可利用黏土材料固有的负电荷性将纳米酶靶向到具有正电荷富集的炎性部位。另外，在胃液和小肠中负载纳米酶的黏土材料以凝胶的形式存在，大大减小材料与消化道的接触，当药物递送到结肠时由于pH为碱性，材料恢复到分散良好的状态，实现高效率的靶向。
4、高效的活性氧自由基(ROS)消除能力：与传统的抗氧化药物分子不同，抗氧化剂作为一种高消耗性的药物分子消除ROS，维持ROS消除能力的前提是足够的摄取，然而本发明中所用的ROS消除纳米酶材料，是一类具有SOD和CAT类活性以及清除羟自由基的酶模拟物。这种类酶催化作用使纳米酶通过消除ROS治疗肠炎，作用高效，副作用低。
5、制备工艺简单、原料等成本低，便于工业化生产。
附图说明
图1本发明氧化铈基纳米酶负载黏土材料靶向炎症结肠的设计、合成和治疗示意图；
图2本发明经不同温度可调控合成的氧化铈纳米酶的超氧阴离子自由基清除率；
图3本发明氧化铈负载的蒙脱石的透射电镜照片(TEM)；
图4本发明氧化铈负载的蒙脱石的扫描电镜照片(SEM/EDS)；
图5本发明氧化铈负载的蒙脱石的XRD结果；
图6本发明氧化铈负载的蒙脱石的Zeta电位结果；
图7本发明氧化铈负载的蒙脱石的超氧自由基(·O2 -)消除结果(SOD)；
图8本发明氧化铈负载的蒙脱石的H2O2消除结果(CAT)；
图9本发明氧化铈负载的蒙脱石的羟自由基消除结果(OSH)；
图10本发明氧化铈负载的蒙脱石的经模拟胃液处理后的透射电镜照片(TEM)；
图11本发明氧化铈负载的蒙脱石的经模拟胃液处理后的XRD结果；
图12本发明氧化铈负载的蒙脱石的经模拟胃液处理后的Zeta电位结果；
图13本发明氧化铈负载的蒙脱石的经模拟胃液处理后的ROS消除能力结果；
图14本发明氧化铈负载的蒙脱石的体外模拟靶向吸附作用EDS图谱结果；
图15本发明氧化铈负载的蒙脱石的体外模拟靶向吸附作用EDS半定量结果；
图16本发明氧化铈负载的蒙脱石的体内靶向吸附作用结果(Bio-TEM)；
图17本发明所用的肠炎动物模型的构建和给药时间示意图；
图18本发明氧化铈负载的蒙脱石对由DSS诱导的炎症性肠病的治疗效果(结肠长度变化照片)；
图19本发明氧化铈负载的蒙脱石对由DSS诱导的炎症性肠病的治疗效果(结肠长度统计结果)；
图20本发明氧化铈负载的蒙脱石对由DSS诱导的炎症性肠病的治疗效果(结肠HE染色结果和肠道便血考察)；
图21本发明氧化铈负载的蒙脱石对由DSS诱导的炎症性肠病的治疗效果(对各组血清中Ce/Fe的考察)；
图22本发明氧化铈负载的临床用蒙脱石的透射电镜照片(TEM)；
图23本发明氧化铈负载的临床用蒙脱石的XRD结果；
图24本发明氧化铈负载的临床用蒙脱石的H2O2消除结果(CAT)；
图25本发明不同铪离子掺杂比例的氧化铈纳米酶的TEM结果；
图26本发明不同铪离子掺杂比例的氧化铈纳米酶的XRD结果。
具体实施方式
如无特别指明，本发明所使用术语均具有本领域通常的含义，所使用的试剂均为本领域常规商业化试剂。
本领域技术人员将会理解，以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
实施例1
按照以下方法制备用于炎症性肠病的负载氧化铈纳米酶的蒙脱石口服制剂CeO2@MMT(1:9)：
1、选取天然蒙脱石粉末，进行化学成分和粒度的优化；
①化学成分筛选：将蒙脱石粉末与王水混合，在低速条件下搅拌24小时。然后取定量溶液，超纯水缓慢稀释至pH≈3，高速离心去除大块材料。采用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)对其中的重金属离子(铜、铁、汞、铅、镉)进行检测，选取不含有或超微量重金属的蒙脱石粉末作为后序制备。
②粒度筛选：取适量根据步骤①筛选得到的蒙脱石粉末研细，取10g研细后的材料，加入500mL水并振摇分散，在转速不低于每分钟5000转的情况下搅拌15分钟。准备预先在105℃干燥的药筛(孔径45μm)，用水润湿，倒入搅拌后的蒙脱石分散液，用水冲洗药筛，直到洗液变得澄清。用洗瓶将药筛上残留的物质转移至已恒重的坩埚中，在500～600℃下炽灼2小时，残留物重量不超过1％。
2、氧化铈纳米粒子对蒙脱石进行修饰：
①取优化后的蒙脱石精密称取适量(5g)，加入100mL去离子水，搅拌48小时得到分散均匀的蒙脱石悬浊液，备用。
②称取126mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)(作为合成氧化铈纳米酶的原料)溶解于10mL乙二醇中，备用。
③将10mL②溶液逐滴加入到10mL步骤①悬浊液中，待溶液混合均匀后将其置于60℃的水浴中，高速搅拌10分钟，再将1.6mL的浓氨水快速注入，高速搅拌3个小时。
3、去除残余游离的氧化铈纳米酶颗粒：
①将氧化铈修饰的蒙脱石总产物冷却到室温，用双蒸水高速离心去除残余试剂；
②利用pH 3～4的HCl溶液搅拌处理3小时；
③用双蒸水离心清洗②中产物3次；
④将③所得溶液调制中性或偏碱性，最终配成溶液和冻干备用。
实施例2
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：所用黏土材料为海泡石，修饰过程中优化后的海泡石的初始浓度为5g溶于100mL双蒸水中，合成氧化铈时用1.6mL氢氧化钠(1mol/L)代替实施例1中的浓氨水。
实施例3
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：所用黏土材料为埃洛石，修饰过程中优化后的埃洛石的初始浓度为2g溶于100mL双蒸水中，合成氧化铈时用1.6mL氢氧化钾(1mol/L)代替实施例1中的浓氨水。
实施例4
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：采用硝酸铈与无水氯化锰的混合物为前驱体对蒙脱石进行修饰，所述硝酸铈与无水氯化锰分别按以下摩尔比配置：
摩尔比为9:1，称取113.4mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和3.65mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为8:2，称取100.8mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和7.3mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为7:3，称取88.2mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和10.95mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为5:5，称取63mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和18.25mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
实施例5
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：采用硝酸铈与四氯化铪混合物为前驱体对蒙脱石进行修饰，所述硝酸铈与四氯化铪分别按以下摩尔比配置：
摩尔比为9:1，称取113.4mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和9.29mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为8:2，称取100.8mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和18.58mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为7:3，称取88.2mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和27.87mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为5:5，称取63mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和46.45mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
实施例6
所用操作与工艺与实施例2相同，本实施例中不同点在于：采用硝酸铈与四氯化铪混合物对海泡石进行修饰，所述硝酸铈与四氯化铪分别按以下摩尔比配置：
摩尔比为9:1，称取113.4mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和9.29mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为8:2，称取100.8mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和18.58mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为7:3，称取88.2mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和27.87mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为5:5，称取63mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和46.45mg四氯化铪溶解于10mL乙二醇中，备用。
实施例7
所用操作与工艺与实施例3相同，本实施例中不同点在于：采用硝酸铈与无水氯化锰的混合物对埃洛石进行修饰，所述硝酸铈与无水氯化锰分别按以下摩尔比配置：
摩尔比为9:1，称取113.4mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和3.65mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为8:2，称取100.8mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和7.3mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为7:3，称取88.2mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和10.95mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
摩尔比为5:5，称取63mg的硝酸铈(Ce(NO3)3·6H2O)和18.25mg无水氯化锰溶解于10mL乙二醇中，备用。
实施例8
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：所用蒙脱石的初始浓度不同，本实施例中取优化后的蒙脱石精密称取量为2g。
实施例8中氧化铈纳米酶的蒙脱石口服制剂为CeO2@MMT(2:8)。
实施例9
所用操作与工艺与实施例1相同，本实施例中不同点在于：所用蒙脱石为现在临床所用的蒙脱石散为原料，将临床蒙脱石散溶解于双蒸水中，搅拌12小时，之后5000转/分钟，清洗去除蒙脱石散中的添加辅料，最后取一定量定浓度，配置成同实施例1中蒙脱石初始浓度(即实施例1中步骤2①中浓度)。
实施例9中氧化铈纳米酶的蒙脱石口服制剂为CeO2@MMT(A)。
实施例10
通过相关表征和实验测试，上述实施例1～9中所制备的氧化铈基纳米酶修饰的黏土材料，具有明显的活性氧自由基消除能力，优异的结构稳定性，呈现稳定的负电荷以及较好的生物相容性，成功制备出用于炎症性肠病的负载氧化铈纳米酶的黏土的口服制剂。
首先，我们研究了不同合成温度对氧化铈纳米酶催化活性的影响(合成温度作为唯一改变的参数)，这里我们考察了氧化铈纳米酶对超氧阴离子自由基的清除能力，利用标准试剂盒检测等质量酶和纳米酶(2.5μg/mL)，结果如图2所示，天然SOD酶可消除94.95±2.42％的·O2 -，氧化铈纳米酶在0℃消除62.11±4.34％，20℃消除49.85±3.84％，40℃消除30.46±6.65％，60℃消除17.85±3.32％，80℃消除13.16±2.65％。上述结果表明，通过对氧化铈纳米酶的合成温度的调控可实现消除效率4.7倍的变化，大大提高对·O2 -的消除作用。值得注意的是本体系仍然可调控-40℃至0℃的氧化铈纳米酶的活性，因为水与乙二醇的混合溶液可实现低温合成，本体系具有低至-40℃的熔点以保证材料的合成，同时选择氨水作为反应物，同样是考虑氨水低至-40℃左右的熔点，以保证氧化铈的合成。所以本体系选择和设计是可实现低温或超低温合成氧化铈纳米酶的基础。
接下来，我们设计了和考察了负载氧化铈纳米酶的黏土的口服制剂在炎性肠病治疗方面的应用。首先利用TEM对实施例1和实施例8制备的产品进行了表征(如图3所示)，结果表明蒙脱石片层表面均匀且离散分布有超小氧化铈纳米颗粒，与游离的氧化铈纳米颗粒(右上角图片)相比，蒙脱石表面的氧化铈具有更好的分散性和更小的尺寸，CeO2@MMT(1:9)和CeO2@MMT(2:8)中氧化铈纳米酶的粒径分别为1.6±0.2和2.5±0.5nm。另外，利用扫描电子显微镜(SEM)和EDS对负载氧化铈的蒙脱石材料表征，氧化铈在蒙脱石表面的成功负载，对蒙脱石的大尺度形貌未造成影响，且氧化铈纳米酶在蒙脱石中的均匀性较好(如图4所示)。XRD结果也充分表明氧化铈的成功合成，且蒙脱石的主要结构未被破坏(如图5所示)。通过Zeta电位检测表明，除游离氧化铈之外，所有蒙脱石或者氧化铈负载的蒙脱石即为负电，其中CeO2@MMT(1:9)和CeO2@MMT(2:8)的Zeta电位分别为-29.7±0.5mV和-25.5±0.5mV，这一结果接近于蒙脱石的-30.3±1.7mV(如图6所示)。
随后对氧化铈负载的蒙脱石进行活性氧自由基消除能力的检测，如图7所示，实施例1和实施例8所得氧化铈负载的蒙脱石均表现较好的ROS消除能力，与相同浓度的游离的氧化铈纳米粒相比，氧化铈负载的蒙脱石具有更好的·O2 -消除效率，且不同的蒙脱石含量不会影响其对·O2 -的消除能力，结果表明通过氧化铈纳米酶的修饰，使得不具有·O2 -消除能力的蒙脱石具有消除能力。
另外，对实施例1和实施例8所得氧化铈负载的蒙脱石的双氧水的消除能力和羟自由基消除能进行了考察，如图8所示，与氧化铈相比，氧化铈负载的蒙脱石生成氧气几乎相同，表明它们具有类似的CAT类酶活性，并且氧化铈负载的蒙脱石具有羟自由基消除能力(如图9所示)。
通过模拟胃液和小肠的酸性环境，对实施例1所得氧化铈负载的蒙脱石的稳定性进行了考察。结果表明氧化铈修饰的蒙脱石具有优异的稳定性，主要体现在结构的稳定性，带电性的稳定性以及ROS消除能力的稳定性。TEM和XRD结果表明氧化铈负载的蒙脱石经模拟胃液处理后的结构完整(如图10和11所示)，以及氧化铈的稳定负载；Zeta电位结果表明材料经过类胃液和小肠液环境的处理，仍具有稳定负电荷(如图12所示)，氧化铈负载的蒙脱石在不同消化道模拟液中如，模拟胃液中-22.1±1.6mV，模拟结肠液中为-30.83±0.25mV，大范围的负电性维持了氧化铈负载的蒙脱石对正常组织的排斥作用以及对损伤部位的吸附作用。虽然ROS的消除能力有一定影响，但仍然保留着优异的ROS消除能力(如图13所示)。
最后，对实施例1所得氧化铈负载的蒙脱石通过体外和体内同时验证了氧化铈负载的蒙脱石材料具有特异性的电荷吸附靶向作用，如图14所示，利用EDS照片中所对应的硅元素的信号点来表示，模拟肠壁表面氧化铈修饰的蒙脱石的吸附量，图中明显发现带正电的表面信号点最为密稠，EDS强度增加9.45倍(图15)。而图16则明显表现出DSS诱导的肠炎小鼠，其Bio-TEM图片上有明显的蒙脱石存在。
负载氧化铈纳米酶的蒙脱石口服制剂显著改善了DSS诱导的小鼠的结肠炎模型(如图17，18，19和20所示)。如图17所示，为肠炎模型的建立和具体给药时间的展示。通过三次(第5、7、9天)口服给药，如图18所示，其结肠长度发生明显变化，DSS诱导的小鼠结肠长度明显变短，而通过蒙脱石和氧化铈修饰的蒙脱石材料治疗后的结肠长度明显达到改善，明显长于DSS的未治疗组，并且氧化铈修饰的蒙脱石组结肠长于纯蒙脱石组(图19)，其长度与健康组十分接近。结肠长度如下：7.46±0.27(健康组)，5.38±0.55(DSS组)，6.74±0.57(DSS+MMT组)，5.46±0.40(DSS+CeO2组)，7.42±0.46(DSS+CeO2@MMT(1:9)组)。另外，我们对结肠组织进行了组织切片染色和便血考察，图20所示，DSS诱导的小鼠组的结肠组织的破坏严重，并有明显的便血情况，而通过蒙脱石和氧化铈修饰的蒙脱石材料治疗后的结肠结构比较完整，且没有便血情况。然而蒙脱石由于没有主动消炎的作用，其组织存在炎性浸润现象，且小鼠伴随微量稀便现象。另外，由于CeO2@MMT(1:9)中氧化铈与蒙脱石的协同作用，在增强整体消除局部ROS的作用同时，可以大大减少氧化铈纳米颗粒的吸收，如图21所示，DSS+CeO2组和DSS+CeO2@MMT(1:9)组血清中Ce/Fe的含量比分别为0.22和0.06，即表明游离的氧化铈易于被吸收进入体内，进而造成潜在的毒性，而CeO2@MMT(1:9)的协同作用大大减少了氧化铈的吸收，增加了材料的安全性。
综上，氧化铈修饰的蒙脱石对炎症性肠病具有更好的缓解治疗作用。
实施例2-7也具有类似于实施例1和8中的结果，只在具体的材料的带电荷大小、ROS消除能力以及治疗效果方面存在差异。
另外，为了进一步证明本发明的实际转化可能，实施例9选取临床现用的蒙脱石散作为黏土种类来源，利用同实施例1相同的方法处理。TEM结果表明实施例9的制剂与实施例1的制剂结构相似(如图22所示)，同时XRD结果表明成功得到氧化铈纳米粒以及蒙脱石结构得到保留(如图23所示)。令人鼓舞的是实施例9中所得氧化铈负载的蒙脱石也具有优异的CAT类酶活性(如图24所示)。
综上，利用本发明制备的氧化铈基纳米酶修饰的黏土口服制剂，可特异性靶向发炎结肠病变位置，有效清除过量的ROS。这种互补高效的设计使得本发明具有多方面的治疗特性，显着改善了小鼠的结肠炎模型，表明氧化铈基纳米酶修饰的黏土口服制剂具有临床转化的可能。
实施例11
通过对氧化铈纳米酶进行铜、铁、锰、镍或铪等元素掺杂，发现掺杂后的纳米酶与未掺杂的纳米酶相比，其SOD类酶活性、CAT类酶活性以及羟自由基清除能力均有明显提高，上述金属元素均展现出对氧化铈纳米酶活性的调控作用，使其活性提高，提高幅度在10％到50％之间。
为了探究产生上述现象的原因，制备了不同比例铪离子掺杂的氧化铈纳米酶，铈元素与铪元素的比例分别为：1:9、3:7、5:5、7:3、9:1(其中7:3是铪掺杂氧化铈纳米酶的模拟酶活性提高最为明显的比例)。对上述铪掺杂的氧化铈纳米酶进行透射电镜检测，结果显示(图25)，金属离子的掺杂提高了反应环境中异质形核的概率，使得氧化铈纳米酶的粒径减小，进而能够暴露出更多催化位点，提高催化活性。除此之外，XRD结果显示(图26)，金属离子掺杂后XRD峰位发生了右移，证明金属离子的掺杂使氧化铈纳米酶的晶格产生了畸变，晶格间距减小，同时提高氧缺位含量和3价铈的比例，增强3价铈和4价铈的状态转化速率，最终提高掺杂氧化铈的模拟酶活性。
由此可见，以金属元素对氧化铈纳米酶进行掺杂，有利于提高纳米酶活性进而提高治疗效果。
最后应说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，而不是对其进行限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物，其特征在于，所述药物包含氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶包括锰掺杂的氧化铈基纳米酶、铜掺杂的氧化铈基纳米酶、铁掺杂的氧化铈基纳米酶、镍掺杂的氧化铈基纳米酶和/或铪掺杂的氧化铈基纳米酶中的一种或更多种。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所述药物还包含药物载体；优选地，所述氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶由所述药物载体所负载；优选地，所述药物载体包含黏土材料。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述黏土材料包含蒙脱石、海泡石和/或埃洛石中的一种或更多种。
5.权利要求1-4任一项所述药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体与碱性物质反应形成氢氧化铈，氢氧化铈水解形成氧化铈；优选地，所述碱性物质为浓氨水、氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将氧化铈基纳米酶的前驱体和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶的前驱体溶解于去离子水或双蒸水中；
(2)将步骤(1)所得溶液加入溶剂中；优选地，所述溶剂为乙二醇、丙三醇和/或乙醇；
(3)将所述碱性物质加入步骤(2)所得溶液中反应；
(4)降温并收集产物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)之后还包括柠檬酸修饰的步骤：
(5)使用柠檬酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清，调节pH至7-8；
(7)加水超声，再加入无水乙醇，离心；
(8)得到柠檬酸修饰的表面为负电荷的氧化铈。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)之后还包括以下步骤：
(5)使用稀盐酸浸泡步骤(4)的产物，超声处理；
(6)加入无水乙醇，离心，弃上清，调节pH至6-7；
(7)加水超声，再加入无水乙醇，离心；
(8)得到裸的表面为正电荷的氧化铈。
9.根据权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化铈基纳米酶的前驱体为铈盐；优选硝酸铈。
10.氧化铈基纳米酶和/或金属元素掺杂的氧化铈基纳米酶在制备用于治疗、缓解和/或预防炎症性肠病的药物中的用途。
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