CN113144287A - 用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法以及氧化铈基复合骨支架 - Google Patents

用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法以及氧化铈基复合骨支架 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法。本发明的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料是通过对氧化铈基纳米酶进行表面修饰来制备，其中，所述表面修饰包括将靶向性配体和/或碳量子点引入氧化铈基纳米酶。本发明还公开了一种氧化铈基复合骨支架，其通过将氧化铈基纳米酶和/或氧化铈基纳米材料与骨组织工程材料通过复合步骤来制备。

Description

用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法以及氧化 铈基复合骨支架
技术领域
本发明属于新型骨组织工程材料领域，是一种对氧化铈基纳米酶进行功能化修饰，使其具有良好的促进骨组织再生功能的新型材料的制备工艺。
技术背景
骨修复过程通常分为三个阶段，包括反应期(血肿和炎症期)、修复期(愈伤组织形成期)和重塑期。早期的急性炎症是消灭病原体和维持组织稳态的重要生物学过程。然而，如果促炎刺激持续存在，则该过程可能发展成慢性炎症状态，慢性炎症则会导致细胞因子和其他因子的持续分泌、持续的组织破坏和内环境的受损，这对机体愈合是有害的。
当机体受到外界刺激时，先天免疫系统被激活，以重建正常的稳态。在免疫细胞中，最重要的细胞是巨噬细胞。巨噬细胞按照其表型和分泌的细胞因子可以分为两种极化类型：以分泌促炎因子为主，发挥促炎功能的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞，其主要发挥针对微生物的炎症反应，发挥宿主免疫功能，也会导致机体正常组织的炎症损伤。以发挥降低炎症反应，发挥组织修复功能为主的巨噬细胞称为M2型巨噬细胞，尤其在炎症反应后期发挥抗炎作用，促进创伤修复和纤维变性。更重要的是，巨噬细胞表面具有丰富的叶酸受体，这为材料和药物在体内的分布和靶向富集奠定了基础。
氧化应激是因细胞内活性氧物种(ROS)的产生，或细胞内抗氧化防御系统受损而导致的氧物种代谢产物的过量积累，从而对生物体造成损伤的一种生理状态。纳米氧化铈具有模拟超氧歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的抗氧化性质，可消除多种ROS(O2 -，·O2 -，H2O2，·OH)。纳米氧化铈可以通过清除ROS缓解促炎M1型极化，同时通过消除应激刺激引发的过度产生的ROS，促进抗炎M2型极化。
理想的骨修复材料应具有可塑性；无毒并具有良好的生物相容性；降解的速度适当且降解的产物无害性；与骨组织相近的力学强度；分布均匀合适的孔隙可以供细胞的粘附生长；良好的骨诱导性等性质。功能性稀土氧化物被有计划地掺杂到其中，赋予了材料新的特征：改善材料的生物相容性，促进成骨细胞增殖和分化，诱导相关基因的表达，改善局部微环境等。
氧化铈(CeO2)是一种常见的催化材料。在纳米尺度下,由于表面氧缺陷的产生,氧化铈中部分Ce4+被还原为Ce3+以稳定缺陷。此时材料中的Ce3+和Ce4+能够可逆的转化,这一性质使得纳米CeO2能够催化分解生物体内的过量自由基,从而消除超氧自由基(O2 ·-)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(·OH)等。这一性质有助于减缓炎症反应，进而激活局部免疫调节，最终为新骨再生提供有利的微环境。
纳米颗粒的表面修饰是一种常见的改性手段。一般情况下，用物理、化学方法对离子表面进行处理，有目的的改变颗粒表面的物理化学性质，如表面原子层结构和官能团，表面亲疏水性，电性和反应特性等，实现科研人员对纳米微粒的表面控制。掺杂是另一种改善材料性能常用手段。有目的在某种材料或基质中掺入少量其他元素或化合物，可以使材料、基质产生特定的物理、电学、磁学和光学等性能，从而使其具有特定的价值或用途。
基于此，本发明中涉及的这类氧化铈基骨组织工程材料将以纳米氧化铈独特的生物学效应为基础，发明了一类具有优异的促进成骨分化效果的新型材料，以期对骨修复材料的发展起到引导和借鉴作用。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析，提供了用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法。
本发明的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其通过对氧化铈基纳米酶进行表面修饰来制备，其中，所述表面修饰包括将靶向性配体和/或碳量子点引入氧化铈基纳米酶。
进一步的，本发明的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料的尺寸分布范围可以为2nm至100nm，优选为5nm。
本发明的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料所涉及的氧化铈基纳米酶的晶粒尺寸为5nm的狭窄分布。更小的尺寸意味着更大的比表面积，更高效的Ce3+与Ce4+的相互转化。利用铈离子3+、4+价转化可以使铈兼具氧化催化剂和还原催化剂的作用，从而表现出多种酶模拟活性，例如：超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的酶活性。
进一步的，用于表面修饰的靶向性配体包括叶酸、甘露糖、磷脂酰丝氨酸或内毒素脂多糖。例如，叶酸配体可以被巨噬细胞表面的叶酸受体捕获，从而使氧化铈基纳米材料富集在巨噬细胞表面。
巨噬细胞作为人体重要的免疫细胞，按照其表型和分泌的细胞因子可以分为经典活化(Classically activated)的M1型和选择性活化(Alternatively activated)的M2型巨噬细胞。伴随着具有靶向性的氧化铈基纳米材料被细胞内化，氧化铈基纳米材料通过模拟超氧歧化酶和过氧化氢酶的抗氧化性质实现对巨噬细胞内的过量产生的活性氧(ROS)的清除，使发挥促炎作用的M1表型巨噬细胞数量减少，发挥抗炎作用的M2表型巨噬细胞增加。
进一步的，用于表面修饰的碳量子点包括含氨基、羟基、羧基或双键的碳量子点，并且经含氨基碳量子点表面修饰后的氧化铈基纳米酶在可见光或近红外光激发下，发射出黄色或红色荧光。
进一步的，氧化铈基纳米酶通过以下方法制备：溶剂热法，热分解法或溶胶-凝胶法。
本发明还公开了一种氧化铈基复合骨支架，其通过将氧化铈基纳米酶和/或氧化铈基纳米材料与骨组织工程材料经过复合步骤来制备。
进一步的，上述复合步骤包括球磨、共价接枝或物理吸附。
进一步的，上述骨组织工程材料包括生物玻璃、羟基磷灰石、聚己内酯中的一种或更多种。
进一步的，上述氧化铈基纳米酶和/或氧化铈基纳米材料在氧化铈基复合骨支架中的质量分数为1wt.％至20wt.％。
上述用于骨缺损修复的氧化铈基纳米酶和/或氧化铈基纳米材料被掺杂在骨支架材料中，随着支架的降解而被释放到骨缺损部位。
本发明公开的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
1)制备氧化铈基纳米酶；
2)将靶向性配体和/或碳量子点引入所述氧化铈基纳米酶。
其中，制备氧化铈基纳米酶的步骤包括：
步骤一：将硝酸铈铵与结晶乙酸钠溶于水，加入乙酸酸化，搅拌溶解并转移到衬有聚四氟乙烯的高压釜中，在鼓风烘箱内经溶剂热反应得到乳白色悬浊液；
步骤二：将步骤一所得的悬浊液洗涤、离心，最后真空冷冻干燥获得氧化铈基纳米酶。
进一步的，在步骤一中，硝酸铈铵与结晶乙酸钠的摩尔比为1:12至1:16，优选为1:15；溶剂热反应的温度为220℃，时长为12小时。
在本发明中，通过上述方法制备的氧化铈基纳米酶一般为乳白色蓬松粉末。
在本发明中，将靶向性配体和/或碳量子点引入氧化铈基纳米酶的步骤包括：
步骤一：将氧化铈基纳米酶加入至聚丙烯酸和二乙二醇的混合溶液中，并在惰性气体环境下加热搅拌，然后冷却至室温后加入无水乙醇，产生棕色沉淀，经洗涤、离心、真空冷冻干燥，获得羧基修饰的氧化铈基纳米酶；
步骤二：将羧基修饰的氧化铈基纳米酶分散于2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)以活化羧基，得到包含羧基活化的氧化铈基纳米酶的分散液；
步骤三：将包含羧基活化的氧化铈基纳米酶的分散液与含氨基碳量子点混合搅拌，经洗涤、离心、真空冷冻干燥，获得碳量子点复合氧化铈基纳米酶；
步骤四：将包含羧基活化的氧化铈基纳米酶的分散液与聚乙烯亚胺水溶液混合搅拌，经洗涤、离心、真空冷冻干燥，获得氨基修饰的氧化铈基纳米酶；
步骤五：将氨基修饰的氧化铈基纳米酶分散到水中，与预先用EDC和NHS活化羧基的叶酸配体混合并搅拌，经洗涤、离心、真空冷冻干燥，获得叶酸修饰的氧化铈基纳米酶，即，靶向性氧化铈基纳米酶。
进一步的，在步骤一中，聚丙烯酸与所述氧化铈基纳米酶的摩尔比为1:6，加热温度为240℃，时长为1.5小时，反应环境为惰性气体。
进一步的，在步骤二中，2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液的pH为5.5。
进一步的，在步骤二和步骤四中，EDC和NHS的摩尔比为2:5，活化羧基的时间为0.5至2小时。
进一步的，在步骤三中，碳量子点复合氧化铈基纳米酶在可见光或近红外光激发下，发射出黄色或红色荧光。
有益效果
本发明的至少具有如下技术效果或优点：
氧化铈基纳米材料具有出色的清除活性氧的功能，从而可以缓解炎症并促进骨组织的再生。可以调节局部微环境，降低骨缺损部位的炎症反应，实现了良好的骨免疫调节。
在氧化铈基纳米材料中包含的氧化铈基纳米酶的刺激下，巨噬细胞将分泌成骨和成血管相关的生物因子，刺激下游成骨细胞和血管上皮细胞分别向新生的骨组织和血管转化。与此同时，两种细胞之间还能实现生物因子的交叉刺激，同时促进骨形成和血管生成，最终实现体内骨整合。
附图说明
图1是本发明的具有靶向性的氧化铈基纳米材料的制备工艺的路线图。
图2是本发明的具有靶向性的氧化铈基纳米材料的透射电镜照片。
图3是本发明的具有靶向性的氧化铈基纳米材料的红外光谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明的优点和各种效果。在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料及其制备方法进行详细说明。
实施例1：
用于骨缺损修复的氧化铈基纳米酶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2.74g硝酸铈铵和10.00g结晶乙酸钠溶解在56mL去离子水中，然后将10mL乙酸添加到该溶液中，在室温下搅拌1小时溶解。
步骤2：将混合后的溶液转移到容积为100mL衬有聚四氟乙烯的高压釜中，在220℃下进行溶剂热反应20小时，自然冷却至室温。、
步骤3：将釜内悬浊液经多次洗涤并离心(10000rpm)，可分离得到含有少量水的氧化铈基纳米酶的悬浊液。将上述悬浊液预冻后放入真空冷冻干燥机，在真空状态下于-80℃条件下干燥24小时，即得到氧化铈基纳米酶。
实施例2：
用于骨缺损修复的具有靶向性氧化铈基纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将实施例1所述氧化铈基纳米酶取100mg分散于2mL甲苯中待用。将300mg聚丙烯酸和30mL二己二醇装入150mL的三口烧瓶中搅拌均匀，多次抽真空，通入氮气，用30min将体系缓慢升温至110℃。用注射器将50mg/mL的氧化铈-甲苯分散液缓慢注射入三口烧瓶中，110℃温度下继续搅拌1.5小时。随后将体系升温至240℃，继续搅拌1.5小时。结束后反应自然冷却至室温，加入30mL乙醇使产物沉降，以6000rpm的转速离心。离心后弃去上清液，向产物中加入去离子水，反复以上清洗和离心操作多次，得到含有少量水的羧基修饰的氧化铈的纳米酶悬浊液。将上述悬浊液预冻后放入真空冷冻干燥机，在真空状态下于-80℃条件下干燥24小时，即得到羧基修饰的氧化铈基纳米酶。
步骤2：将100mg羧基修饰的氧化铈基纳米酶分散到50mL的2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液中(10mM,pH＝5.5)，然后加入40mM EDC，于室温下振荡孵育15分钟。再将100mM NHS加入到混合溶液中，继续搅拌2小时。
步骤3：将50mLPEI水溶液(1mg/mL)缓慢滴加到上述混合溶液中，并在室温下搅拌24小时。粗产物经多次洗涤并离心(8000rpm)，可分离得到含有少量水的悬浊液。将上述悬浊液预冻后放入真空冷冻干燥机，在真空状态下于-80℃条件下干燥24小时，即得到氨基修饰的氧化铈基纳米酶。
步骤4：取20mg叶酸粉末溶解于50mL的二甲基亚砜中，随后加入100mM EDC，于室温下振荡孵育15分钟。再将250mM NHS加入到混合溶液中，继续搅拌2小时。将50mL氨基修饰的氧化铈基纳米酶溶液(2mg/mL)缓慢滴加到上述混合溶液中，并在室温下搅拌24小时。粗产物经多次洗涤并离心(8000rpm)，可分离得到含有少量水的悬浊液。将上述悬浊液预冻后放入真空冷冻干燥机，在真空状态下于-80℃条件下干燥24小时，即得到所需的叶酸修饰的二氧化铈纳米材料，即用于骨缺损修复的具有靶向性的氧化铈基纳米材料。
实施例3：
用于骨缺损修复的碳量子点复合氧化铈基纳米酶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将100mg实施例1所述氧化铈基纳米酶分散于2mL甲苯中待用。将300mg聚丙烯酸和30mL二己二醇装入150mL的三口烧瓶中搅拌均匀，多次抽真空，通入氮气，用30min将体系缓慢升温至110℃。用注射器将50mg/mL的氧化铈-甲苯分散液缓慢注射入三口烧瓶中，110℃温度下继续搅拌1.5小时。随后将体系升温至240℃，继续搅拌1.5小时。结束后反应自然冷却至室温，加入30mL乙醇使产物沉降，以6000rpm的转速离心。离心后弃去上清液，向产物中加入去离子水，反复以上清洗和离心操作多次，得到含有少量水的羧基修饰的氧化铈的纳米酶悬浊液。将上述悬浊液预冻后放入真空冷冻干燥机，在真空状态下于-80℃条件下干燥24小时，即得到所需的羧基修饰的氧化铈基纳米酶。
步骤2：将100mg羧基修饰的氧化铈基纳米酶分散到50mL的2-(N-吗啡啉)乙磺酸溶液中(10mM,pH＝5.5)，然后加入40mM EDC，于室温下振荡孵育15分钟。再将100mM NHS加入到混合溶液中，继续搅拌2小时。
步骤3：将包含羧基活化的氧化铈基纳米酶的分散液与浓度为1mg/mL含氨基碳量子点混合，在室温下搅拌4小时，经洗涤、离心、真空冷冻干燥，获得碳量子点复合氧化铈基纳米酶。
实施例4：
用于骨缺损修复的氧化铈基复合骨支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤:1：将26.8g正硅酸乙酯，5.6g硝酸钙，3.0g磷酸三乙酯和4g浓度为1摩尔每升的盐酸溶液加入300mL的无水乙醇中，室温下搅拌24小时，之后暴露于空气中，待溶剂蒸发完全，经玛瑙研钵研磨后，即得到白色粉末状生物玻璃。
步骤2：将实施例1的氧化铈基纳米酶按质量分数1％与2g生物玻璃粉末混合均匀，用球磨机球磨5小时，得到掺杂氧化铈的骨组织工程支架，用于骨缺损部位的植入。
实验测试分析结果：
参照图1，该图显示了叶酸修饰的氧化铈基纳米酶的合成路线，即通过配体交换反应对氧化铈基纳米酶进行了聚丙烯酸的官能化处理。随后，用聚乙烯亚胺做桥梁，通过两步EDC/NHS偶联反应将叶酸配体修饰在纳米酶表面，经纯化得到所需的叶酸修饰的二氧化铈纳米材料，即用于骨缺损修复的靶向性氧化铈基纳米酶。
参照图2，该图说明用于骨缺损修复的具有靶向性的氧化铈基纳米材料经多步骤的表面修饰后为纳米级别，尺寸为5至10nm分布。
参照图3，该图说明通过图1所示步骤成功制备了表面修饰有叶酸配体的用于骨缺损修复的具有靶向性的氧化铈基纳米材料。

Claims (10)

1.一种用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其特征在于：通过对氧化铈基纳米酶进行表面修饰来制备，其中，所述表面修饰包括将靶向性配体和/或碳量子点引入所述氧化铈基纳米酶。
2.根据权利要求1所述的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其特征在于：尺寸分布范围为2nm至100nm。
3.根据权利要求1所述的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其特征在于：所述靶向性配体包括叶酸、甘露糖、磷脂酰丝氨酸或内毒素脂多糖。
4.根据权利要求1所述的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其特征在于：所述碳量子点包括含氨基、羟基、羧基或双键的碳量子点，并且经所述含氨基碳量子点表面修饰后的氧化铈基纳米酶在可见光或近红外光激发下，发射出黄色或红色荧光。
5.根据权利要求1所述的用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料，其特征在于：所述氧化铈基纳米酶通过以下方法制备：溶剂热法，热分解法或溶胶-凝胶法。
6.一种氧化铈基复合骨支架，其特征在于：通过将权利要求1中所述的氧化铈基纳米酶和/或氧化铈基纳米材料与骨组织工程材料经过复合步骤来制备。
7.根据权利要求6所述的氧化铈基骨支架，其特征在于：所述复合步骤包括球磨、共价接枝或物理吸附。
8.根据权利要求6所述的氧化铈基骨支架，其特征在于：所述骨组织工程材料包括生物玻璃、羟基磷灰石、聚己内酯中的一种或更多种。
9.根据权利要求6所述的氧化铈基骨支架，其特征在于：所述氧化铈基纳米酶和/或所述氧化铈基纳米材料在所述氧化铈基骨支架中的质量分数为1wt.％至20wt.％。
10.一种用于骨缺损修复的氧化铈基纳米材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)制备氧化铈基纳米酶；
2)将靶向性配体和/或碳量子点引入所述氧化铈基纳米酶。
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