CN108744028A - 抗菌抗炎多孔金属支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗菌抗炎多孔金属支架及其制备方法和应用，该制备方法包括以下步骤：对多孔金属支架进行表面处理；将经表面处理后的多孔金属支架与肝素反应，于所述多孔金属支架表面形成肝素层；采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对所述肝素层进行修饰，即得所述抗菌抗炎多孔金属支架。该方法可以制得具有长效抗菌氧化应激的生物学作用的多孔金属支架，有效地改善术后组织的修复。

Description

抗菌抗炎多孔金属支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及抗菌抗炎多孔金属支架及其制备方法和应用。
背景技术
目前，植入金属支架为手术治疗中不可或缺的工具，但该人工硬组织替代物的使用容易产生一系列并发症，进而影响术后组织的修复，为了避免该类症状的发生，通常会在术中或术后使用相关抗炎、抗菌药物来进行控制，但该方法效果较差且会给患者身体带来一定的负担。为了提高组织修复和手术的成功率，研究人员一直致力于开发新型功能材料或者功能复合材料。目前较为普遍的方法为通过物理吸附的方法在金属支架的表面负载抗菌药物，从而避免细菌滋生而影响组织的修复。但该方法载药量较低，无法满足长效抗菌需求，且该类材料植入后仍会诱发炎症，影响组织修复。此外，负载的药物具有固定的释放周期，当药物释放完全或者达不到药物的抑制效果后，仍会有一系列并发症的产生，故上述方法无法提高组织工程替代物的生物学效果。
发明内容
基于此，有必要提供一种抗菌抗炎多孔金属支架及其制备方法和应用，该方法制得的抗菌抗炎多孔金属支架具有长效抗菌抗炎作用。
一种抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，包括以下步骤：
对多孔金属支架进行表面处理；
将经表面处理后的多孔金属支架与肝素反应，于所述多孔金属支架表面形成肝素层；
采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对所述肝素层进行修饰，即得所述抗菌抗炎多孔金属支架。
上述抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法首先对多孔金属支架进行表面修饰，增加化学反应位点，然后与肝素反应，形成肝素层，使多孔金属支架表面引入负电荷，再利用电荷吸引原理对肝素层进行修饰，在多孔金属支架上引入金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物，从而使该多孔金属支架具有抗炎和抗菌的双重作用。
此外，一方面上述方法制备而成的抗菌抗炎多孔金属支架存在多孔结构，可以有效地提高多孔金属支架的载药量；另一方面上述方法在金属表面进行修饰，引入了化学键，增强肝素层与多孔金属支架的结合力，进而提高其载药性能，且多糖分子中的羟基与金属氧化物之间具有特异性的吸附性，与抗菌药物之间具有较强氢键作用，可以进一步提高载药量，保证了长期药效。
在其中一实施例中，采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对所述肝素层进行修饰的步骤包括以下步骤：
将所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物混合，并配制成功能分子混合液；
将具有肝素层的所述多孔金属支架浸泡在所述功能分子混合液中，修饰完成后取出所述多孔金属支架，干燥后即得所述抗菌抗炎多孔金属支架。
在其中一实施例中，所述功能分子混合液中，所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物的质量之比为(2-100)：1。
通过将多糖复合物和抗菌药物的质量比控制在一定范围内，能够在不影响多糖与肝素结合的前提下，提高抗菌药物的载药量。
在其中一实施例中，所述抗菌药物在所述多孔金属支架上的载药量为0.1mg/cm2～5mg/cm2。
在其中一实施例中，所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物的制备方法为：
将所述金属氧化物纳米颗粒相应的无机盐和多糖混合，在碱性条件下进行还原反应；反应完成后，离心，收集上清液透析，即得所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物。
在其中一实施例中，所述金属氧化物纳米颗粒为氧化铈纳米颗粒、氧化锰纳米颗粒和氧化锌纳米颗粒中的一种或多种；及/或
所述多糖为壳聚糖、葡聚糖、甘露聚糖及纤维素中的一种或多种。
由于氧化铈、氧化锰和氧化锌具有氧空穴的功能分子，能够通过氧化应激作用长效抑制体内自由基的产生，完成抗氧化的作用，并与抗菌药物协同作用，使金属支架具有长效抗菌氧化应激的生物学作用。
在其中一实施例中，所述表面处理的步骤包括：采用硅烷偶联剂对所述多孔金属支架的表面进行氨基化处理。
在其中一实施例中，所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种。
在其中一实施例中，所述抗菌药物为水溶性阳离子多肽和碱性抗菌药物中的一种或多种。
在其中一实施例中，所述抗菌药物为庆大霉素。
在其中一实施例中，所述多孔金属支架的材质为金属钛、镁合金或钴镍合金。
在其中一实施例中，所述多孔金属支架通过阳极氧化法制备而成。
上述制备方法制备得到的抗菌抗炎多孔金属支架。
上述制备方法制备而成的抗菌抗炎多孔金属支架负载有具有抗炎作用的金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和具有抗菌作用的抗菌药物，使其具有抗炎和抗菌双重作用。同时，上述制备方法制备而成的抗菌抗炎多孔金属支架具有特殊的结构，能够使其具有长效抗菌和抗氧化应激的生物学作用。
上述抗菌抗炎多孔金属支架在制备骨科或口腔种植体中的应用。
由于上述抗菌抗炎多孔金属支架具有长效抗菌抗炎的作用，可以有效地避免受损组织的病变，促进受损组织的修复，且无毒副作用，适宜用于制备骨科或口腔种植体。
上述抗菌抗炎多孔金属支架在制备止血凝胶或损伤修复敷贴中的应用。
由于上述抗菌抗炎多孔金属支架具有长效抗菌抗炎的作用，可以有效地避免受损组织的病变，促进受损组织的修复，且无毒副作用，适宜用于制备止血凝胶或损伤修复敷贴。
附图说明
图1为本发明一实施方式的制备抗菌抗炎多孔金属支架的流程图；
图2为氧化铈抗氧化应激的机理图；
图3为本发明一实施方式的抗菌抗炎多孔金属支架的结构示意图；
图4本发明一实施方式的钛片表面形貌SEM图；
图5为实施例1的抗菌抗炎多孔金属支架的抗氧化应激能力检测图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1所示，本发明的一实施方式的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，包括以下步骤：
S101:对多孔金属支架进行表面处理。
通过对多孔金属支架进行表面处理，引入化学键。该表面处理的方法可以为喷涂、旋涂、打印、浸置、溶胶-凝胶技术等方法。
在一实施例中，采用硅烷偶联剂对纳米阵列结构金属支架的表面进行氨基化处理。
通过采用硅烷偶联剂对多孔金属支架的表面进行氨基化处理可以在多孔金属支架上成功引入共价键，一方面可以增加化学反应位点，另一方面可以增加功能分子与多孔金属支架之间的键合力，提高载药量。
氨基化处理的具体操作为：将多孔金属支架浸泡于含有偶联剂的有机溶剂中即可。其中，偶联剂可以为3-氨丙基三乙氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种。溶剂可以为正己烷，环己烷，戊烷，石油醚等。
在一实施例中，使用己烷配制1-20mM的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)溶液。
另外，多孔金属支架的材质可以为钛、镁合金或钴镍合金等适宜人体使用的金属材料。在一实施例中，多孔金属支架的材质为钛。该多孔金属支架可以通过阳极氧化法、模板法、溶胶-凝胶法、水热法或液相沉积法等制备而成。
在一实施例中，多孔金属支架通过阳极氧化法制备而成。用此方法制备而成的纳米孔阵列结构的多孔金属支架，其氧化膜可以很好的附着在金属基底上，且具有高度有序的取向结构，有利于多孔金属支架的多孔阵列结构的形成。
S102：将经表面处理后的多孔金属支架与肝素反应，于多孔金属支架表面形成肝素层。
通过对多孔金属支架表面进行表面处理，引入化学键，使其与肝素反应，从而形成肝素层。
在一实施例中，通过氨基化表面处理，使多孔金属支架带有大量的氨基，该氨基与肝素中的羧基等基团发生酰胺反应，形成肝素层。该方法可以成功地在多孔金属支架表面引入带负电荷的肝素层，有利于后续功能分子的引入。
使经氨基化处理后的多孔金属支架与肝素反应，形成肝素层的具体操作为：首先使用EDC/NHS(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺)等试剂活化肝素钠表面的羧基分子，然后再与多孔金属支架上氨基进行酰胺化反应即可。
S103：采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对肝素层进行修饰，即得抗菌抗炎多孔金属支架。
其中，金属氧化物纳米颗粒可以为氧化铈纳米颗粒、氧化锰纳米颗粒和氧化锌纳米颗粒中的一种或多种。多糖可以为壳聚糖、葡聚糖、甘露聚糖及纤维素中的一种或多种。
由于肝素层带有负电荷，通过电荷吸引作用，可以成功地在金属支架上引入金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物。
在一实施例中，对肝素层进行修饰包括以下步骤：
(1)将金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物混合，并配制成功能分子混合液；
(2)将具有肝素层的多孔金属支架浸泡在功能分子混合液中，修饰完成后取出多孔金属支架，干燥后即得抗菌抗炎多孔金属支架。
该方法可以一步同时在多孔金属支架上引入金属氧化物纳米颗粒和抗菌药物，简单易行，仅需通过对金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物的浓度进行控制即可调节金属氧化物纳米颗粒和抗菌药物的载药量，方便快捷。且由于多糖分子富含丰富的羟基，与抗菌药物中的极性基团之间具有一定的作用，二者相互协调，可以显著增强多孔金属支架单位面积的载药量。
在一实施例中，在功能分子混合液中，金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物的质量之比为(2-100)：1。申请人经过大量实验发现多糖与抗菌药物会竞争性的与肝素层结合，通过将多糖复合物和抗菌药物的质量比控制在一定范围内，能够在不影响多糖与肝素结合的前提下，提高抗菌药物的载药量，实现长效抗炎抗菌双重作用。
在其中一实施例中，抗菌药物在多孔金属支架上的载药量为0.1mg/cm2～5mg/cm2。抗菌药物的载药量在该范围内可以保证该抗菌抗炎多孔金属支架的抗菌效果，同时能保证金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物的负载量。
在一实施例中，抗菌药物的浓度为0.1mg/mL-10mg/mL。其中，抗菌药物可以为水溶性阳离子多肽和碱性抗菌药物中的一种或多种。在一实施例中，抗菌药物为庆大霉素。
需要说明的是，对肝素层进行修饰的方法不限于上述方法，还可以通过涂覆的方法将金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物引入肝素层表面，在此不做特别限定。
其中，金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物可以通过水热法一步制备而成，也可以先制备氧化物，然后再与多糖复合而成。
在一实施例中，金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物的制备方法为：将金属氧化物纳米颗粒相应的无机盐和多糖混合，在碱性条件下进行还原反应；反应完成后，离心，收集上清液并透析，即得金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物。
在一实施例中，金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物为壳聚糖-氧化铈复合物，即氧化铈纳米颗粒的壳聚糖复合物，其制备方法为：将硝酸铈、氯化铈等含铈的原料与壳聚糖在反应釜中进行还原反应即可。所使用的溶剂可以为水或弱碱溶液，例如：氨水。
在一实施例中，壳聚糖-氧化铈复合层的制备方法为：将CeCl3·7H2O加入低分子量壳聚糖中，搅拌15-30min，再加入氨水，离心，收集上清液并透析，然后中和至pH为7-8即可。
氧化铈纳米颗粒中的+4价铈和+3价铈可以相互转化，粒子表面出现氧原子空位和氧空位的迁移，从而表现出共存铈离子混合价态。这种氧化状态的不稳定性使得其具有较强的抗氧化能力，达到抗炎作用。具体机理如图2所示，通过捕获体内自由基来实现抗氧化作用，例如Ce2O3+2[·OH]→2CeO2+H2O，然后在H+(aq)作用下通过CeO2→Ce2O3+1/2O2来使其复活，保证其长效抗氧化作用，延长抗菌抗炎多孔金属支架的作用时间。
随后，将制好的抗菌抗炎多孔金属支架利用氮气吹干，然后避光保存即可。
本发明的一实施方式的抗菌抗炎多孔金属支架，由上述方法制备而成。如图3所示，上述多孔金属支架以多孔金属支架作为基底201，并依次连接有肝素层202和多糖层203，其中，肝素层202上负载有抗菌药物2021，多糖层上包裹有金属氧化物纳米颗粒2031。图4为一实施例中钛片表面形貌SEM图。其中，(A)阳极氧化后的空白钛片，上面充满纳米孔阵列；(B)经APTES修饰后的钛片；(C)修饰了肝素钠后的钛片；(D)肝素钠修饰的钛片经壳聚糖-氧化铈包裹后的钛片表面。
由于上述多孔金属支架具有长效抗菌抗炎的作用，可以有效地避免受损组织的病变，促进受损组织的修复，且无毒副作用，适宜用于制备骨科或口腔种植体，还适宜用于制备止血凝胶或损伤修复敷贴。
下面结合具体实施例来对本发明进行说明。
实施例1
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的10mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理；
(3)将肝素钠(分子量200KDa)配成1mg/mL水溶液，加入对应计量EDC(摩尔比1.5：1)和NHS(摩尔比1.2：1)，搅拌，室温下反应，待其反应完全后，分离，得到含肝素层的多孔金属支架；
(4)将0.7M的CeCl3·7H2O加入5ml的2％(w/v)低分子量壳聚糖中，搅拌20min，再加入0.1mL氨水(28-30％)，室温下5000rpm离心10min，收集上层清液，并使用滑动式透析盒进行透析(Thermo Fisher Scientific,截留20kDaMWCO)，再中和至pH为7.4即得到壳聚糖-氧化铈复合物溶液；
(5)向上述壳聚糖-氧化铈复合物溶液中加入庆大霉素(5mg/mL)，并浸泡步骤(3)制得的多孔金属支架，浸泡30min后取出，氮气吹干后即可获得实施例1的抗菌抗炎多孔金属支架，避光保存。
实施例2
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的15mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理；
(3)将肝素钠(分子量200KDa)配成1mg/mL水溶液，加入对应计量EDC(摩尔比1.5：1)和NHS(摩尔比1.2：1)，搅拌，室温下反应，待其反应完全后，分离，得到含肝素层的多孔金属支架；
(4)5mL聚烯丙基胺盐酸盐(37.4mg/mL)，加入15mL 10mM KMnO4溶液，搅拌10min，离心收集析出物，纯水洗5次，获得二氧化锰产物，5ml的2％(w/v)低分子量壳聚糖与产物混合搅拌，即得到壳聚糖-氧化锰复合物溶液；
(5)向上述壳聚糖-氧化锰复合物溶液中加入庆大霉素(5mg/mL)，并浸泡步骤(3)制得的多孔金属支架，浸泡30min后取出，氮气吹干后即可获得实施例2的抗菌抗炎多孔金属支架，避光保存。
对比例1
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的10mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理，用氮气吹干后即得对比例1的多孔金属支架，避光保存。
对比例2
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的10mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理；
(3)将肝素钠(分子量200KDa)，配成1mg/mL水溶液，加入对应计量EDC(摩尔比1.5：1)和NHS(摩尔比1.2：1)，搅拌，室温下反应，待其反应完全后，分离，氮气吹干，得到含肝素层的多孔金属支架；
(4)配置5mg/mL庆大霉素的溶液，并浸泡步骤(3)制得的多孔金属支架，浸泡30min后取出，氮气吹干后即可获得对比例2的多孔金属支架，避光保存。
抑菌环实验：
(1)菌种的接种：用无菌棉拭子蘸取浓度为5×105cfu/ml～5×106cfu/ml金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)的悬浮液，在营养琼脂培养基平板表面均匀涂抹3次。每涂抹1次，平板应转动60°，最后将棉拭子绕平板边缘涂抹一周。盖好平皿，置室温干燥5min。
(2)将实施例1、实施例2、对比例1、对比例2的金属支架置于接种了菌种的培养皿中，盖好培养皿，置37℃温箱，培养16h～18h观察结果。用游标卡尺测量抑菌环的直径并记录，测试结果如表1。
表1
抑菌环半径大小(mm)
实施例1 8
实施例2 8
对比例1 2
对比例2 7
实验结果与分析
从表1可以看出，实施例1和实施例2的抗菌抗炎多孔金属支架具有较好的抑菌效果。另外，实施例1的抗菌抗炎多孔金属支架的抑菌效果明显优于对比例1的氨基化多孔金属支架，且与对比例2的负载有庆大霉素的多孔金属支架类似，说明实施例1的抗菌抗炎多孔金属支架具有较好的抗菌效果，且多糖-氧化物复合物的引入不影响该抗菌抗炎多孔金属支架的抗菌效果。
实施例3
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的10mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理；
(3)将肝素钠(分子量200KDa)配成1mg/mL水溶液，加入对应计量EDC(摩尔比1.5：1)和NHS(摩尔比1.2：1)，搅拌，室温下反应，待其反应完全后，分离，得到含肝素层的多孔金属支架；
(4)将0.5μg/ml的CeCl3·7H2O加入5ml的2％(w/v)低分子量壳聚糖中，搅拌20min，再加入0.1mL氨水(28-30％)，室温下5000rpm离心10min，收集上层清液，并使用滑动式透析盒进行透析(Thermo Fisher Scientific,截留20kDa MWCO)，再中和至pH为7.4即得到壳聚糖-氧化铈复合物溶液。
(5)向上述壳聚糖-氧化铈复合物溶液中加入庆大霉素(5mg/mL)，并浸泡步骤(3)制得的多孔金属支架，浸泡30min后取出，氮气吹干后即可获得实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架，避光保存。
实施例4
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为1μg/ml。
实施例5
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为1.5μg/ml。
实施例6
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为2μg/ml。
实施例7
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为2.5μg/ml。
实施例8
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为3μg/ml。
实施例9
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为3.5μg/ml。
实施例10
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为4μg/ml。
实施例11
与实施例3的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法基本相同，不同之处在于，步骤(4)中CeCl3·7H2O的浓度为4.5μg/ml。
对比例3
(1)使用阳极氧化法制备多孔金属支架，其中，电解液为：10％甘油(含0.5％w/v氟化铵)水溶液，电压40-60V，电解时间为8-12h；
(2)使用己烷溶液配制的10mM的APTES溶液浸泡上述多孔金属支架，完成多孔金属支架表面氨基化处理；
(3)将肝素钠(分子量200KDa)，配成1mg/mL水溶液，加入对应计量EDC(摩尔比1.5：1)和NHS(摩尔比1.2：1)，搅拌，室温下反应，待其反应完全后，分离，氮气吹干，得到含肝素层的多孔金属支架；
(4)配置5mg/mL庆大霉素的溶液，并浸泡步骤(3)制得的多孔金属支架，浸泡30min后取出，氮气吹干后即可获得对比例3的多孔金属支架，作为对照组，避光保存。
抗氧化应激实验
在24孔板中，分别将上述对比例3和实施例3-实施例11的抗菌抗炎多孔金属支架放置于板底，接种2000/个孔的细胞，24小时后加入DCFDA染料(10uM)，1小时后，加入0.5mM双氧水，并在加入两小时后将细胞消化下来，在96孔板中进行荧光强度检测，评价抗氧化效果。
通过自由基检测试剂盒(型号：D6883-50MG，生产厂商：sigma)检测上述抗菌抗炎多孔金属支架，检测结果如图5所示，其中，横坐标为氧化铈纳米粒浓度(μg/ml)，纵坐标为荧光强度。
实验结果与分析
从图5可以看出，上述实施例3-实施例11的抗菌抗炎多孔金属支架相比于对比例3均具有较强的抗氧化应激作用，即具有较强的抗炎作用。且其抗氧化应激作用强度随着Ce3+的浓度增加而增加，特别是当Ce3+的浓度达到4.5μg/ml(实施例11)时，具有显著的抗氧化应激作用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
对多孔金属支架进行表面处理；
将经表面处理后的所述多孔金属支架与肝素反应，于所述多孔金属支架表面形成肝素层；
采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对所述肝素层进行修饰，即得所述抗菌抗炎多孔金属支架。
2.根据权利要求1所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，采用金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和抗菌药物对所述肝素层进行修饰的步骤包括以下步骤：
将所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和所述抗菌药物混合，并配制成功能分子混合液；
将具有肝素层的所述多孔金属支架浸泡在所述功能分子混合液中，修饰完成后取出所述多孔金属支架，干燥后即得所述抗菌抗炎多孔金属支架。
3.根据权利要求2所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，在所述功能分子混合液中，所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物和所述抗菌药物的质量之比为(2～100)：1。
4.根据权利要求1所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物的制备方法为：
将所述金属氧化物纳米颗粒相应的无机盐和多糖混合，在碱性条件下进行还原反应；反应完成后，离心，收集上清液透析，即得所述金属氧化物纳米颗粒的多糖复合物。
5.根据权利要求4所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，所述金属氧化物纳米颗粒为氧化铈纳米颗粒、氧化锰纳米颗粒和氧化锌纳米颗粒中的一种或多种；及/或
所述多糖为壳聚糖、葡聚糖、甘露聚糖及纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，所述表面处理的步骤包括：采用硅烷偶联剂对所述多孔金属支架的表面进行氨基化处理。
7.根据权利要求6所述的抗菌抗炎多孔金属支架的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷、N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种。
8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的抗菌抗炎多孔金属支架。
9.权利要求8所述的抗菌抗炎多孔金属支架在制备骨科或口腔种植体中的应用。
10.权利要求8所述的抗菌抗炎多孔金属支架在制备止血凝胶或损伤修复敷贴中的应用。
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