RU2199348C2 - Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование - Google Patents
Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование Download PDFInfo
- Publication number
- RU2199348C2 RU2199348C2 RU99101052/14A RU99101052A RU2199348C2 RU 2199348 C2 RU2199348 C2 RU 2199348C2 RU 99101052/14 A RU99101052/14 A RU 99101052/14A RU 99101052 A RU99101052 A RU 99101052A RU 2199348 C2 RU2199348 C2 RU 2199348C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiopharmaceutical
- radiopharmaceutical composition
- radioactive
- radioactive salt
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 184
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 130
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 30
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 28
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 22
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 15
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 8
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 5
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 3
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229920001225 polyester resin Polymers 0.000 claims 2
- 239000004645 polyester resin Substances 0.000 claims 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 50
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 11
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 229910000151 chromium(III) phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- IKZBVTPSNGOVRJ-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) phosphate Chemical compound [Cr+3].[O-]P([O-])([O-])=O IKZBVTPSNGOVRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920003319 Araldite® Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 230000005461 Bremsstrahlung Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N Argentine Natural products C1C(C2)C3=CC=CC(=O)N3CC1CN2C(=O)N1CC(C=2N(C(=O)C=CC=2)C2)CC2C1 AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241001363516 Plusia festucae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 244000308495 Potentilla anserina Species 0.000 description 1
- 235000016594 Potentilla anserina Nutrition 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036775 Rectal inflammations Diseases 0.000 description 1
- 244000100205 Robinia Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IKZBVTPSNGOVRJ-ZYUMTRPDSA-K chromium(3+);trioxido(oxo)-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Cr+3].[O-][32P]([O-])([O-])=O IKZBVTPSNGOVRJ-ZYUMTRPDSA-K 0.000 description 1
- UGPPCTWIRMYLCX-UHFFFAOYSA-J chromium(4+) phosphonato phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP(=O)([O-])[O-].[Cr+4] UGPPCTWIRMYLCX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- ZXTYDZYHMVIHLP-UHFFFAOYSA-N cyano 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC#N ZXTYDZYHMVIHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006233 lamp black Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001029 thermal curing Methods 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-AHCXROLUSA-N ytterbium-169 Chemical compound [169Yb] NAWDYIZEMPQZHO-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/797—Lipid particle
- Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
- Y10S977/799—Containing biological material
- Y10S977/801—Drug
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
- Y10S977/928—X-ray agent
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
- Y10S977/929—Ultrasound contrast agent
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
- Y10S977/93—MRI contrast agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и касается новых радиофармацевтических композиций. Изобретение заключается в том, что композиция включает в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Также обеспечиваются новые радиофармацевтические композиции, включающие в комбинации с одним или большим количеством полимерных смол радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Композиции и матрицы пригодны, между прочим, для использования в способах лечения, включающих брахитерапию. Изобретение обеспечивает снижение количества радиоактивности, по отношению к которой раковая ткань подвергается воздействию. 13 с. и 52 з. п. ф-лы, 9 табл., 8 ил.
Description
Изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам и их использованию. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам для использования в радиотерапии.
Было предсказано, что у одной трети всех жителей Соединенных Штатов может развиваться рак. Рак остается на втором месте, уступая лишь сосудисто-сердечному заболеванию, в качестве причины смерти в этой стране. Более чем 20% американцев умирает от рака, и эта цифра постоянно возрастает, так как население стареет, а количество смертей от сердечного заболевания снижается. В США злокачественное развитие болезни насчитывало 526000 смертей в 1992 году. Рак молочной железы является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у женщин (и рассматривается как непредотвратимая), тогда как рак простаты является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у мужчин в США.
В 1995 году было приблизительно 230000 вновь диагностированных случаев рака простаты и более чем 44000 смертей от рака простаты в одних США. Болезнь является редкой до 50 летнего возраста, и ее распространение возрастает с возрастом. Частота возникновения рака простаты изменяется в различных частях мира. Например, в США ежегодно на 100000 мужчин происходит 14 смертей, по сравнению с 22 в Швеции и с 2 в Японии. Однако японские эмигранты в США обнаруживают рак простаты в той же степени, как и другие мужчины в этой стране. Это наводит на мысль, что фактор окружающей среды может быть принципиальной причиной популяционных различий.
Несмотря на эти статистические данные соответствующее лечение рака простаты остается спорным. Способы лечения включают радиотерапию, такую как внешнюю лучевую радиотерапию, и простатэктомию. Из них радиотерапии применяются в попытке избежать нежелательные побочные эффекты, включая импотенцию и периодическое недержание мочи, которые часто связаны с простатэктомией. Тем не менее радиотерапии и особенно внешние лучевые терапии могут также продуцировать нежелательные побочные эффекты. Характерно, часто возникают хронические осложнения после полных курсов внешней лучевой радиации, включая импотенцию, хронический проктит и ректальную стриктуру, фистулу или кровотечение. Кроме того, не ясно, действительно ли внешняя лучевая радиация ликвидирует рак простаты, потому что многие пациенты, у которых развитие опухоли замедлялось или останавливалось, имели устойчивую опухоль на повторной биопсии. Биологическая способность этих устойчивых опухолей не является ясной. Также, если наружная лучевая радиация уже проводилась, другие способы лечения, как, например, включающие хирургию, обычно после этого являются запрещенными.
Альтернативой лечению наружной лучевой радиацией является брахитерапия. Брахитерапию обычно относят к радиотерапии, при которой источник радиации располагается вблизи области тела, которое подвергается лечению. Брахитерапия, как правило, включает имплантацию радиоактивного источника, обычно называемого "капсулами", непосредственно в опухоль. Эти капсулы могут состоять из радиоизотопов или радиомеченых соединений. Брахитерапия представляет привлекательную концепцию доставки высокой дозы радиации к ограниченной области, по возможности щадя при этом смежную нормальную ткань. Брахитерапия является одним из наиболее старых способов радиотерапии для рака простаты. В 1911 году было опубликовано первое сообщение по лечению брахитерапией рака простаты, которое включало введение радия в уретру с простатой посредством катетера. О. Pasteau et al., Rev. Malad. Nutr., pp. 363-367 (1911). В течение последних 10 лет усовершенствованиям в способах брахитерапии способствовали достижения в технологии, которые включали нововведенные способы зарядки радиоактивным источником, лечение, направляемое дозиметрическим анализом на основе компьютера, и современные способы воздействия для визуализации, а также улучшенное понимание радиобиологии, связанное с различными мощностями дозы облучения. В результате брахитерапия успешно использована при лечении многих видов рака помимо рака простаты, включая карциномы шейки матки, молочной железы, слизистой оболочки матки, головы и шеи.
Простата располагается в непосредственной близости к ответственным структурам мочевого пузыря, уретры и прямой кишки, и поэтому хорошо подходит для ограниченных доз излучения, которые возникают при имплантации радиоактивных капсул. Брахитерапия может доставлять больше излучения к простате с меньшими дозами к окружающим нормальным тканям, чем традиционная наружно-лучевая радиационная терапия. Эти более высокие внутрипростатические дозы должны теоретически приводить к более эффективному лечению опухоли с меньшими осложнениями. Однако использование брахитерапии при раке простаты является спорным из-за противоречивых результатов, которые были сообщены, и из-за доступности других способов лечения.
Способы имплантации при брахитерапии могут включать временную имплантацию, когда источник излучения оставляется в пациенте в течение определенного периода времени и после этого удаляется, или постоянную имплантацию, когда источник излучения имплантируется на постоянное пребывание в пациенте и источнику позволяется распадаться в течение периода времени до инертного состояния. Радиоизотопы, которые применяются в брахитерапии, включают иод 125 (125I), золото 198 (198Au), палладий 103 (103Pd), иттербий 169 (169Yb) и иридий 192 (192Ir).
Источники излучения, такие как радиоизотопы, характеризуются типом и энергией частиц и/или фотонов, которые они излучают, а также периодом их полураспада. Радиоизотопы, такие как 192Ir и 198Аu, которые обычно капсулируются, например в титане, доставляют в основном до пациента только фотоны, которые затем проникают в ткань. Положение этих источников в основном менее опасно для достижения гомогенной дозы. Однако эта большая глубина проникновения излучения может приводить к большей экспозиции окружающих нормальных тканей к излучению. Излучение источников от низкой до умеренной энергии, таких как 125I, 103Pd и 169Yb, может доставлять более ограниченную дозу излучения, но они должны помещаться in vivo очень точно, чтобы избежать зон недостаточной дозировки (золотые пятна) в раковой опухоли благодаря ограниченному проникновению радиации с низкой энергией, а также экспозиции к радиации расположенных вблизи здоровых тканей, таких как уретра и прямая кишка. Таким образом, доставка эффективной дозы излучения с источниками излучения, которые в настоящие время являются доступными, может быть трудной.
Фосфор 32 (32P) также использован в брахитерапии. Например, радиотерапия кистовых опухолей головного мозга посредством 32P сообщается в V. Tassan et al., J. Nucl. Med, Vol. 26(11), pp. 1335-1338 (1985). 32P может являться желаемым изотопом для брахитерапии, так как он является чистым излучателем β-. Излучение, испускаемое из 32Р, имеет максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. D. Van Nostrand et al., Nuclear Medicine Annual, Raven Press, New York (1965). 32P обычно вводится в радиофармацевтическую композиции в виде фосфатной соли, конкретно в виде фосфата хрома (Сr32PO4). Смотрите, например, J.T. Sprengelmeyer et al., The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 31(12), pp. 2034-2036 (1990). Однако такие фосфатные соли могут растворяться в плазме крови и соответственно могут распространяться по всему телу посредством кровеносной системы. В результате фосфатные соли могут циркулировать из места имплантации к другим, нераковым областям тела, включая костный мозг и печень. L.J. Andhileri, International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Vol. 16, pp. 623-630 (1965). Это крайне нежелательно потому, что это может приводить к экспозиции нормальных тканей потенциально вредному излучению. Кроме того, эта растворимость в плазме крови может приводить к уменьшению концентрации фосфатной соли в месте имплантации и соответственно уменьшению количества радиоактивности, воздействию которой подвергается опухоль. Это может приводить к неэффективному или неполному лечению и последующему росту опухоли.
Соответственно требуются новые и/или лучшие радиофармацевтические композиции, а также способы для лечения заболевания. Настоящее изобретение направлено на решение этих, а также других важных целей.
Настоящее изобретение имеет отношение, частично, к радиофармацевтическим композициям. Конкретно, в одном варианте обеспечивается радиофармацевтическая композиция, которая включает радиоактивную соль формулы I
M2+HxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0 - 3,
z = 1 - 4,
при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп;
и фармацевтически приемлемый носитель.
M2+HxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0 - 3,
z = 1 - 4,
при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп;
и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой вариант изобретения относится к радиофармацевтической композиции, включающей радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще другой вариант изобретения относится к радиоактивной соли пирофосфорной кислоты.
Еще другой вариант изобретения относится к твердой радиофармацевтической матрице, включающей биологически совместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию, включающую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол.
Другой вариант изобретения относится к способу приготовления радиофармацевтической композиции. Способ включает обеспечение радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и объединение соли с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще другой вариант изобретения относится к способу приготовления твердой радиофармацевтической матрицы. Способ включает обеспечение биологически совместимой трубки, которая в основном окружает смесь радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и вулканизуемой полимерной смолы, и вулканизацию указанной смолы.
Еще другой вариант изобретения относится к радиофармацевтическому набору, включающему соль пирофосфорной кислоты.
Вариантами настоящего изобретения достигаются крайне желательные и неожиданные выгоды. Характерно, что новые радиоактивные соли, описанные здесь, и композиции и матрицы, содержащие их, являются очень полезными в способах лечения заболеваний, таких как рак, особенно способах лечения включающих брахитерапию. Радиоактивные соли и радиофармацевтические композиции и матрицы настоящего изобретения являются в основном нерастворимыми в водной среде, включая кровь и другие жидкости тела. Соответственно настоящие радиоактивные материалы в основном не растворяются и не циркулируют в крови к месту в теле, которое отличается от места имплантации. Таким образом, настоящее изобретение может избежать крайне нежелательной экспозиции нормальной ткани в теле потенциально вредному излучению, которое может происходить, например, в случае радиофармацевтических композиций предыдущего уровня науки. Кроме того, так как имплантированные радиофармацевтические композиции и/или матрицы в основном остаются в месте имплантации, рак можно лечить желательными и контролируемыми дозировками излучения.
Эти и другие аспекты изобретения станут более очевидными из настоящего описания и формулы изобретения.
Фиг. 1 представляет графическое изображение исследования биологического удаления радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.
Фиг. 2А, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3А, 3В, 3С, 4А, 4В, 4С, 4D и 4Е представляют графические изображения исследования биологического удаления радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.
Фиг. 5А представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.
Фиг. 5В, 5 С и 5D представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.
Фиг. 6 представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.
Фиг. 7А, 7В и 7 С представляют графические изображения исследования биологического удаления радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.
Фиг. 8А, 8В и 8С представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.
Настоящее изобретение имеет отношение частично к радиофармацетическим композициям. Говоря вообще, настоящие радиофармацевтические композиции включают радиоактивную соль и фармацевтически приемлемый носитель. Как известно специалистам в данной области, соли являются соединениями, которые могут образовываться при реакции между кислотами и основаниями и в основном включают положительный ион (катион) и отрицательный ион (анион). Каждый положительный и отрицательный ионы могут состоять из единичного элемента или комбинации двух или большего количества элементов. Таким образом, в контексте настоящего изобретения по крайней мере один из элементов в положительных или отрицательных ионах радиоактивных солей является радиоизотопом.
Как отмечено выше, радиоактивные соли, которые хорошо известны и которые можно использовать в брахитерапии, включают соли фосфорной кислоты, такие как, например, фосфат хрома (III) (Сr32РO4). Однако соли фосфорной кислоты, которые были известны до настоящего времени, как в случае Сr32РO4, также в основном обладают крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Неожиданно и внезапно было обнаружено, что радиоактивные соединения, которые могут быть получены из пирофосфорной кислоты (Н4Р2О7), могут не иметь нежелательную растворимость в крови, которая обычно характерна для солей фосфорной кислоты. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением радиоактивные соли предпочтительно включают соли пирофосфорной кислоты. В предпочтительной форме радиоактивные соли представляются формулой I
Mz+HxP2O7 (I)
где М - ион металла;
х = 0 - 3, целое число;
z = 1 - 4, целое число,
при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп (то есть соединение формулы (I) содержит по крайней мере один радиоизотоп).
Mz+HxP2O7 (I)
где М - ион металла;
х = 0 - 3, целое число;
z = 1 - 4, целое число,
при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп (то есть соединение формулы (I) содержит по крайней мере один радиоизотоп).
Предпочтительно М выбирается из группы состоящей из индия (In), кальция (Са), стронция (Sr) и металлов переходного ряда. Предпочтительно М является металлом переходного ряда. Предпочтительными среди металлов переходного ряда являются металлы, которые выбираются из группы, состоящей из хрома (Сr), иттрия (Y), гольмия (Но), самария (Sm), железа (Fe), золота (Аu), серебра (Ag), церия (Се) и их смесей, при условии, что хром является более предпочтительным. Предполагается, что различные состояния окисления ионов металлов, перечисленных выше, включаются в пределы определения М. Таким образом, когда М, например, представляет хром, ион хрома может представлять Cr2+, Cr3+ или Сr4+. В особенно предпочтительном варианте М проставляет хром, х = 0 или 1, и z = 3 или 4. Таким образом, например, когда М проставляет хром, х = 0 и z = 3, соединение формулы (I) может быть представлено, например, как Сr4(Р2O7)3.
Радиоактивность солей, описанных здесь, включая предпочтительные соли формулы (I), появляется в присутствии по крайней мере одного радиоизотопа. Таким образом, в вариантах, которые включают радиоактивные соли соединения формулы (I), по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп. Предпочтительно по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп. Более предпочтительно по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.
Как известно любому специалисту в данной области, различные радиоизотопы могут значительно отличаться по своим свойствам, включая, например, особый тип или типы энергии, ими излучаемой, средние и максимальные значения энергии излучаемых частиц, средние и максимальные глубины проникания излучаемых частиц в воде или в других средах, включая, например, мягкую биологическую ткань, и тому подобное. Таким образом, отдельный радиоизотоп, введенный в соли, описанные здесь, может воздействовать на радиоактивные свойства получающейся радиоактивной соли. Широкое разнообразие радиоизотопов может быть введено в настоящие радиоактивные соли и может быть выбрано, если желательно, базируясь на свойствах, которые, как предполагается, должны присутствовать в радиоактивной соли.
В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения радиоактивные соли содержат радиоизотоп, который является излучателем β-частиц, в случае, если радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые в основном излучают β-частицы, являются более предпочтительными. "В основном", как использовано здесь, относится к радиоизотопам, в которых излученные частицы составляют по крайней мере около 50%, предпочтительно по крайней мере около 75%, и более предпочтительно по крайней мере около 90% β-частиц. Особенно предпочтительными являются радиоизотопы, в которых более чем около 90% частиц, которые излучаются, являются β-частицами. Также предпочтительными являются радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию, меньшую, чем около 2 МэВ (мега-электрон-вольт), такие как радиоизотопы, имеющие среднюю энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 1,8 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,3 до около 1,6 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,4 до около 1,4 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,5 до около 1,2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,6 до около 1 МэВ, являются даже более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,7 до около 0,8 МэВ.
Также в предпочтительных вариантах изобретения радиоактивные соли включают радиоизотоп, который имеет максимальную энергию, меньшую, чем около 5 МэВ, такую как радиоизотопы, имеющие максимальную энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 4,5 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,4 до около 4 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 0,6 до около 3,5 МэВ, являются еще более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,8 до около 3 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1 до около 2,5 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 1,2 до около 2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1,4 до меньше чем около 2 МэВ, являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотоп, имеющий максимальную энергию от около 1,6 до около 1,8 МэВ.
Как отмечено выше, определенные радиоизотопы фосфора могут обладать свойствами, которые делают их особенно полезными в лечениях, включающих брахитерапию. Например, радиоизотоп 32P представляет чистый β-излучатель, и частицы, излучаемые из него, имеют максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. Таким образом, радиоактивные материалы, которые включают радиоизотопы фосфора и особенно 32P, могут преимущественно использоваться для облучения раковых тканей in vivo, сводя в то же время к минимуму экспозицию и потенциальное повреждение для нормальных тканей в непосредственной близости к раковой ткани. Однако, как отмечено выше, радиоактивные материалы, известные к настоящему времени, которые включают радиоизотопы фосфора, обладают также крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Предполагается, что благодаря этой растворимости эти радиоактивные материалы предыдущего уровня развития науки могут иметь тенденцию к распределению в потоке крови и могут привести при экспозиции нераковых областей тела к потенциально вредной радиации. Также благодаря этой растворимости в крови концентрация радиоактивных материалов предыдущего уровня в месте имплантации может снижаться. Это может приводить к снижению количества радиоактивности, по отношению к которой раковая ткань подвергается воздействию.
Для того чтобы избежать экспозиции нормальной ткани по отношению к радиации и/или уменьшения концентрации радиоактивных материалов в месте имплантации, обычно было необходимо воздержаться от использования радиоактивных материалов, которые являются растворимыми в крови, включая радиоактивные материалы, которые содержат радиоизотопы фосфора. Это является нежелательным, так как, как отмечено выше, радиоизотопы фосфора, особенно 32P, могут обладать крайне желательными свойствами, которые делают их хорошо пригодными для брахитерапии. В настоящее время внезапно и неожиданно было обнаружено, что радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, которые представляют предпочтительный вариант изобретения, могут обладать особенно выгодными свойствами, когда они содержат радиоизотоп фосфора. Являясь не только солями желательно в основном нерастворимыми в водных средах, включая кровь, они могут также обладать желаемой средней и максимальной глубинами проникания в воде и биологической ткани, а также желаемым периодом полураспада. Таким образом, распределения в крови солей, которые содержат радиоизотопы фосфора, можно в основном избежать. Это может предотвратить экспозицию нераковых областей в теле по отношению к потециально вредному излучению, а также уменьшение количества излучения, которому подвергается раковая ткань.
Соответственно предпочтительный вариант изобретения представляется соединениями формулы (I), приведенной выше, в которой фосфор (Р) включает радиоизотоп.
Как известно каждому специалисту в данной области, фосфор может существовать в виде устойчивого изотопа (31Р) и/или различных радиоизотопов, включающих, например, 28P, 29P, 30P, 32P, 33Р и 34Р. Предполагается, что атом фосфора пирофосфатного остатка может включать любой или комбинацию из двух или большего количества этих радиоизотопов фосфора. Предпочтительно атом пирофосфатного остатка включает 32P.
Также, как известно каждому специалисту в данной области, другие элементы в соединениях формулы (I), включающие водород (1Н) и кислород (16О), и элементы представленные М, включающие, например, индий (115In), хром (52Сr), иттрий (89Y), могут существовать как различные изотопы и радиоизотопы. Таким образом, в вариантах, в которых М, Н или О включают изотоп или радиоизотоп, М может быть, например, устойчивым или радиоактивным изотопом индия, включая 106In, 107In, 108In, 109In, 110In, 111In, 112In, 113In, 114In, 116In, 117In, 118In, 119In, 120In, 121In, 122In, 123In или 124In; хрома, включая 48Cr, 49Cr, 50Cr, 51Cr, 53Cr, 54Cr, 55Cr или 56Сг; или иттрия, включая 82Y, 83Y, 84Y, 85Y, 86Y, 87Y, 88Y, 90Y, 91Y, 92Y, 93Y, 94Y, 95Y или 96Y; водород может быть 2H и 3Н; и кислород может быть 13О, 14О, 15О, 17О, 18О,19О или 20О.
Радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут приготавливаться путем использования способов, которые будут вполне очевидны любому специалисту в данной области, как только он вооружится настоящим изобретением. Вообще говоря, радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут быть получены дегидратацией радиомеченой ортофосфорной кислоты (Н3РO4) или ее соли, такой как ортофосфат натрия, радиомеченный 32P. Радиомеченая ортофосфорная кислота и ее соли являются коммерчески доступными от NEN (Boston, МА) и ICN Biomedicals, Inc. (Irvine, CA). Дегидратация ортофосфата в соответствующий пирофосфат может достигаться использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, нагревание до повышенных температур, как описано в Bell. Ind. Eng. Chem., Vol. 40, p. 1464 (1948).
Радиоактивные соли настоящего изобретения могут быть особенно полезными при лечении рака у пациента с использованием брахитерапии, хотя лечение других пациентов находится также в пределах объема настоящего изобретения. Термин "Пациент", как он использован здесь, относится к животным, включая млекопитающих, и предпочтительно людям. В вариантах, которые включают соли пирофосфорной кислоты, содержащей радиомеченый фосфор и особенно 32P, имплантация радиоактивных солей в опухоль in vivo может обеспечить желаемую экспозицию опухоли по отношению к излучению, в то же время сводя к минимуму экспозицию по отношению к излучению расположенной вблизи, нормальной ткани. Это предполагает, что значительное множество раковых опухолей, особенно твердых раковых опухолей, могут лечиться с использованием радиоактивных солей настоящего изобретения. Примеры таких твердых раковых опухолей включают, например, раковые опухоли головы, такие как рак головного мозга, и раковые опухоли шеи, слизистой оболочки матки, печени, молочной железы, яичников, шейки матки и простаты. Варианты изобретения, которые используют радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, включая соединения формулы (I), могут быть особенно пригодными для использования при лечении рака простаты.
Радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в пациента в различных формах в зависимости от конкретного способа введения, конкретной соли и/или изотопа, который использован, конкретной раковой опухоли, которая подвергается лечению, и тому подобного. В случае брахитерапии радиоактивные соли могут вводиться с использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, хирургическую имплантацию. В случае введения радиоактивных солей в форме, например, водной композиции или суспензии (обсуждается более полно ниже), водная композиция или суспензия могут вводиться путем инъецирования в желаемый участок. Кроме того, радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в форме радиофармацевтических матриц (обсуждается более полно ниже), также путем инъекции или хирургической имплантации в желаемый участок. Конкретный способ, применяемый для введения матрицы, может зависеть, например, от формы и размеров вводимой матрицы. Вообще говоря, введение радиоактивных солей настоящего изобретения для лечения рака простаты может включать залобковые (retropubic) или трансперинеальные способы. Смотрите А.Т. Porter et al., CA Cancer J. Clin. , Vol. 45(3), pp. 165-178 (1995). Предпочтительно радиоактивная соль вводится в основном гомогенно в опухоль, чтобы свести к минимуму возникновение в опухоли холодных (необработанных) зон.
В некоторых предпочтительных вариантах радиоактивная соль вводится в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Является доступным большое множество фармацевтически приемлемых носителей, и они могут комбинироваться с настоящими радиоактивными солями. Такие носители, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, базируются на настоящем изобретении. Конечно, любой материал, который используется в качестве носителя, является предпочтительно биосовместимым. Термин "биосовместимый", как он используется здесь, относится к материалам, которые в основном не являются вредными для биологических функций и которые не приводят к какой-либо степени неприемлемой токсичности, включая аллергическую реакцию или болезненные состояния. Пригодные носители включают, но не ограничиваются ими, воду, буферный или солевой раствор. Другие пригодные носители описываются, например, в Remington's, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R., ed.. Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), and The United States Pharmacopeia-The National Formulary, 22nd Revision, Mack Printing Company, Easton, PA (1990), описание каждого из которых при этом вводится здесь ссылкой, во всей полноте.
Концентрация радиоактивной соли, примененной в фармацевтической композициях, и/или количество радиоактивной соли, введенной пациенту, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, конкретную радиоактивную соль и/или фармацевтически приемлемый носитель, который используется, конкретное заболевание, которое подвергается лечению, степень заболевания, размер и вес пациента и тому подобное. Типично радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях, и композиции могут вводиться пациенту для обеспечения вначале более низких уровней дозировок излучения, которые могут увеличиваться до тех пор, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут. Вообще говоря, радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях: которые включают водный носитель для обеспечения концентрации абсолютной радиоактивности, которая может находиться в пределах от около 4 Mbq на миллилитр (mL) (около 0,1 mCi/mL) или меньше до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация радиоактивной соли в фармацевтических композициях может быть от около 37 Mbq/mL (около 1 mCi/mL) до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL). Кроме того, композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения, которая может изменяться в пределах от около 1 KSv (около 1х105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения от около 7,4 KSv (около 7,4 х 105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem). Такие количества называются здесь эффективными количествами или терапевтически эффективными количествами.
В некоторых предпочтительных вариантах фармацевтически приемлемый носитель может, кроме того, включать загуститель. Термин "загуститель" ("thickening agent"), как он использован здесь, относится к любому из множества в основном гидрофильных материалов, которые, когда они введены в настоящие композиции, могут действовать как агенты, изменяющие вязкость, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие тонус. Загустители, которые могут быть пригодными для использования в настоящих радиофармацевтических композициях, включают, например, желатины, крахмалы, смолы, пектин, казеин и фикоколлоиды, включающие карагенан, альгин и агар; полусинтетические производные целлюлозы; поливиниловый спирт и карбоксивинилаты; и бентонит, силикаты и колллоидальный кремний. Примерами вышеприведенных материалов являются, например, карбогидраты, такие как, например, маннит, глюкоза и декстроза, и фосфорилированные и сульфированные их производные; агароза; простые полиэфиры, включая простые полиэфиры, имеющие молекулярный вес, например, от около 400 до около 100000; ди- и тригидрокси алканы и их полимеры, имеющие молекулярный вес, например, от около 200 до около 50000; акация; диэтаноламин; моностеарат глицерина; ланолиновые спирты; лецитин; моно-и диглицериды; моноэтаноламин; олеиновая кислота; олеиловый спирт; стеарат полиоксиэтилена 50; касторовое масло полиоксила 40; олеиловый простой эфир полиоксила 10, цетостеариловый простой эфир полиоксила 20; стеарат полиоксила 40; пропилен гликоль диацетат; пропилен гликоль моностеарат; стеарат натрия; стеариновая кислота; троламин; эмульгирующий воск; агар; альгиновая кислота; моностеарат алюминия; бентонит; магма; карбомер 934Р; гидроксиэтил крахмал; карбоксиметилцеллюлоза; кальций и натрий и натрий 12; карагенан; целлюлоза; декстран; желатин; гуаровая смола; смола плодов робинии; смола veegum, гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза; магний-алюминий-силикат; метилцеллюлоза, пектин; полиэтилен оксид; повидон; пропилен гликоль альгинат; диоксид кремния; альгинат натрия; трагакант; ксантановая смола; α-d-глюконолактон; глицерин; маннит; полиэтиленгликоль (PEG); поливинилпирролидон (PVP); поливиниловый спирт (PVA); полипропилен гликоль; полисорбат; сорбитол; пропиленгликоль; глицерин; и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры.
Предпочтительными среди полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевых блок-сополимеров являются α-гидрокси-ω-гидроксиполи(оксиэтилен)поли(оксипропилен)поли(оксиэтилен) блок-сополимеры. Эти последние блок-сополимеры обычно относятся к полоксамерным сополимерам. Примеры полоксамерных сополимеров, которые могут быть особенно пригодными для использования в настоящих композициях, включают, например, полоксамер F68, полоксамер L61 и полоксамер L64. Эти полоксамерные сополимеры являются коммерчески доступными из Spectrum 1100 (Houston, TX).
Предпочтительными среди загустителей, перечисленных выше, являются желатины, поливинилпирролидон и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры. Другие загустители в дополнение к приведенным выше в примерах, как может быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.
Концентрация загустителя, когда он присутствует в композициях настоящего изобретения, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, применяемые конкретный загуститель, радиоактивную соль, фармацевтически приемлемый носитель и им подобные. Предпочтительно концетрация загустителя является по крайней мере достаточной, чтобы придать желаемые свойства композициям, включая, например, модификацию вязкости композиций. Вообще говоря, концентрация загустителя может изменяться в пределах от около 0,1 до около 500 миллиграмм (мг) на мл фармацевтической композиции, и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация загустителя может быть от около 1 до около 400 мг/мл, причем концентрации от около 5 до около 300 мг/мл являются более предпочтительными. Даже более предпочтительно концентрация загустителя может составлять от около 10 до около 200 мг/мл, причем концентрации от около 20 до около 100 мг/мл являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются концентрации загустителя от около 25 до около 50 мг/мл.
Композиции, которые могут приготавливаться из радиоактивных солей, фармацевтически приемлемых носителей и необязательно загустителей, включают, например, суспензии, эмульсии, и дисперсии. Предпочтительно радиоактивные соли могут быть приготовлены в виде композиций и введены пациенту в виде суспезии. Термин "суспензия", как он использован здесь, относится к смеси, дисперсии или эмульсии из тонко измельченных коллоидальных частиц в жидкости. Термин "коллоидальный", как он использован здесь, относится к состоянию дальнейшего разделения вещества, которое содержит частицы единичных больших молекул или аггрегатов молекул меньшего размера. Частицы могут быть разделены по размеру микроскопически и составить совместно дисперсную фазу. Эта дисперсная фаза обычно окружается другим веществом, которое обычно относится к дисперсионной среде или внешней фазе.
Суспензии можно получать, например, объединением радиоактивной соли с инертным материалом подложки. Термин "инертный", как он использован здесь, относится к веществам, которые обычно сопротивляются химическому или физическому воздействию. Предпочтительно инертные вещества являются также биосовместимыми. В предпочтительной форме инертный материал подложки является адсорбентным и/или абсорбентным твердым веществом, на которое радиоактивная соль может адсорбироваться и/или абсорбироваться. В некоторых предпочтительных вариантах инертное твердое вещество может содержать частицы и более предпочтительно тонко измельченные частицы. Такие материалы подложки называются здесь "материалами подложки, состоящими из частиц". Материалы подложки, состоящие из частиц, которые могут быть пригодными для использования в качестве инертной твердой подложки в композициях настоящего изобретения, включают, например, материалы, полученные из углерода, включая те формы углерода, которые обычно относятся к углеродной саже (ламповой саже) и/или активированному углю, а также тонко измельченных поршкообразных оксидов, кизельгура и диатомой земли. Предпочтительно материал подложки включает углеродную сажу или активированный уголь.
Размер частиц материала подложки, состоящего из частиц, может изменяться и зависит, например, от применяемых конкретного материала подложки, радиоактивной соли, загустителя и им подобных. Обычно материал подложки, состоящий из частиц, может включать частицы, размер которых находится в пределах, например, от около 0,1 микрометра (мкм) до около 50 мкм, и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно размер частиц может быть от около 0,5 до около 25 мкм, причем размеры частиц от около 1 до около 10 мкм является более предпочтительными. Даже более предпочтительно размер частиц материала подложки, состоящего из частиц, может быть от около 2 до около 5 мкм.
Радиоактивную соль можно адсорбировать и/или абсорбировать на адсорбентный и/или абсорбентный твердый материал различными способами, хорошо известными специалистам в данной области. Подходящие способы включают, например, растворение радиоактивной соли в соответствующем растворителе, включая водные растворители. Эту солевую смесь можно затем смешивать с материалом подложки, который после этого выделяется, например, путем фильтрования, и высушивается с обеспечением радиомеченого материала подложки. В вариантах, которые включают радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, материал подложки можно смешивать, например, с водным кислым раствором радиоактивной соли пирофосфорной кислоты. В альтернативных вариантах материал подложки можно смешивать с водным раствором радиоактивной соли фосфорной кислоты. В этих последних вариантах радиоактивная соль фосфорной кислоты, которая адсорбируется и/или абсорбируется на материале подложки, может превращаться в соответствующую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Такое превращение может включать, например, дегидратацию соли фосфорной кислоты. Вообще говоря, эта дегидратация может включать нагревание радиомеченого инертного материала до температуры и в течение времени для существенного превращения соли фосфорной кислоты в соответствующую соль пирофосфорной кислоты. Подходящие температуры, до которых радиомеченый материал можно нагревать для достижения этого превращения, включают, например, температуры от около 500 до около 1100oС. Это нагревание может проводиться в различных атмосферах, таких как воздушная или инертная атмосфера, например в аргоне или азоте. Реакция дегидратации обычно заканчивается за менее чем около 5 часов. Другие способы для приготовления композиции радиоактивных солей с материалами подложки в дополнение к способам, изложенным здесь, как можно легко видеть, основываются на настоящем описании.
Должно быть очевидно любому специалисту в данной области, как только он будет вооружен настоящим описанием, что в соответствии со способами приготовления радиоактивных солей и/или радиофармацевтических композиций настоящего изобретения конкретный материал, полученный при нагревании соли фосфорной кислоты, может изменяться и зависит, например, от конкретной температуры и продолжительности времени использованного в процессе превращения. Например, нагревание соли фосфорной кислоты до более высоких температур, например около 1100oС, и/или нагревание соли фосфорной кислоты в течение продолжительного периода времени может приводить к степени дегидратации, которая может быть больше, чем та, которая требуется для обеспечения соли пирофосфорной кислоты. Соответственно повышенная дегидратация может обеспечить соли иные, чем пирофосфатные соли, описанные выше, включая, например, соли полифосфорной кислоты, такие как, например, линейные соли полифосфорной кислоты, которые могут иметь формулу [РnО3n+1](n+2)-, разветвленные соли полифосфорной кислоты, или циклические соли полифосфорной кислоты, которые могут иметь формулу [РnО3n]n-. Как в случае солей пирофосфорной кислоты, соли, которые могут обеспечиваться увеличенной дегидратацией, являются обычно в основном нерастворимыми в водных средах, включая кровь. Соответственно эти соли могут также применяться в способах и композициях настоящего изобретения и, следовательно, как предполагается, будут находиться в пределах объема настоящего изобретения.
Количество материала подложки, состоящего из частиц, которое может применяться в композициях, может изменяться и зависит, например, от применяемых конкретного материала носителя, радиоактивной соли, загустителя и им подобных. Вообще говоря, материал подложки может применяться в композициях для обеспечения концентраций после абсорбции и/или адсорбции на нем радиоактивной соли, которые могут изменяться в пределах от около 0,1 до около 100 мг/мл композиции и всех комбинаций и подкомбинаций в этих пределах. Предпочтительно после абсорбции/адсорбции на нем радиоактивной соли материал подложки может применяться в количествах от около 0,5 до около 90 мг/мл, причем количества от около 1 до около 80 мг/мл, от около 2 до около 70 мг/мл, от около 3 до около 60 мг/мл или от около 5 до около 50 мг/мл являются более предпочтительными.
В альтернативном предпочтительном варианте настоящего изобретения радиоактивные соли, описанные здесь могут вводиться в форме твердой радиофармацевтической матрицы. Термин "матрица", как он использован здесь, относится к твердому изделию из образца, который включает внешнее вещество, в основном окружающее внутреннее вещество. В предпочтительной форме радиоактивные соли настоящего изобретения заключаются внутри внутреннего вещества. Большое множество материалов являются пригодными для использования в качестве внутреннего и внешнего веществ. Предпочтительно внутреннее и внешнее вещества состоят из материалов, которые являются инертными, и предпочтительно биосовместимыми. В предпочтительной форме матрицы включают биосовместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию. Большое множество биосовместимых трубок являются пригодными для использования в связи с настоящими матрицами. Предпочтительно трубка изготавливается из биосовместимого полимера, такого как, например, алифатические полимеры, включая полиэтиленовые полимеры, полимеры, полученные реакциями конденсации, такие как, например, полиэфиры, включая полимеры, которые продаются под торговой маркой Dacron® (DuPont Corp., Wilmington, DE), фторуглеродные полимеры, такие как, например, политетрафторэтилены, включая полимеры, которые продаются под торговой маркой Teflon® (DuPont Corp., Wilmington, DE), и кремнийорганические полимеры, такие как, например, полимеры, которые продаются под торговой маркой Silastic® (Dow Coming, Corp., Midland, MI).
Предпочтительными среди полимеров, перечисленных выше, являются полиэфиры, особенно полимеры, которые продаются под торговой маркой Dacron® (DuPont Corp. , Wilmington, DE). Другие полимеры, в дополнение к тем, которые приведены выше в примерах, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.
В настоящих матрицах биосовместимая трубка предпочтительно в основном окружает радиофармацевтическую композицию. Радиофармацевтическая композиция предпочтительно включает радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол. Пригодные радиоактивные соли пирофосфорной кислоты включают соли, которые описаны в деталях выше, такие как, например, соли формулы (I). В предпочтительной форме полимерные смолы, включенные в радиофармацевтические композиции, могут быть, например, термопластичными смолами, такими как полимерные смолы акриловой кислоты и ее производных, включая полимеры метакрилатных смол и цианметакрилатных смол, полимеры, полученные реакциями кондесации, такие как, например, полиэфиры, и термоотверждающиеся смолы, такие как, например, эпоксисмолы.
Предпочтительными среди смол, перечисленных выше, являются эпоксисмолы, причем модифицированные эпоксисмолы, которые продаются под торговой маркой Araldite® GY 507 (Ciba Geigy Corp., Brawater, NY) являются особенно предпочтительными. Другие смолы в дополнение к тем, которые приведены выше в примерах, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.
Существует большое множество способов, пригодных для приготовления матриц настоящего изобретения. Например, радиоактивная соль пирофосфорной кислоты может смешиваться с подходящей отверждаемой полимерной смолой, такой как эпоксисмола. Для ускорения вулканизации полимерной смолы, включая эпоксисмолы, описанные выше, могут вводиться дополнительные компоненты, такие как, например, вулканизующие агенты, отверждающие агенты и им подобные. Предпочтительно смола далее содержит отверждающий агент. Особенно предпочтительным отверждающим агентом является Hardener HY 951, коммерчески доступный от Ciba Geigy Corp. (Brawater, NY). Концентрация радиоактивной соли, которая применяется, может изменяться и зависит от множества факторов, включающих, например, конкретную радиоактивную соль и/или полимерные смолы, которые применяются, использования дополнительных агентов в смеси смолы, таких как вулканизующие агенты и/или отверждающие агенты, конкретного заболевания, которое подвергается лечению, степени заболевания, размера и веса пациента и тому подобного. Обычно радиоактивная соль может применяться в полимерной смоле или смолах и соответственно матрицах, и матрицы могут вводиться пациенту для обеспечения первоначальных более низких уровней дозировок облучения, которые могут увеличиваться, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут. Вообще говоря, радиоактивная соль может применяться в концентрации от более высокой, чем 0 до около 50%, и во всех комбинациях и подкомбинациях в этих пределах на основе общего веса применямой смолы или смол и необязательного вулканизующего или отверждающего агента. Предпочтительно концентрация радиоактивной соли составляет от около 0,5 до около 40%, причем концентрации от около 1 до около 30% являются даже более предпочтительными. Даже более предпочтительно радиоактивная соль применяется в концентрации от около 1,5 до около 20%. причем концентрация от около 2 до около 10% является еще более предпочтительной. Еще более предпочтительно концентрация радиоактивной соли составляет от около 3 до около 5%, причем концентрация около 4% является особенно предпочтительной.
Смесь радиоактивной соли, полимерной смолы и необязательных дополнительных ингредиентов может перемешиваться до гомогенного состояния, и получающуюся смесь можно вводить в биосовместимую трубку, предпочтительно Dacron® трубку, так чтобы трубка в основном окружала смесь радиоактивной смолы. Введение смеси в трубку может сопровождаться, например, закачиванием смеси в трубку с использованием соответствующего механического и/или вакуумного насоса. Подходящие насосы для этой цели являются легко доступными и, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании. Конкретный насос, который применяется, может зависеть, например, от множества факторов, включая вязкость смолообразной смеси, а также размеры трубки, которая применяется, а именно ее длины и внутреннего и наружного диаметров. Размеры трубки, которая применяется, в свою очередь могут изменяться и зависят от множества факторов, включающих, например, используемые конкретную радиоактивную соль и/или полимерные смолы, конкретное заболевание, которое подвергается лечению, степень заболевания, размер и вес пациента и тому подобного. Вообще говоря, длина трубки, которая применяется, может изменяться в пределах от около 0,1 см до около 5 см, и все комбинации и подкомбинадии находятся в этих пределах. Предпочтительно длина трубки может изменяться в пределах от около 0,3 см до около 3 см, причем длина от около 0,8 до около 2 см является более предпочтительной. Даже более предпочтительно длина трубки может составлять около 1 см. Внешний диаметр трубки может изменяться в пределах от около 0,2 мм до около 2 мм, и все комбинации находятся в этих пределах. Предпочтительно внешний диаметр может изменяться в пределах от около 0,5 мм до около 1,5 мм, причем внешний диаметр около 1 мм является предпочтительным. Внутренний диаметр трубки может изменяться в пределах от около 0,1 мм до около 1,8 мм, и все комбинации находятся в этих пределах. Предпочтительно внутренний диаметр может изменяться в пределах от около 0,3 до около 1,3 мм, причем внутренний диаметр несколько меньший, чем 1 мм, такой как около 0,8 мм, является предпочтительным.
В предпочтительной форме после введения в трубку смесь смолы, содержащая радиоактивную соль, предпочтительно вулканизуется для обеспечения твердых матриц настоящего изобретения. Способ вулканизации, который применяется, может изменяться и зависит, например, от конкретной полимерной смолы и необязательных вулканизующих и/или отверждающих агентов, которые применяются. Вообще говоря, смесь смолы может вулканизоваться, например, путем применения тепла или ультрафиолетового (UV) света, причем тепловая вулканизация является более предпочтительной. Получающаяся матрица может после этого вводиться пациенту, как здесь описано.
Настоящее изобретение также обеспечивает подходящие фармацевтические наборы. Такие наборы могут включать радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и обычно фармацевтически приемлемый носитель. Набор может также далее включать компоненты традиционного набора, такие как иглы для использования при инъекции композиций, одну или большее количество пробирок для смешивания компонентов композиции и тому подобное, как будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, в наборы могут включаться инструкции в виде вкладок или в виде наклеек, указатели количества компонентов, методические рекомедации для смешивания компонентов, и протоколы для введения.
Радиоактивные соли, радиофармацевтические композиции и радиофармацевтические матрицы настоящего изобретения обеспечивают внезапные и неожиданные результаты при лечении заболевания, такого как раковые опухоли, при которых они могут препятствовать возникновению подвижности и/или распространению в потоке крови. Кроме того, настоящие радиоактивные соли и радиофармацевтические композиции и матрицы могут быть высокоэффективными при лечении раковых опухолей, особенно рака простаты. В связи с раком простаты наблюдалось, что пациенты, страдающие от него, могут проявлять заметное уменьшение в уровнях простатического антигена (PSA) после введения настоящих радиоактивных солей, композиций и/или матриц. Как известно специалистам в данной области, наблюдение за уровнями PSA может быть предпочтительным способом для оценки ответной реакции конкретного лечения.
Изобретение далее описывается в следующих примерах. Все эти примеры являются конкретными примерами. Эти примеры предназначаются лишь для иллюстративных целей и не должны пониматься как ограничивающие прилагаемую формулу изобретения.
Пример 1
Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической композиции в пределах объема настоящего изобретения.
Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической композиции в пределах объема настоящего изобретения.
А. Инертная подложка
Углеродную сажу (2 г), имеющую активную адсорбционную поверхность около 450 м2 на грамм, суспендировали в петролейном эфире (40 мл) аналитической/фармацевтической марки. Суспензию центрифугировали и надосадочную жидкость декантировали. Эту процедуру повторяли и углеродную сажу последовательно промывали ацетоном (1х40 мл) и этанолом (2х40 мл). Углеродную сажу сушили нагреванием в печи (200oС) в течение 24 часов. К высушенной углеродной саже добавляли 1%-ный раствор (25 мл) бихромата калия (К2Сr2O7) при перемешивании в течение около 5 минут. Получающуюся смесь центрифугировали, надосадочную жидкость декантировали и углеродную сажу промывали дважды бидистиллированной водой. После второго промывания углеродную сажу повторно суспендировали в минимальном объеме бидистиллированной воды и переносили в колбу, пригодную для высушивания в печи. Суспензию углеродной сажи затем сушили в печи (50oС) в течение 2 дней, охлаждали и хранили в стеклянной склянке.
Углеродную сажу (2 г), имеющую активную адсорбционную поверхность около 450 м2 на грамм, суспендировали в петролейном эфире (40 мл) аналитической/фармацевтической марки. Суспензию центрифугировали и надосадочную жидкость декантировали. Эту процедуру повторяли и углеродную сажу последовательно промывали ацетоном (1х40 мл) и этанолом (2х40 мл). Углеродную сажу сушили нагреванием в печи (200oС) в течение 24 часов. К высушенной углеродной саже добавляли 1%-ный раствор (25 мл) бихромата калия (К2Сr2O7) при перемешивании в течение около 5 минут. Получающуюся смесь центрифугировали, надосадочную жидкость декантировали и углеродную сажу промывали дважды бидистиллированной водой. После второго промывания углеродную сажу повторно суспендировали в минимальном объеме бидистиллированной воды и переносили в колбу, пригодную для высушивания в печи. Суспензию углеродной сажи затем сушили в печи (50oС) в течение 2 дней, охлаждали и хранили в стеклянной склянке.
В. Радиомечение инертной подложки
Материал углеродной сажи из стадии А (50 мг) вводили в гибкую полиэтиленовую трубку. Готовили раствор, содержащий 32P меченного ортофосфата без носителя, с активностью 2 mCi, и 0,02 N НСl. Около 1 мл этого раствора ортофосфата добавляли в полиэтиленовую трубку. Смесь сушили в печи (50-60oС) в течение около 24 часов. Высушенный материал переносили в нейтральную стеклянную склянку, отверстие которой закрывали маленькой фарфоровой или платиновой капсулой. Склянку нагревали в стерильных условиях до температуры от около 550 до около 600oС в течение периода около 15 минут, во время которого содержимое склянки предохранялось от попадания какого-либо инородного вещества. Во время этой фазы нагревания углеродная сажа приобретала красный оттенок. Смесь охлаждали и в склянку вводили стерильные шарики из нержавеющей стали или цилиндры, имеющие диаметр от около 1 мм до около 2 мм. Склянку закрывали стерильной резиновой пробкой, герметизировали и помещали за люситовым экраном. Высушенную смесь энергично перемешивали в течение около 30 минут, после чего добавляли около 5 мл стерильного физиологического раствора (NaCl (9 г фармацевтической степени чистоты) в Н2О (1000 мл) степени чистоты для инъекций. Получающуюся смесь гомогенизировали путем интенсивного перемешивания в течение около 5 минут. Абсолютную активность смеси измеряли в ионизационной камере, откалиброванной по 32Р. Склянку центрифугировали при 500-600 об/мин в течение около 10 минут. Используя стерильный шприц, надосадочную жидкость в основном удаляли и ее активность измеряли в ионизационной камере. Активность надосадочной жидкости составляла величину, не принимаемую в расчет.
Материал углеродной сажи из стадии А (50 мг) вводили в гибкую полиэтиленовую трубку. Готовили раствор, содержащий 32P меченного ортофосфата без носителя, с активностью 2 mCi, и 0,02 N НСl. Около 1 мл этого раствора ортофосфата добавляли в полиэтиленовую трубку. Смесь сушили в печи (50-60oС) в течение около 24 часов. Высушенный материал переносили в нейтральную стеклянную склянку, отверстие которой закрывали маленькой фарфоровой или платиновой капсулой. Склянку нагревали в стерильных условиях до температуры от около 550 до около 600oС в течение периода около 15 минут, во время которого содержимое склянки предохранялось от попадания какого-либо инородного вещества. Во время этой фазы нагревания углеродная сажа приобретала красный оттенок. Смесь охлаждали и в склянку вводили стерильные шарики из нержавеющей стали или цилиндры, имеющие диаметр от около 1 мм до около 2 мм. Склянку закрывали стерильной резиновой пробкой, герметизировали и помещали за люситовым экраном. Высушенную смесь энергично перемешивали в течение около 30 минут, после чего добавляли около 5 мл стерильного физиологического раствора (NaCl (9 г фармацевтической степени чистоты) в Н2О (1000 мл) степени чистоты для инъекций. Получающуюся смесь гомогенизировали путем интенсивного перемешивания в течение около 5 минут. Абсолютную активность смеси измеряли в ионизационной камере, откалиброванной по 32Р. Склянку центрифугировали при 500-600 об/мин в течение около 10 минут. Используя стерильный шприц, надосадочную жидкость в основном удаляли и ее активность измеряли в ионизационной камере. Активность надосадочной жидкости составляла величину, не принимаемую в расчет.
С. Дополнение фармацевтически приемлемого носителя
3%-ный раствор бычьего желатина стерилизовали нагреванием в автоклаве (121oС) в течение около 30 минут. Раствору позволяли охладиться до умеренного состояния, и аликвоту (2 мл) раствора желатина
добавляли к радиомеченому древесному углю из стадии В. Получающуюся смесь интенсивно перемешивали в течение около 5 минут для обеспечения радиофармацевтической композиции 32P пирофосфата хрома, древесного угля и желатина.
3%-ный раствор бычьего желатина стерилизовали нагреванием в автоклаве (121oС) в течение около 30 минут. Раствору позволяли охладиться до умеренного состояния, и аликвоту (2 мл) раствора желатина
добавляли к радиомеченому древесному углю из стадии В. Получающуюся смесь интенсивно перемешивали в течение около 5 минут для обеспечения радиофармацевтической композиции 32P пирофосфата хрома, древесного угля и желатина.
Пример 1А
Повторяли пример 1 за исключением того, что 3%-ный раствор бычьего желатина в стадии С заменяли 15%-ным раствором поливинилпирролидона.
Повторяли пример 1 за исключением того, что 3%-ный раствор бычьего желатина в стадии С заменяли 15%-ным раствором поливинилпирролидона.
Пример 2
Этот пример включает описание химических и физических анализов, которые проводились на фармацевтической композиции, приготовленной в примере 1.
Этот пример включает описание химических и физических анализов, которые проводились на фармацевтической композиции, приготовленной в примере 1.
А. Анализ радиохимической чистоты
Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на радиохимическую чистоту. Этот анализ проводили с использованием бумажной хроматографии (Whatman Paper 1) и 0,1 N НСl в качестве подвижной фазы. Хроматограмму проявляли в течение от около 35 до около 40 минут. Радиомеченый древесный уголь имел величину Rf, равную 0, в то время как 32P ортофосфат имел величину Rf от около 0,8 до около 0,9. Хроматографическую бумагу анализировали с использованием радиоавтографии и площади, которые представляли интерес, измеряли с использованием Geiger-Muller (GM) трубки. Радиохимическую чистоту композиции определили как превышающую 95% по 32P пирофосфату. Концентрацию32P ортофосфата определили как составляющую около 1%.
Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на радиохимическую чистоту. Этот анализ проводили с использованием бумажной хроматографии (Whatman Paper 1) и 0,1 N НСl в качестве подвижной фазы. Хроматограмму проявляли в течение от около 35 до около 40 минут. Радиомеченый древесный уголь имел величину Rf, равную 0, в то время как 32P ортофосфат имел величину Rf от около 0,8 до около 0,9. Хроматографическую бумагу анализировали с использованием радиоавтографии и площади, которые представляли интерес, измеряли с использованием Geiger-Muller (GM) трубки. Радиохимическую чистоту композиции определили как превышающую 95% по 32P пирофосфату. Концентрацию32P ортофосфата определили как составляющую около 1%.
В. Физико-химический анализ
Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на ее физико-химические свойства с использованием оптической микроскопии и поточной цитометрии, последняя из которых включала светорассеяние с аргоновым лазером 500 мВт. Эти анализы показали, что 90% частиц в радиофармацевтической композиции обладает средним диаметром между около 2,5 и около 4 мкм.
Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на ее физико-химические свойства с использованием оптической микроскопии и поточной цитометрии, последняя из которых включала светорассеяние с аргоновым лазером 500 мВт. Эти анализы показали, что 90% частиц в радиофармацевтической композиции обладает средним диаметром между около 2,5 и около 4 мкм.
С. Анализ стабильности
Стабильность радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, как функцию времени изучали с использованием способа бумажной хроматографии, описанного в параграфе А выше. Это изучение показало, что количества 32Р пирофосфата и 32Р ортофосфата оставались постоянными в течение по крайней мере около 1 месяца.
Стабильность радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, как функцию времени изучали с использованием способа бумажной хроматографии, описанного в параграфе А выше. Это изучение показало, что количества 32Р пирофосфата и 32Р ортофосфата оставались постоянными в течение по крайней мере около 1 месяца.
Пример 3
Этот пример включает описание исследований предварительной токсичности и пирогенности, которые проводились с использованием соответствующих радионемеченых форм (31P) радиофармацевтических композиций настоящего изобретения.
Этот пример включает описание исследований предварительной токсичности и пирогенности, которые проводились с использованием соответствующих радионемеченых форм (31P) радиофармацевтических композиций настоящего изобретения.
А. Приготовление 31Р пирофосфатной композиции
Пример 1 повторяли за исключением того, что в стадии В использовали радионемеченую форму ортофосфатной соли.
Пример 1 повторяли за исключением того, что в стадии В использовали радионемеченую форму ортофосфатной соли.
В. Исследования токсичности и пирогенности
Нерадиоактивную композицию (1 мл), приготовленную в стадии А, вводили в виде инъекций внутрибрюшинно десяти Sprague-Dawley крысам. Наблюдалось отсутствие токсичности. Следуя способу, изложенному в Argentine Pharmacopea, VI Edition, умеренно теплый раствор желатина (3%) или поливинилпирролидона (15%) вводили в виде инъекций в краевые вены уха 3 кроликов. Пирогенность не наблюдалась.
Нерадиоактивную композицию (1 мл), приготовленную в стадии А, вводили в виде инъекций внутрибрюшинно десяти Sprague-Dawley крысам. Наблюдалось отсутствие токсичности. Следуя способу, изложенному в Argentine Pharmacopea, VI Edition, умеренно теплый раствор желатина (3%) или поливинилпирролидона (15%) вводили в виде инъекций в краевые вены уха 3 кроликов. Пирогенность не наблюдалась.
Пример 4
Этот пример описывает радиофармацевтические композиции предыдущего уровня техники. Композиции предыдущего уровня техники следующие: (А) композиция 32P ортофосфата хрома и желатина, содержащая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 10 до около 30 нанометров (нм); (В) композиция 32P ортофосфата хрома и желатина, включающая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 30 до около 70 нм; и (С) PhosphocolTM (Mallinckrodt Medical), который представляет композицию 32P ортофосфата хрома и декстрозы (30%), включающей частицы, которые имеют средний размер частиц от около 0,5 до около 4 мкм, причем 90% частиц имеют средний размер частиц от около 0,6 до около 2 мкм.
Этот пример описывает радиофармацевтические композиции предыдущего уровня техники. Композиции предыдущего уровня техники следующие: (А) композиция 32P ортофосфата хрома и желатина, содержащая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 10 до около 30 нанометров (нм); (В) композиция 32P ортофосфата хрома и желатина, включающая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 30 до около 70 нм; и (С) PhosphocolTM (Mallinckrodt Medical), который представляет композицию 32P ортофосфата хрома и декстрозы (30%), включающей частицы, которые имеют средний размер частиц от около 0,5 до около 4 мкм, причем 90% частиц имеют средний размер частиц от около 0,6 до около 2 мкм.
Следующие примеры включают описания процедур фармакологических тестов in vivo на животных, которые, как полагают, коррелируются с терапевтическим действием на людях и других животных, и процедур фармакологических тестов на людях. Опытные процедуры включали сравнение количеств удаленной радиоактивности (называемой здесь "биологическим удалением"), в мочу и фекалии крыс, которым вводили композиции настоящего изобретения и композиции предыдущего уровня техники. Опытные процедуры также включали сравнение распределения радиоактивности в различных тканях крыс. Опытные процедуры далее включали сравнение эффективности радиоактивных композиций в пределах объема настоящего изобретения с эффективностью радиоактивных материалов предыдущего уровня техники при лечении раковых заболеваний.
Пример 5
Этот пример описывает экспериментальные протоколы, которые предусмотрены в определенных процедурах фармакологических испытаний in vivo.
Этот пример описывает экспериментальные протоколы, которые предусмотрены в определенных процедурах фармакологических испытаний in vivo.
А. Индуцирование раковых опухолей
Было индуцировано множество аденокарцином млекопитающих у Sprague-Dawley самок крыс путем введения в них N-нитрозо-N-метилмочевины (NMU) согласно способам, описанным в Gullino et al., Natl. Cancer Inst. Vol. 54, pp. 401-404 (1975), и модифицированным в Rivera et al., Cancer Lett., Vol. 86, pp. 223-228 (1994). NMU вводилась при возрастах крыс 50, 80 и 110 дней. Скрытый латентный период составлял 82 дня, и средняя частота возникновения опухоли составляла 96%. Наибольшее число опухолей также обнаруживало метастазы.
Было индуцировано множество аденокарцином млекопитающих у Sprague-Dawley самок крыс путем введения в них N-нитрозо-N-метилмочевины (NMU) согласно способам, описанным в Gullino et al., Natl. Cancer Inst. Vol. 54, pp. 401-404 (1975), и модифицированным в Rivera et al., Cancer Lett., Vol. 86, pp. 223-228 (1994). NMU вводилась при возрастах крыс 50, 80 и 110 дней. Скрытый латентный период составлял 82 дня, и средняя частота возникновения опухоли составляла 96%. Наибольшее число опухолей также обнаруживало метастазы.
В. Введение радиоактивных материалов
Опухоли, которые индуцировали у крыс, идентифицировали и размеры опухолей измеряли штангенциркулем вдоль двух осей, чтобы в основном локализовать геометрический центр опухоли. Зону вокруг опухоли в основном депилировали. В опухоль вводили от около 0,6 до около 1 мл радиоактивного материала, чтобы обеспечить инъецированную активность от около 0,6 до около 1 mCi. Чтобы свести к минимуму разрушение ткани, радиоактивный материал инъецировали медленно через тонкую иглу. Кроме того, иглу удаляли медленно после того, как инъекция завершалась для того, чтобы позволить ткани сократиться, тем самым избегая обратного тока радиоактивных материалов. Опухоли, которые обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "обработанными опухолями". Опухоли, которые не обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "контрольными опухолями".
Опухоли, которые индуцировали у крыс, идентифицировали и размеры опухолей измеряли штангенциркулем вдоль двух осей, чтобы в основном локализовать геометрический центр опухоли. Зону вокруг опухоли в основном депилировали. В опухоль вводили от около 0,6 до около 1 мл радиоактивного материала, чтобы обеспечить инъецированную активность от около 0,6 до около 1 mCi. Чтобы свести к минимуму разрушение ткани, радиоактивный материал инъецировали медленно через тонкую иглу. Кроме того, иглу удаляли медленно после того, как инъекция завершалась для того, чтобы позволить ткани сократиться, тем самым избегая обратного тока радиоактивных материалов. Опухоли, которые обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "обработанными опухолями". Опухоли, которые не обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "контрольными опухолями".
По окончании экспериментов крысы или умирали из-за роста контрольных опухолей или умерщвлялись. Органы, кости и обработанные опухоли удалялись, измельчались и минерализовались сульфохромной смесью. Радиоактивность собранной мочи, фекалий, органов, костей, обработанных опухолей и 32Р стандарта, измеряли в моноканальном гамма-спектрометре с обычным совершенным кристаллом INa(T1) измерения 2" х 2" и с использованием Bremsstrahlung фотонов 32P. Счетчик калибровали предварительно, и геометрия всех измерений поддерживалась постоянной. Эффективность измерений составляла около 0,1%.
Если не оговорено особо, крысы содержались в нержавеющих стальных метаболических клетках, которые позволяли собирать и отделять фекалии и мочу во время in vivo экспериментов. Пища и вода были доступны крысам все время.
В следующих примерах радиоактивность собранной мочи и фекалий анализировали и выражали в виде "удаленной активности". Термин "удаленная активность" выражается в виде процентного содержания количества радиоактивности в моче и фекалиях по отношению к общему количеству радиоактивности инъецированной в экспериментальных животных.
Пример 6
Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, включающих радиофармацевтические композиции настоящего изобретения.
Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, включающих радиофармацевтические композиции настоящего изобретения.
Проводили опыты биологического удаления и включали введение композиции примера 1 всем 28 крысам, которое называется далее "опыт 6". Результаты опыта 6 представлены в следующей таблице 1 и показаны графически на фигуре 1.
Изучение таблицы 1 и фигуры 1 показало, что в основном небольшое количество радиоактивности, введенной с использованием композиций настоящего изобретения, было удалено из тела. В опыте 6 активность в собранной моче была существенно выше, чем активность в собранных фекалиях.
Пример 7
Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, использующих радиоактивные композиции предыдущего уровня науки.
Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, использующих радиоактивные композиции предыдущего уровня науки.
А. Опытные процедуры удаления, использующие композицию примера 4(А)
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(А) 14 крысам, называемое далее "Опыт 7(А)" Результаты Опыта 7(А) представлены в таблице 2 и показаны графически на фигурах 2А-2Е.
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(А) 14 крысам, называемое далее "Опыт 7(А)" Результаты Опыта 7(А) представлены в таблице 2 и показаны графически на фигурах 2А-2Е.
Опытный образец 7(A)(i) и фигура 2А показывают удаленную активность для 10 животных подвергнутых обработке как среднее значение ± стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(A)(ii)-7(A)(v) и соответствующие фигуры (фигуры 2В-2Е соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.
Изучение таблицы 2 и фигур 2А - 2Е показывает, что удаленная радиоактивность при использовании радиоактивной композиции предыдущего уровня развития техники (пример 4(А)), значительно больше, чем удаленная активность для радиоактивных композиций настоящего изобретения. Предполагается, что увеличенное удаление обязано, по крайней мере частично, повышенной растворимости в потоке крови радиоактивных композиций примера 4(А). Эта повышенная растворимость приводит к увеличению подвижности композиции в потоке крови, приводя к фагоцитозу посредством печени и конечному гидролизу и выделению из тела. Изучение таблицы 2 и фигур 2А-2Е также показывает, что удаленная активность не являлась воспроизводимой и значительно различалась между опытными образцами. Таблица 2 и связанные фигуры показывают также в основном повышение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.
В. Опытные процедуры биологического удаления, использующие композицию примера 4(В)
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(В) 14 крысам, называемое далее "опыт 7(В)". Результаты опыта 7 (В) представлены в таблице 3 и показаны графически на фигурах 3А, 3В и 3С.
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(В) 14 крысам, называемое далее "опыт 7(В)". Результаты опыта 7 (В) представлены в таблице 3 и показаны графически на фигурах 3А, 3В и 3С.
Опытный образец 7(B)(i) и фигура 3А показывают удаленную активность для 12 животных, подвергнутых обработке как среднее значение ± стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(B)(ii) и 7(B)(iii) и соответствующие фигуры (фигуры 3В и 3С соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.
Изучение таблицы 3 и фигур 3А, 3В и 3С показывает, что более чем 35% радиоактивности, которая инъецируется, удаляется при использовании композиции примера 4(В). Это является нежелательно высоким количеством удаленной радиоактивности и показывает, что композиция предыдущего уровня развития техники из примера 4(В) имеет высокую степень растворимости в крови. Таблица 3 и связанные фигуры также показывают в основном увеличение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.
С. Опытные процедуры биологического удаления, использующие композицию примера 4(С)
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(С) 28 крысам, называемое далее "опыт 7(С)". Результаты опыта 7(С) представлены в таблице 4 и показываются графически на фигурах 4А-4Е.
Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(С) 28 крысам, называемое далее "опыт 7(С)". Результаты опыта 7(С) представлены в таблице 4 и показываются графически на фигурах 4А-4Е.
Опытный образец 7(C)(i) и фигура 4А показывают удаленную активность для 24 животных подвергнутых обработке как среднее значение ± стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(C)(ii)-7(C)(v) и соответствующие фигуры (фигуры 4В-4Е соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.
Изучение таблицы 4 и фигур 4А-4Е показывает, что удаленная радиоактивность изменяется от около 30% до таких высоких значений, как около 98%. Таким образом, удаленная активность являлась в основном не воспроизводимой и резко отличалась между опытными образцами. Таблица 4 и связанные фигуры также показывают в основном увеличение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.
Пример 8
Этот пример включает сравнение способности радиофармацевтических композиций настоящего изобретения и способности композиций предыдущего уровня техники оставаться в обработанных опухолях. Это сравнение включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецируемых опухолях, а также в других тканях экспериментального животного, особенно кости, печени, селезенке, почке и легком. Опытные процедуры биологического распределения, описанные в этом примере, представлены в таблице 5. Биологический опыт, показанный в таблице 5 как "опыт 8(А)", предусматривал введение композиции примера 1. Биологические опыты, показанные в таблице 5 как "опыты 8(В), 8(С) и 8D", предусматривали композиции предыдущего уровня техники Примеров 4(А), 4(В) и 4(С) соответственно.
Этот пример включает сравнение способности радиофармацевтических композиций настоящего изобретения и способности композиций предыдущего уровня техники оставаться в обработанных опухолях. Это сравнение включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецируемых опухолях, а также в других тканях экспериментального животного, особенно кости, печени, селезенке, почке и легком. Опытные процедуры биологического распределения, описанные в этом примере, представлены в таблице 5. Биологический опыт, показанный в таблице 5 как "опыт 8(А)", предусматривал введение композиции примера 1. Биологические опыты, показанные в таблице 5 как "опыты 8(В), 8(С) и 8D", предусматривали композиции предыдущего уровня техники Примеров 4(А), 4(В) и 4(С) соответственно.
Цифровые значения в таблице 5 представляют процентное содержание радиоактивности в использованной ткани, которые основаны на общей величине радиоактивности инъецированной в опухоль животного. Баланс процентного содержания общей радиоактивности, которая была измерена, в основном соответствовал удаленной активности.
Изучение таблицы 5 показывает, что радиоактивность, введенная в опухоль с использованием композиций настоящего изобретения, в основном остается в опухоли при незначительном перемещении в другие ткани. Смотри опыт 8(А) в таблице 5. Напротив, основному количеству радиоактивности, введенной в опухоль с использованием композиций предыдущего уровня техники, не удается остаться в опухоли, и вместо этого она перемещается в другие ткани тела. Смотри опыты 8(В), 8(С) и 8(D).
Дополнительные опыты по биологическому распределению проводились для сравнения способности радиофармацевтических композиций настоящего изобретения со способностью композиций предыдущего уровня техники оставаться в обработанных опухолях. Эти дополнительные опыты по биологическому распределению представлены ниже в таблице 6. Биологический опыт, показанный в таблице 6 ниже как "опыт 8(Е)", предусматривал введение композиции примера 1. Биологический опыт, показанный в таблице 6 как "опыт 8(F)", предусматривал композицию предыдущего уровня техники примера 4(В), и биологические опыты, представленные в таблице 6 как "опыты 8(G) и 8(Н)", предусматривали композицию предыдущего уровня техники примера 4(С).
Изучение таблицы 6 показывает, что композиции настоящего изобретения обеспечивают воспроизводимое биологическое распределение. Смотри опыты 8(Е) и 8(А). Однако распределенная радиоактивность была в основном не воспроизводимой и резко отличалась в опытных образцах, представляющих композиции предыдущего уровня техники. Смотри опыты 8(F) и 8(С); и опыты 8(G). 8(H) и 8(D).
Пример 9
Опытные процедуры проводились для оценки биологической эффективности композиций настоящего изобретения и биологической эффективности композиций предыдущего уровня техники. Эти опыты в основном включали инъецирование опухолей радиоактивными композициями и измерение размера опухолей через регулярные интервалы времени. Результаты опытов представлены графически на фигурах 5А, 5В, 5С и 5D.
Опытные процедуры проводились для оценки биологической эффективности композиций настоящего изобретения и биологической эффективности композиций предыдущего уровня техники. Эти опыты в основном включали инъецирование опухолей радиоактивными композициями и измерение размера опухолей через регулярные интервалы времени. Результаты опытов представлены графически на фигурах 5А, 5В, 5С и 5D.
А. Биологическая эффективность композиций настоящего изобретения
Опытные процедуры по биологической эффективности для композиции примера 1 представляются графически на фигуре 5А. Этот график очень ясно демонстрирует, что рост опухоли (Опухоль 1) прекращался при введении композиции примера 1 и что размер обработанной опухоли уменьшался до тех пор, пока она в основном не исчезала. При сравнении пять контрольных опухолей (Опухоли 2-6), которые не подвергались обработке, устойчиво росли на протяжении опытов.
Опытные процедуры по биологической эффективности для композиции примера 1 представляются графически на фигуре 5А. Этот график очень ясно демонстрирует, что рост опухоли (Опухоль 1) прекращался при введении композиции примера 1 и что размер обработанной опухоли уменьшался до тех пор, пока она в основном не исчезала. При сравнении пять контрольных опухолей (Опухоли 2-6), которые не подвергались обработке, устойчиво росли на протяжении опытов.
В. Биологическая эффективность композиций предыдущего уравня техники
Проводились опытные процедуры биологической эффективности для композиций примеров 4(А), 4(В) и 4(С) и они представляются графически на фигурах 5В, 5С и 5D соответственно. Опыты, которые предусматривали композицию примера 4(С), также включали контрольную опухоль.
Проводились опытные процедуры биологической эффективности для композиций примеров 4(А), 4(В) и 4(С) и они представляются графически на фигурах 5В, 5С и 5D соответственно. Опыты, которые предусматривали композицию примера 4(С), также включали контрольную опухоль.
Изучение фигуры 5В показывает, что композиция примера 4(А) не смогла повлиять на рост опухоли. Изучение фигуры 5С показало, что композиция примера 4(В) вызывает короткую стабилизацию роста опухоли при инъекции. Однако опухоль возобновляла свой рост и продолжала увеличиваться в размере спустя несколько дней. Изучение фигуры 5D показало, что композиция примера 4(С) вызывает прекращение роста опухоли. Однако в отличие от опухолей, обработанных композициями настоящего изобретения, размер опухоли, обработанной композицией примера 4(С), оставался примерно тем же самым. Как можно видеть на фигуре 5D, размер контрольной опухоли устойчиво увеличивался.
Пример 10
Этот пример включает описание процедур фармакологических тестов in vivo на людях с радиофармацевтическими композициями в пределах объема настоящего изобретения.
Этот пример включает описание процедур фармакологических тестов in vivo на людях с радиофармацевтическими композициями в пределах объема настоящего изобретения.
Радиофармацевтические композиции типа приготовленной в примере 1 имплантировали в простаты десяти пациентов (пациенты А - J) с аденокарциномами простат. Это предусматривало трансперинеальную имплантацию с трансректальным управлением ультразвуковой иглой. У одного пациента имплантация проводилась непосредственно во всю остающуюся простатическую ткань после трансуретральной резекции простатической аденомы, которая представляла гистологическое доказательство простатической аденокарциномы (Gleason стадия 2). В этом последнем случае радиофармацевтическая композиция была также радиомеченной с помощью 111 In, чтобы позволить внешнюю визуализацию гамма-камерой. Наблюдалось полное отсутствие диффузии радиофармацевтической композиции.
У всех пациентов, использованных в этом исследовании, ни сразу, ни позже не наблюдалось наступления нежелательных побочных эффектов. Никто из пациентов не испытывал ухудшения сексуальной функции или везикального освобождения и никто из пациентов не проявлял цистита или ректального воспаления. Кроме того, никто из пациентов не проявлял каких-либо симптомов, связанных с радиационной слабостью. Пациентов наблюдали после имплантации радиофармацевтической композиции с использованием эхографии и оценки PSA уровней. Основная часть пациентов получала единичную имплантацию радиоактивной композиции. Пациенты, которые проявляли неоплазическую клеточную активность, при первом контроле после имплантации получали дополнительные дозы радиофармацевтической композиции с незначительным присутствием или полным отсутствием побочных эффектов. Результаты этих фармакологических опытных исследований представляются в следующей таблице 7 и показываются графически на фигуре 6.
Изучение таблицы 7 и фигуры 6 показывает, что все пациенты проявляли существенное уменьшение уровней PSA (простатического антигена), показывая уменьшение в размере простатических опухолей.
Пример 11
Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической матрицы в пределах объема настоящего изобретения.
Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической матрицы в пределах объема настоящего изобретения.
А. Радиомечение эпоксисмолы
Повторяли стадии А и В примера 1 для обеспечения радиомеченого древесного угля. Этот радиомеченый древесный уголь (70 мг) смешивали с Araldite GY 507 эпокси смолой (1 г) и отвердителем Hardener HY 951 (1 г) и получающуюся смесь перемешивали до гомогенного состояния.
Повторяли стадии А и В примера 1 для обеспечения радиомеченого древесного угля. Этот радиомеченый древесный уголь (70 мг) смешивали с Araldite GY 507 эпокси смолой (1 г) и отвердителем Hardener HY 951 (1 г) и получающуюся смесь перемешивали до гомогенного состояния.
Заключение в пластмассовую трубку
Смесь, приготовленную в стадию А, закачивали в Dacron® трубку, имеющую внешний диаметр 1 мм, внутренний диаметр 0,8 мм и длину 1 см. Заполненную Dacron® трубку нагревали до около 50oС в течение около 2-3 часов до вулканизации радиомеченой эпоксисмолы.
Смесь, приготовленную в стадию А, закачивали в Dacron® трубку, имеющую внешний диаметр 1 мм, внутренний диаметр 0,8 мм и длину 1 см. Заполненную Dacron® трубку нагревали до около 50oС в течение около 2-3 часов до вулканизации радиомеченой эпоксисмолы.
Пример 12
Пример включает описание химического и физического анализов, которые проводились на радиофармацевтической матрице, приготовленной в примере 11.
Пример включает описание химического и физического анализов, которые проводились на радиофармацевтической матрице, приготовленной в примере 11.
А. Анализ стабильности
Матрицу, приготовленную в примере 11, анализировали на возможность смыва радиоактивности. Этот анализ проводили путем хранения матрицы в стеклянной склянке, содержащей 2 мл дистиллированной воды. Склянку герметизировали, укладывали и обрабатывали в автоклаве при одной атмосфере в течение 30 мин. Два образца надосадочной жидкости с дистиллированной водой (по одному мл каждый) анализировали на радиоактивность с использованием детектора радиоактивности. Измеренная активность образцов составляла 0,04% и 0,06% соответственно, указывая, что матрица обладает высокой стабильностью.
Матрицу, приготовленную в примере 11, анализировали на возможность смыва радиоактивности. Этот анализ проводили путем хранения матрицы в стеклянной склянке, содержащей 2 мл дистиллированной воды. Склянку герметизировали, укладывали и обрабатывали в автоклаве при одной атмосфере в течение 30 мин. Два образца надосадочной жидкости с дистиллированной водой (по одному мл каждый) анализировали на радиоактивность с использованием детектора радиоактивности. Измеренная активность образцов составляла 0,04% и 0,06% соответственно, указывая, что матрица обладает высокой стабильностью.
Пример 13
Этот пример описывает экспериментальные протоколы, использованные в некоторых процедурах радиофармакологических тестов in vivo.
Этот пример описывает экспериментальные протоколы, использованные в некоторых процедурах радиофармакологических тестов in vivo.
А. Индуцирование опухолей рака
Опухоли рака индуцировали, применяя способы, описанные в примере 5 А выше.
Опухоли рака индуцировали, применяя способы, описанные в примере 5 А выше.
В. Введение матрицы
Матрицу, приготовленную в примере 11 (1 см в длину с радиоактивностью приблизительно 300 μCi), инъецировали в аденокарциномы молочной железы, печень и мышцу правой задней ноги крыс. При завершении экспериментов крысы с опухолями, а также здоровые крысы умерщвлялись. Органы, кости, обработанные опухоли, инъецированные печени и инъецированные задние лапы в каждом случае удалялись, измельчались и минерализовались сульфохромной смесью. Радиоактивность собранной мочи, фекалий, органов, костей, инъецированных органов и 32P стандарта измеряли в моноканальном гамма-спектрометре с обычным совершенным кристаллом NaI(Tl) измерения 2"х2" и с использованием Bremsstrahlung фотонов 32Р. Счетчик калибровали предварительно, и геометрия всех измерений поддерживалась постоянной. Эффективность измерений составляла около 0,1%.
Матрицу, приготовленную в примере 11 (1 см в длину с радиоактивностью приблизительно 300 μCi), инъецировали в аденокарциномы молочной железы, печень и мышцу правой задней ноги крыс. При завершении экспериментов крысы с опухолями, а также здоровые крысы умерщвлялись. Органы, кости, обработанные опухоли, инъецированные печени и инъецированные задние лапы в каждом случае удалялись, измельчались и минерализовались сульфохромной смесью. Радиоактивность собранной мочи, фекалий, органов, костей, инъецированных органов и 32P стандарта измеряли в моноканальном гамма-спектрометре с обычным совершенным кристаллом NaI(Tl) измерения 2"х2" и с использованием Bremsstrahlung фотонов 32Р. Счетчик калибровали предварительно, и геометрия всех измерений поддерживалась постоянной. Эффективность измерений составляла около 0,1%.
Если не оговорено особо, крысы содержались в нержавеющих стальных метаболических клетках, которые позволяли собирать и отделять фекалии и мочу во время in vivo экспериментов. Пища и вода были доступны крысам все время.
В следующих примерах, радиоактивность собранной мочи и фекалий анализировали и выражали в виде "удаленной активности". Термин "удаленная активность" выражается в виде процентного содержания количества радиоактивности в моче и фекалиях по отношению к общему количеству радиоактивности инъецированой в экспериментальное животное.
Пример 14
Этот пример включает описание процедур биологического удаления с использованием радиофармацевтической матрицы настоящего изобретения. Биологические опыты проводились и предусматривали внутриопухолевое введение матрицы примера 11 4 крысам, названное ниже "опытом 14А", внутрипеченочное введение матрицы 3 крысам ("опыт 14В"), и внутримышечное введение матрицы 10 крысам ("опыт 14С"). Результаты этих опытов представляются в следующей таблице 8 и показываются графически на фигурах 7А, 7В и 7С.
Этот пример включает описание процедур биологического удаления с использованием радиофармацевтической матрицы настоящего изобретения. Биологические опыты проводились и предусматривали внутриопухолевое введение матрицы примера 11 4 крысам, названное ниже "опытом 14А", внутрипеченочное введение матрицы 3 крысам ("опыт 14В"), и внутримышечное введение матрицы 10 крысам ("опыт 14С"). Результаты этих опытов представляются в следующей таблице 8 и показываются графически на фигурах 7А, 7В и 7С.
Опытные образцы 14(А), 14(В) и 14(С) и соответствующие фигуры (фигуры 7А, 7В и 7С соответственно) показывают удаленную активность для 4, 3 и 10 обработанных животных соответственно как среднее значение ± стандартное отклонение. Изучение таблицы 8 и фигур 7А-7С показывает, что в основном незначительное количество введенной радиоактивности, которая использует матрицы настоящего изобретения, удалялась из тела. В каждом из опытов 14(А), 14(В) и 14(С), активность собранной мочи была более высокой, чем активность собранных фекалий.
Пример 15
Этот пример включает исследование биологического распределения радиоактивности после внутриопухолевого 15(А), внутрипеченочного 15(В) и внутримышечного 15(С) введения матрицы настоящего изобретения. Исследование включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецированных органах, тканях и/или опухолях, а также в других тканях или органах у экспериментального животного, конкретно кости, печени, селезенке, почках и легких. Опытные процедуры по биологическому распределению, описанные в этом примере, представляются в таблице 9 и показываются графически на фигурах 8А, 8В и 8С соответственно.
Этот пример включает исследование биологического распределения радиоактивности после внутриопухолевого 15(А), внутрипеченочного 15(В) и внутримышечного 15(С) введения матрицы настоящего изобретения. Исследование включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецированных органах, тканях и/или опухолях, а также в других тканях или органах у экспериментального животного, конкретно кости, печени, селезенке, почках и легких. Опытные процедуры по биологическому распределению, описанные в этом примере, представляются в таблице 9 и показываются графически на фигурах 8А, 8В и 8С соответственно.
Цифровые значения в таблице 9 представляют процентное содержание радиоактивности в использованной ткани, которые основаны на общей величине введенной радиоактивности. Баланс процентного содержания общей радиоактивности, которая была измерена, в основном соответствовал удаленной активности.
Изучение таблицы 9 показывает, что радиоактивность, которая введена с использованием матриц настоящего изобретения, в основном остается в инъецированной опухоли, органе или ткани с незначительным перемещением в другие ткани.
Описание каждого патента, патентной заявки и публикации, которая цитируется или описывается в этом документе, приводится здесь ссылкой во всей полноте.
Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые здесь описаны, будут очевидны специалистам в данной области из предыдущего описания. Имеется в виду также, что такие модификации находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.
Claims (65)
1. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит радиоактивную соль формулы
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0-3, целое число;
z = 1-4, целое число,
при условии, что х+z= 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,
и фармацевтически приемлемый носитель.
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0-3, целое число;
z = 1-4, целое число,
при условии, что х+z= 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,
и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что М выбирается из группы, состоящей из индия, кальция, стронция и переходных металлов.
3. Радиофармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что М включает переходный металл.
4. Радиофармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирается из группы, состоящей из хрома, иттрия, гольмия, самария, железа, золота, серебра, церия и их смесей.
5. Радиофармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирается из группы, состоящей из хрома и иттрия.
6. Радиофармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что М включает хром.
7. Радиофармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что х = 0 или 1 и z = 3 или 4.
8. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп.
9. Радиофармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.
10. Радиофармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что Р включает радиоизотоп.
11. Радиофармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп включает 32Р.
12. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в форме суспензии.
13. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная радиоактивная соль включает радиоизотоп, который излучает β-частицы.
14. Радиофармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп в основном излучает только β-частицы.
15. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что кроме того включает инертный материал подложки.
16. Радиофармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный инертный материал подложки выбирают из группы, состоящей из адсорбентного твердого материала и абсорбентного твердого материала.
17. Радиофармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный инертный твердый материал включает материал подложки, состоящий из частиц.
18. Радиофармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный материал подложки, состоящий из частиц, включает тонко измельченные частицы углерода.
19. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель выбирается из группы, состоящей из воды, буфера и солевого раствора.
20. Радиофармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель, кроме того, включает загуститель.
21. Радиофармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанный загуститель выбирают из группы, состоящей из желатинов, поливинилпирролидона и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевых блоксополимеров.
22. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит радиоактивную соль формулы
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0-3, целое число;
z = 1-4, целое число,
при условии, что х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,
и одну или большее количество полимерных смол.
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х = 0-3, целое число;
z = 1-4, целое число,
при условии, что х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,
и одну или большее количество полимерных смол.
23. Радиофармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что указанные полимерные смолы выбирают из группы, состоящей из акриловой, полиэфирной и эпоксисмол.
24. Радиофармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанная полимерная смола является эпоксисмолой.
25. Радиофармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится в биосовместимую трубку.
26. Радиофармацевтическая композиция по п. 25, отличающаяся тем, что указанную трубку изготавливают из полимера.
27. Радиофармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки выбирают из группы, состоящей из полиэфира, политетрафторэтилена, полиэтилена и поликремнийорганического полимера.
28. Радиофармацевтическая композиция по п. 27, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки является полиэфиром.
29. Радиофармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанный полиэфир является полиэтилентерефталатом.
30. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и одну или более полимерных смол.
32. Радиоактивная соль формулы
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х=0-3, целое число;
z=1-4, целое число,
при условии, что сумма х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп.
MZ+HHxP2O7,
где М - ион металла;
х=0-3, целое число;
z=1-4, целое число,
при условии, что сумма х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп.
33. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что М выбирают из группы, состоящей из индия, кальция, стронция и переходных металлов.
34. Радиоактивная соль по п.33, отличающаяся тем, что М включает переходный металл.
35. Радиоактивная соль по п.34, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирают из группы, состоящей из хрома, иттрия, гольмия, самария, железа, золота, серебра, церия и их смесей.
36. Радиоактивная соль по п.35, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирают из группы, состоящей из хрома и иттрия.
37. Радиоактивная соль по п.36, отличающаяся тем, что указанный переходный металл включает хром.
38. Радиоактивная соль по п.37, отличающаяся тем, что х=0 или 1 и z=3 или 4.
39. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп.
40. Радиоактивная соль по п.39, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.
41. Радиоактивная соль по п.40, отличающаяся тем, что Р включает радиоизотоп.
42. Радиоактивная соль по п. 41, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп представляет 32Р.
43. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что адсорбируется или абсорбируется на инертном материале подложки.
44. Твердая радиофармацевтическая матрица, отличающаяся тем, что она включает биосовместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию, включающую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол.
45. Радиофармацевтическая матрица по п.44, отличающаяся тем, что указанную трубку изготавливают из полимера.
46. Радиофармацевтическая матрица по п.45, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки выбирают из группы, состоящей из полиэфира, политетрафторэтилена, полиэтилена и поликремнийорганического полимера.
47. Радиофармацевтическая матрица по п.46, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки является полиэфиром.
48. Радиофармацевтическая матрица по п.47, отличающаяся тем, что указанный полиэфир является полиэтилентерефталатом.
49. Радиофармацевтическая матрица по п.43, отличающаяся тем, что указанные полимерные смолы выбирают из группы, состоящей из акриловой, полиэфирной и эпоксисмол.
50. Радиофармацевтическая матрица по п.49, отличающаяся тем, что указанная полимерная смола является эпоксисмолой.
51. Способ лечения рака у пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество композиции, охарактеризованной в п.30.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что композицию используют при лечении рака головы, шеи, слизистой оболочки матки, печени, молочной железы, яичников, шейки матки и простаты.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанный рак включает рак простаты.
54. Способ по п.51, отличающийся тем, что используют брахитерапию.
55. Способ лечения рака у пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество радиофармацевтической матрицы, охарактеризованной в п.44.
56. Способ приготовления радиофармацевтической композиции, отличающийся тем, что радиоактивную соль пирофосфорной кислоты смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что предварительно смешивают указанную радиоактивную соль с инертным материалом подложки.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанное смешивание указанной радиоактивной соли с указанным инертным материалом подложки включает адсорбирование или абсорбирование указанной соли на указанном материале подложки.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что стадия указанного адсорбирования или абсорбирования включает смешивание с указанным инертным материалом подложки радиоактивной соли фосфорной кислоты и дегидратирование указанной соли фосфорной кислоты.
60. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель, кроме того, включает загуститель.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный загуститель выбирается из группы, состоящей из желатинов, поливинилпирролидона и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликолевых блоксополимеров.
62. Способ приготовления радиофармацевтической композиции, отличающийся тем, что обеспечивают взаимодействие радиоактивной соли фосфорной кислоты и инертного материала подложки с последующим дегидратированием указанной соли.
63. Способ приготовления твердой радиофармацевтической матрицы, отличающийся тем, что обеспечивают взаимодействие биосовместимой трубки, которая в основном окружает смесь радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и вулканизируемой полимерной смолы с последующей вулканизацией указанной смолы.
64. Радиофармацевтический набор, отличающийся тем, что он содержит радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
65. Набор по п.64, отличающийся тем, что он включает, кроме того, загуститель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/666,129 US6033645A (en) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US08/666,129 | 1996-06-24 | ||
US08/869,460 | 1997-06-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99101052A RU99101052A (ru) | 2000-12-10 |
RU2199348C2 true RU2199348C2 (ru) | 2003-02-27 |
Family
ID=24672945
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99101052/14A RU2199348C2 (ru) | 1996-06-19 | 1997-06-17 | Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6033645A (ru) |
EP (1) | EP0930844B8 (ru) |
JP (1) | JP2000513357A (ru) |
AU (1) | AU733492B2 (ru) |
CA (1) | CA2256592C (ru) |
DE (1) | DE69738964D1 (ru) |
HK (1) | HK1019699A1 (ru) |
RU (1) | RU2199348C2 (ru) |
WO (1) | WO1997048337A1 (ru) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
US6743779B1 (en) * | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US6033645A (en) * | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
DE69736981D1 (de) * | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
WO1999034858A1 (en) | 1998-01-12 | 1999-07-15 | Georgia Tech Research Corporation | Assessment and control of acoustic tissue effects |
US20010003580A1 (en) * | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
DE19811349C1 (de) * | 1998-03-16 | 1999-10-07 | Siemens Ag | Verfahren zur Kontrastmittelverfolgung mittels eines bildgebenden medizinischen Geräts und Steuervorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
US6346229B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-02-12 | Medi-Physics, Inc. | Methods for imaging pulmonary and cardiac vasculature and evaluating blood flow using dissolved polarized 129Xe |
EP1069888B1 (en) * | 1998-04-09 | 2004-09-22 | Amersham Health AS | Use of particulate contrast agents in diagnostic imaging for studying physiological parameters |
GB2336680A (en) * | 1998-04-25 | 1999-10-27 | Marconi Gec Ltd | Imaging using a contrast agent |
US6523356B2 (en) | 1998-09-30 | 2003-02-25 | Medi-Physics, Inc. | Meted hyperpolarized noble gas dispensing methods and associated devices |
US6286319B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-09-11 | Medi-Physics, Inc. | Meted hyperpolarized noble gas dispensing methods and associated devices |
US6284222B1 (en) | 1998-11-03 | 2001-09-04 | Medi--Physics, Inc. | Hyperpolarized helium-3 microbubble gas entrapment methods |
US6554792B2 (en) * | 1999-05-21 | 2003-04-29 | Mallinckrodt Inc. | Suspension device and method |
GB9920392D0 (en) * | 1999-08-27 | 1999-11-03 | Nycomed Imaging As | Improvemets in or relating to diagnostic imaging |
US7141552B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-11-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases |
US7893226B2 (en) | 2004-09-29 | 2011-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases |
US7811999B2 (en) | 2000-01-10 | 2010-10-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases |
US8916539B2 (en) | 2000-01-10 | 2014-12-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of disease |
US8076312B2 (en) | 2000-01-10 | 2011-12-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Use of lipid conjugates in the treatment of disease |
US9040078B2 (en) | 2000-01-10 | 2015-05-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases of the nervous system |
US7772196B2 (en) | 2000-01-10 | 2010-08-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases |
US7608598B2 (en) | 2000-01-10 | 2009-10-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of conjunctivitis |
US8304395B2 (en) | 2000-01-10 | 2012-11-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Lipid conjugates in the treatment of disease |
US8501701B2 (en) | 2000-01-10 | 2013-08-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Use of lipid conjugates in the treatment of disease |
JP4751556B2 (ja) * | 2000-02-28 | 2011-08-17 | ジーンシーグス, インコーポレイテッド | ナノカプセルカプセル化システムおよび方法 |
JP2003526437A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-09 | メディ−フィジックス・インコーポレイテッド | ガス状過分極129Xeの直接注射を使用する診断処置並びに関連するシステムおよび生成物 |
US7214223B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Photoatherolytic catheter apparatus and method |
WO2002000298A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Insightec - Image Guided Treatment, Ltd. | Use of temperature sensitive liposomes |
EP1324690A1 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-09 | Medi-Physics, Inc. | DIAGNOSTIC PROCEDURES USING ?129 XE SPECTROSCOPY CHARACTERISTIC CHEMICAL SHIFT TO DETECT PATHOLOGY i IN VIVO /i |
US7311893B2 (en) * | 2000-07-25 | 2007-12-25 | Neurochem (International) Limited | Amyloid targeting imaging agents and uses thereof |
US7045283B2 (en) * | 2000-10-18 | 2006-05-16 | The Regents Of The University Of California | Methods of high-throughput screening for internalizing antibodies |
US8883761B2 (en) | 2001-01-10 | 2014-11-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases associated with vasculature |
GB0110392D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Oxford Instr Plc | Method and apparatus for magnetic resonance imaging |
US20030044354A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-03-06 | Carpenter Alan P. | Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release |
US7179450B2 (en) * | 2001-09-20 | 2007-02-20 | Medi-Physics, Inc. | Methods for in vivo evaluation of pulmonary physiology and/or function using NMR signals of polarized Xe |
US7985402B2 (en) * | 2002-03-01 | 2011-07-26 | Bracco Suisse Sa | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US7666979B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-23 | Bracco International B.V. | Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same |
CA2513044A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US20050250700A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-11-10 | Sato Aaron K | KDR and VEGF/KDR binding peptides |
US7211240B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
KR100834480B1 (ko) * | 2002-04-19 | 2008-06-09 | 주식회사 엘지생활건강 | 고 항균성 봉입체 |
EP1506022A2 (en) * | 2002-05-09 | 2005-02-16 | Ultrast LLC | Medium for contrast enhancement use for ultrasonic, endoscopic, and other medical examinations |
US6836528B2 (en) * | 2002-07-23 | 2004-12-28 | Ge Medical Systems Global Technology Company, Llc | Methods and apparatus for detecting structural, perfusion, and functional abnormalities |
US7792568B2 (en) * | 2003-03-17 | 2010-09-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI-visible medical devices |
US20040258760A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-12-23 | Wheatley Margaret A. | Isolated nanocapsule populations and surfactant-stabilized microcapsules and nanocapsules for diagnostic imaging and drug delivery and methods for their production |
US8357351B2 (en) * | 2004-04-21 | 2013-01-22 | Ananth Annapragada | Nano-scale contrast agents and methods of use |
US7713517B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-05-11 | Marval Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing contrast in imaging |
EP1745303B1 (en) * | 2004-04-29 | 2017-09-27 | Koninklijke Philips N.V. | Magnetic resonance imaging at several rf frequencies |
US7042219B2 (en) * | 2004-08-12 | 2006-05-09 | Esaote S.P.A. | Method for determining the condition of an object by magnetic resonance imaging |
WO2006027738A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Philips Intellectual Property & Standards Gmbh | Compounds and methods for combined optical-ultrasound imaging |
US7643864B2 (en) * | 2005-02-03 | 2010-01-05 | Case Western Reserve University | Adaptive imaging parameters with MRI |
EP1865830B1 (en) * | 2005-02-23 | 2013-04-10 | Philips Intellectual Property & Standards GmbH | Imaging an object of interest |
US8906882B2 (en) | 2005-11-17 | 2014-12-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipid conjugates in the treatment of allergic rhinitis |
US8859524B2 (en) | 2005-11-17 | 2014-10-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipid conjugates in the treatment of chronic rhinosinusitis |
WO2007070827A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardium perfusion imaging |
US20090238883A1 (en) * | 2006-04-28 | 2009-09-24 | Kren Betsy T | Liver-specific nanocapsules and methods of using |
WO2007136554A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-29 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method for imaging intracavitary blood flow patterns |
CA2653068A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | The Regents Of The University Of Colorado | Echo particle image velocity (epiv) and echo particle tracking velocimetry (eptv) system and method |
WO2008018054A2 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Keter Medical Ltd. | Imaging system |
CA2705785A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Saul Yedgar | Use of lipid conjugates in the treatment of diseases or disorders of the eye |
US8642013B2 (en) * | 2007-12-05 | 2014-02-04 | Ananth Annapragada | Nano-scale contrast agents and methods of use |
US8763410B2 (en) * | 2008-04-21 | 2014-07-01 | General Electric Company | Method and apparatus for the dissolution and filtration of a hyperpolarized agent with a neutral dissolution media |
WO2009152445A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Marval Biosciences, Inc. | Imaging of atherosclerotic plaques using liposomal imaging agents |
CN105212984B (zh) | 2009-02-20 | 2017-12-22 | 柯惠有限合伙公司 | 用于治疗静脉机能不全的静脉闭塞的方法和装置 |
US10143455B2 (en) | 2011-07-20 | 2018-12-04 | Covidien LLP | Enhanced ultrasound visualization of intravascular devices |
AU2010247814B2 (en) | 2009-05-11 | 2015-08-13 | Celsus Therapeutics Plc | Lipid-polymer conjugates, their preparation and uses thereof |
US9532769B2 (en) | 2009-09-04 | 2017-01-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Systems, methods, and computer readable media for high frequency contrast imaging and image-guided therapeutics |
US9427410B2 (en) | 2010-10-08 | 2016-08-30 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same |
US8808620B1 (en) | 2012-02-22 | 2014-08-19 | Sapheon, Inc. | Sterilization process design for a medical adhesive |
WO2014055832A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples |
US10987308B2 (en) | 2014-09-03 | 2021-04-27 | Genesegues, Inc. | Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems |
IL296875A (en) | 2014-12-31 | 2022-12-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods |
EP3452108A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
EP4333711A1 (en) * | 2021-05-05 | 2024-03-13 | The Regents of the University of California | Low x-ray attenuation change hard shelled oral contrast material |
Family Cites Families (221)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3015128A (en) * | 1960-08-18 | 1962-01-02 | Southwest Res Inst | Encapsulating apparatus |
NL302030A (ru) | 1962-12-21 | 1900-01-01 | ||
US3291843A (en) * | 1963-10-08 | 1966-12-13 | Du Pont | Fluorinated vinyl ethers and their preparation |
BE661981A (ru) * | 1964-04-03 | |||
US3594326A (en) * | 1964-12-03 | 1971-07-20 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
DE1626358B1 (de) * | 1965-12-08 | 1971-04-29 | Basf Ag | Gas-parallelstrombrenner |
US3401475A (en) * | 1966-07-18 | 1968-09-17 | Dow Chemical Co | Label and labelled container |
US3488714A (en) * | 1966-09-19 | 1970-01-06 | Dow Chemical Co | Formed laminate structure and method of preparation |
US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
US3557294A (en) * | 1967-10-12 | 1971-01-19 | Allied Chem | Fluorinated ethers as inhalation convulsants |
US3479811A (en) * | 1967-11-29 | 1969-11-25 | Dow Chemical Co | Yarn and method of making the same |
US3732172A (en) * | 1968-02-28 | 1973-05-08 | Ncr Co | Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein |
US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
US3873564A (en) * | 1971-03-03 | 1975-03-25 | Synvar Ass | 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid |
US4108806A (en) * | 1971-12-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Thermoplastic expandable microsphere process and product |
US4179546A (en) * | 1972-08-28 | 1979-12-18 | The Dow Chemical Company | Method for expanding microspheres and expandable composition |
CH588887A5 (ru) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US3945956A (en) * | 1975-06-23 | 1976-03-23 | The Dow Chemical Company | Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres |
GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
US4162282A (en) * | 1976-04-22 | 1979-07-24 | Coulter Electronics, Inc. | Method for producing uniform particles |
GB1599881A (en) * | 1977-02-02 | 1981-10-07 | Millington A R | Preparation for diagnostic radiology |
CH621479A5 (ru) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
CH624011A5 (ru) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
US4342826A (en) * | 1980-02-04 | 1982-08-03 | Collaborative Research, Inc. | Immunoassay products and methods |
US4421562A (en) * | 1980-04-13 | 1983-12-20 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4315514A (en) * | 1980-05-08 | 1982-02-16 | William Drewes | Method and apparatus for selective cell destruction |
US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
WO1982001642A1 (en) | 1980-11-17 | 1982-05-27 | Med Inc Ultra | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4420442A (en) * | 1981-04-13 | 1983-12-13 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
EP0068961A3 (fr) * | 1981-06-26 | 1983-02-02 | Thomson-Csf | Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques |
US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4426330A (en) * | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4569836A (en) * | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
US4540629A (en) * | 1982-04-08 | 1985-09-10 | Pq Corporation | Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls |
DE3225848A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
US4532500A (en) * | 1982-09-02 | 1985-07-30 | Pako Corporation | Web tension and break sensor system for photosensitive web processors |
JPS58501576A (ja) * | 1982-09-22 | 1983-09-22 | エム.ビイ−.フイラ−ズ プテイ.リミテツド | 物質、中空二層珪酸塩微小球 |
FR2534487B1 (fr) | 1982-10-15 | 1988-06-10 | Dior Christian Parfums | Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede |
DE3374522D1 (ru) * | 1982-10-26 | 1987-12-23 | University Of Aberdeen | |
US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4775522A (en) * | 1983-03-04 | 1988-10-04 | Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center | NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal |
US4981692A (en) * | 1983-03-24 | 1991-01-01 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic treatment by intramammary infusion |
US5141738A (en) | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
FR2563725B1 (fr) * | 1984-05-03 | 1988-07-15 | Dory Jacques | Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie |
EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
GB8407557D0 (en) * | 1984-03-23 | 1984-05-02 | Hayward J A | Polymeric lipsomes |
CH668554A5 (de) * | 1984-04-09 | 1989-01-13 | Sandoz Ag | Liposomen welche polypeptide mit interleukin-2-aktivitaet enthalten sowie verfahren zu ihrer herstellung. |
US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
US5008109A (en) * | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
US5008050A (en) * | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
US4620546A (en) * | 1984-06-30 | 1986-11-04 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Ultrasound hyperthermia apparatus |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US4921706A (en) * | 1984-11-20 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Unilamellar lipid vesicles and method for their formation |
US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
US4689986A (en) * | 1985-03-13 | 1987-09-01 | The University Of Michigan | Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method |
US5186922A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-16 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials |
US4663161A (en) * | 1985-04-22 | 1987-05-05 | Mannino Raphael J | Liposome methods and compositions |
DE3686025T2 (de) * | 1985-05-22 | 1993-01-07 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
EP0216730B1 (en) | 1985-08-12 | 1991-01-23 | Battelle Memorial Institute | Porous spherical glass filtrating beads and method for the manufacturing thereof |
US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
US4938947A (en) * | 1985-11-01 | 1990-07-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Aerosol composition for in vivo imaging |
US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
ES2054658T3 (es) | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
US4737323A (en) * | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US4834964A (en) * | 1986-03-07 | 1989-05-30 | M.R.I., Inc. | Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF |
JPH0751496B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ムの製造法 |
DE3614657A1 (de) | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Dornier Medizintechnik | Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka |
IL79559A0 (en) | 1986-07-29 | 1986-10-31 | Univ Ramot | Contrast agents for nmr medical imaging |
US4728578A (en) * | 1986-08-13 | 1988-03-01 | The Lubrizol Corporation | Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers |
US4776991A (en) * | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
US4769241A (en) * | 1986-09-23 | 1988-09-06 | Alpha Therapeutic Corporation | Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation |
ZW11287A1 (en) * | 1986-11-04 | 1989-01-25 | Aeci Ltd | Process for the production of an explosive |
DE3637926C1 (de) | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
US5049388A (en) * | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4863717A (en) * | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
US4933121A (en) * | 1986-12-10 | 1990-06-12 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Process for forming liposomes |
DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
CA1321048C (en) * | 1987-03-05 | 1993-08-10 | Robert W. J. Lencki | Microspheres and method of producing same |
US5000960A (en) * | 1987-03-13 | 1991-03-19 | Micro-Pak, Inc. | Protein coupling to lipid vesicles |
US5219538A (en) | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
US4984573A (en) * | 1987-06-23 | 1991-01-15 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Method of electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
ATE109663T1 (de) | 1988-02-05 | 1994-08-15 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
US4898734A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer composite for controlled release or membrane formation |
DE3812816A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-11-02 | Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P | Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung |
US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
US4893624A (en) * | 1988-06-21 | 1990-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Diffuse focus ultrasound hyperthermia system |
US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
US4996041A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-26 | Toshiyuki Arai | Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system |
DE3828905A1 (de) | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
US5045304A (en) * | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
US5410516A (en) | 1988-09-01 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic processes and circuits for performing them |
US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
FR2637182B1 (fr) | 1988-10-03 | 1992-11-06 | Lvmh Rech | Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant |
US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
DK0478686T3 (da) | 1989-06-22 | 1993-11-29 | Alliance Pharma | Flour- og phosphorholdige amphiphile molekyler med overfladeaktive egenskaber |
US5194266A (en) | 1989-08-08 | 1993-03-16 | Liposome Technology, Inc. | Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method |
US5620689A (en) | 1989-10-20 | 1997-04-15 | Sequus Pharmaceuuticals, Inc. | Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US6551576B1 (en) * | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5352435A (en) | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5149319A (en) | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
US5656211A (en) * | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5228446A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US6088613A (en) * | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5230882A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5334381A (en) | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US6146657A (en) * | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
IN172208B (ru) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5672585A (en) | 1990-04-06 | 1997-09-30 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
US5368840A (en) | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
US5205287A (en) | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5190982A (en) | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5137928A (en) | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5196348A (en) | 1990-06-11 | 1993-03-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue |
US5315997A (en) | 1990-06-19 | 1994-05-31 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast |
US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
IL95743A (en) | 1990-09-19 | 1993-02-21 | Univ Ramot | Method of measuring blood flow |
US5487390A (en) | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
AU635449B2 (en) | 1990-10-05 | 1993-03-18 | Bracco International B.V. | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
ATE146073T1 (de) | 1991-03-22 | 1996-12-15 | Katsuro Tachibana | Verstärker zur ultraschalltherapie von erkrankungen sowie diesen enthaltende flüssige arzneimittelzusammensetzungen |
GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5496535A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
JP3319754B2 (ja) | 1991-06-03 | 2002-09-03 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 |
US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US5362477A (en) | 1991-10-25 | 1994-11-08 | Mallinckrodt Medical, Inc. | 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety |
US5196183A (en) | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
WO1993015722A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
JP3325300B2 (ja) | 1992-02-28 | 2002-09-17 | 株式会社東芝 | 超音波治療装置 |
US5247935A (en) | 1992-03-19 | 1993-09-28 | General Electric Company | Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery |
US5339814A (en) | 1992-04-14 | 1994-08-23 | Lasker Sigmund E | Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17 |
US5846516A (en) | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
CA2154590C (en) | 1993-01-25 | 2001-06-12 | Steven C. Quay | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US5558855A (en) | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
FR2700952B1 (fr) | 1993-01-29 | 1995-03-17 | Oreal | Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées. |
US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
EP0693924B2 (en) | 1993-02-22 | 2008-04-09 | Abraxis BioScience, Inc. | Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor |
US5716597A (en) | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
AU683485B2 (en) | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
US5855865A (en) | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
US5798091A (en) * | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
DE69434119T3 (de) | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
US5433204A (en) | 1993-11-16 | 1995-07-18 | Camilla Olson | Method of assessing placentation |
CA2185810A1 (en) | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Jo Klaveness | Liposomes |
US5545396A (en) | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
EP0758251A1 (en) | 1994-05-03 | 1997-02-19 | Molecular Biosystems, Inc. | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
US5502094A (en) | 1994-05-20 | 1996-03-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use |
US5562893A (en) | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US6113570A (en) * | 1994-09-09 | 2000-09-05 | Coraje, Inc. | Method of removing thrombosis in fistulae |
US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5560364A (en) | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US6231834B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US6139819A (en) * | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US6033645A (en) * | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US5733024A (en) * | 1995-09-13 | 1998-03-31 | Silicon Valley Group, Inc. | Modular system |
US5840023A (en) | 1996-01-31 | 1998-11-24 | Oraevsky; Alexander A. | Optoacoustic imaging for medical diagnosis |
US6414139B1 (en) * | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
PT977597E (pt) * | 1996-09-11 | 2003-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp | Metodos melhorados para imagiologia de diagnosticoutilizando um agente de contraste e um vasodil atador |
US6331289B1 (en) * | 1996-10-28 | 2001-12-18 | Nycomed Imaging As | Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors |
US6143276A (en) * | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6537246B1 (en) * | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6090800A (en) * | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6548047B1 (en) * | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6123923A (en) * | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US6398772B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-06-04 | Coraje, Inc. | Method and apparatus for emergency treatment of patients experiencing a thrombotic vascular occlusion |
US6635017B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-10-21 | Spentech, Inc. | Method and apparatus combining diagnostic ultrasound with therapeutic ultrasound to enhance thrombolysis |
-
1996
- 1996-06-19 US US08/666,129 patent/US6033645A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-16 DE DE69738964T patent/DE69738964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 EP EP97928998A patent/EP0930844B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 WO PCT/US1997/010510 patent/WO1997048337A1/en active Application Filing
- 1997-06-16 AU AU33131/97A patent/AU733492B2/en not_active Expired
- 1997-06-16 CA CA2256592A patent/CA2256592C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-16 JP JP10503263A patent/JP2000513357A/ja not_active Ceased
- 1997-06-17 RU RU99101052/14A patent/RU2199348C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104828.2A patent/HK1019699A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-06 US US10/213,533 patent/US20030012735A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030012735A1 (en) | 2003-01-16 |
HK1019699A1 (en) | 2000-02-25 |
WO1997048337A1 (en) | 1997-12-24 |
EP0930844B1 (en) | 2008-09-03 |
AU733492B2 (en) | 2001-05-17 |
CA2256592C (en) | 2010-06-01 |
US6033645A (en) | 2000-03-07 |
DE69738964D1 (de) | 2008-10-16 |
CA2256592A1 (en) | 1997-12-24 |
JP2000513357A (ja) | 2000-10-10 |
EP0930844A1 (en) | 1999-07-28 |
AU3313197A (en) | 1998-01-07 |
EP0930844B8 (en) | 2008-11-26 |
EP0930844A4 (en) | 2002-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2199348C2 (ru) | Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование | |
Kannan et al. | Functionalized radioactive gold nanoparticles in tumor therapy | |
CA2352094C (en) | High energy phototherapeutic agents | |
CA2660507C (en) | Targeted nanoparticles for cancer diagnosis and treatment | |
Chao et al. | Rhenium‐188 Labeled Tungsten Disulfide Nanoflakes for Self‐Sensitized, Near‐Infrared Enhanced Radioisotope Therapy | |
Liu et al. | In vivo repeatedly activated persistent luminescence nanoparticles by radiopharmaceuticals for long‐lasting tumor optical imaging | |
JP4247110B2 (ja) | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 | |
US6241962B1 (en) | Radiopharmaceutical compositions and matrices and uses thereof | |
Azhdarinia et al. | Regional radiochemotherapy using in situ hydrogel | |
US6348184B1 (en) | Radiopharmaceutical compositions and matrices and uses thereof | |
WO2019243419A1 (en) | Brachygel for treatment of cancer and/or for guidance of surgery | |
Fach et al. | Effective Intratumoral Retention of [103Pd] AuPd Alloy Nanoparticles Embedded in Gel‐Forming Liquids Paves the Way for New Nanobrachytherapy | |
Bagshaw | Definitive radiotherapy in carcinoma of the prostate | |
Yoon et al. | Transcatheter Arterial Embolization with 188Rhenium-HDD–labeled Iodized Oil in Rabbit VX2 Liver Tumor | |
US6358194B1 (en) | Medical use of xenon-133 in radiation therapy of cancer | |
Huang et al. | Investigation of the local delivery of an intelligent chitosan-based 188 Re thermosensitive in situ-forming hydrogel in an orthotopic hepatoma-bearing rat model | |
MXPA99000100A (en) | Novelty radiopharmaceutical compositions and matrices and uses of mis | |
Simon et al. | Scanning bremsstrahlung of yttrium-90 microspheres injected intra-arterially | |
AU9742601A (en) | Novel radiopharmaceutical compositions and matrices and uses thereof | |
RU2781902C1 (ru) | Способ лечения аденокарциномы эрлиха методом лучевой терапии | |
Junfeng et al. | Preparation of [188Re] rhenium sulfide suspension and its biodistribution following intra‐tumor injection in mice | |
Chiou et al. | Tumor localization and systemic absorption of intravesical instillation of radio-iodinated iododeoxyuridine in patients with bladder cancer | |
NZ333556A (en) | Radiopharmaceutical compositions comprising radioactive metal salts of pyrophosporic acid derivatives and matrices thereof | |
KR100700418B1 (ko) | 방사성물질-키토산 복합체를 함유하는 전립선암 치료용조성물 및 조성물 제조용 키트 | |
RU2794457C1 (ru) | Способ лечения аденокарциномы эрлиха |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030618 |