CN106729951A - 一种具有微波热疗增敏功能的化疗栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球在制备治疗肿瘤的药物或制剂中的应用，所述微球的吸附物为无机盐和化疗药物，所述微球的骨架为聚乳酸羟基乙酸；所述微球直径为20‑700μm，比表面大于10m2/g。本发明还提供了上述化疗栓塞多孔微球的制备方法。本发明化疗栓塞多孔微球具有很好的微波增敏升温与肿瘤血管栓塞功能，呈规则的球形，孔隙率高，粒径分布窄，粒度可控；另外，本发明首次将聚乳酸羟基乙酸制备成具有微波增敏的化疗栓塞微球应用于癌症的治疗，取得了优异的肿瘤抑制作用，具有很好的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种具有微波热疗增敏功能的化疗栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
原发性肝癌是当今临床中的一大难题，常规的治疗方法有化疗、放疗、经肝动脉栓塞、经肝动脉化疗栓塞、热消融等。这些治疗手段可以使患者的生存条件得到一定改善。栓塞术通常需要多次给药，这会造成器官衰竭等一系列问题，而且对于无包膜、血供少的肿瘤结节及周围的卫星病灶、转移性病灶效果较差。通常，研究者应用化疗栓塞剂来提高治疗效果，例如，包了DOX的Fe3O4纳米壳包入PVA后，随着PVA的分解药物能够缓慢持续释放(Angew,Chem.In vivo chemoembolization and magnetic resonance imaging of liver tumorsby using iron oxide nanoshell/doxorubicin/poly(vinyl alcohol)hybridcomposites.2014,126,4912–4915)；PLGA微球用于抗血管生成剂的局部给药(Biomaterials.Poly(lactide-co-glycolide)microspheres for MRI-monitoreddelivery of sorafenib in a rabbit VX2model.2015,61,299-306)。但实际应用中无法达到令人满意的结果限制了其成为一个被普遍认可的方案。
对于热消融技术来说，相比于射频消融，微波消融能在短时间内实现更大的消融面积，这已经成为微波消融公认的一个优势。但是，对于直径＞5cm的大肿瘤来说，由于微波在传播过程中的介电损耗，肿瘤边缘区域往往会残留从而导致整个治疗的失败。目前，临床结果已经证明，微波消融和化疗栓塞结合可以通过降低血流造成的热量损失有效地提高肿瘤治疗效果(Hepatol Int.Microwave ablation of hepatocellular carcinoma withportal vein tumor thrombosis after transarterial chemoembolization:aprospective study.2016 10,175–184)。
因此，一种具有微波增敏功能的新型化疗栓塞剂将成为这种治疗方案的完美桥梁。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有微波热疗增敏功能的化疗栓塞微球在制备治疗肿瘤的药物或制剂中的应用，所述微球具有良好的生物相容性，无毒副作用，可以直接用于动物体内。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化疗栓塞微球的制备方法，使得制备的微球形貌良好，粒径分布窄，粒径可控，具有优越的微波增敏特性。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球在制备治疗肿瘤的药物或制剂中的应用；所述微球直径为20-700μm，比表面大于10m2/g；所述微球的吸附物为无机盐和化疗药物，所述微球的骨架为聚乳酸羟基乙酸。
优选的，所述微球直径为20-70μm，比表面积大于30m2/g。
进一步，所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化亚铁和氯化铁中的一种或几种；所述化疗药物选自阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和顺铂中的一种或几种。
进一步，所述聚乳酸羟基乙酸分子量为1-15万，乳酸含量为10-90％；优选的，所述聚乳酸羟基乙酸分子量为8万，乳酸含量为50％。
一种用于制备上述具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的方法，包括如下步骤：
1)将致孔剂溶解于去离子水形成内水相；再将聚乳酸羟基乙酸溶于二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；
2)将聚乙二醇溶解在去离子水中，得到外水相B；
3)将步骤1)得到的乳化液A加入到外水相B中，机械搅拌，得到所述多孔微球；
4)将无机盐和化疗药物溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，即得。
进一步，步骤1)所述致孔剂的浓度为10-60mg/mL的碳酸氢铵；优选的，所述致孔剂为浓度为20mg/mL的碳酸氢铵。
所述聚乳酸羟基乙酸的分子量为1-15万；所述聚乳酸羟基乙酸中乳酸含量为10％-90％，所述油相中聚乳酸羟基乙酸的浓度为30-60mg/mL。优选的，所述聚乳酸羟基乙酸分子量为8万，乳酸含量为50％，所述油相中聚乳酸羟基乙酸浓度为50mg/mL。
进一步，步骤2)所述外水相B聚乙二醇溶液浓度为1-40mg/mL；优选的，所述聚乙二醇溶液浓度为10mg/mL。
进一步，步骤3)所述搅拌的转速600-1400r/min，搅拌时间为3-5h；优选的，所述搅拌的转速为1200r/min，搅拌时间为4h。
进一步，步骤4)所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化亚铁和氯化铁中的一种或几种，无机盐浓度为10-100mg/mL；优选的，无机盐浓度为40mg/mL；所述化疗药物为自阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和顺铂中的一种或几种，药物浓度为0.5-2mg/mL；优选的，药物浓度为1mg/mL。
在本发明中由于无机盐离子在微波辐射下会发生离子极化作用，微波方向的频繁变化会导致离子极化方向频繁随之改变，离子间互相碰撞、摩擦生热，将微波能量直接转化为热能，进而以温度升高的形式表现出来。聚乳酸羟基乙酸是一种生物相容性好、可降解的高分子材料，降解产生的乳酸和羟基乙酸均为人体代谢的副产物。所以，当它被应用于制药、医用工程材料中时，不会有毒副作用。通过简单的物理吸附使其具有化疗和微波增敏性能，在治疗肿瘤时，增强了微波在肿瘤位点的热转换效率，能有效提高肿瘤的治疗效果。
本发明的有益效果如下：
1、本发明中首次将聚乳酸羟基乙酸多孔微球应用于肿瘤化疗栓塞和微波热疗技术领域，相比于其他化疗栓塞剂，本发明中的化疗栓塞微球具有微波增敏特性，在化疗栓塞辅助下有效地对肿瘤进行微波消融，取得了良好的治疗效果，大大提高了治疗效率，具有很好的临床应用价值。
2、本发明所述的可用于肿瘤微波热疗技术的聚乳酸羟基乙酸化疗栓塞微球的制备方法简单，不需要特殊设备，反应原料易得，该方法制备的聚乳酸羟基乙酸微球尺寸均一，比表面积大，可以有效地吸附氯化钠等无机盐和阿霉素等化疗药物。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球的结构示意图；其中，1为聚乳酸羟基乙酸骨架，2为无机阴离子，3为无机阳离子，4为化疗药物；
图2示出本发明实施例1所得到的可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球的光学显微镜照片；
图3示出本发明实施例1所得到的可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球的粒径分布图片；
图4示出本发明实施例1所得到的可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球扫描电子显微镜照片；
图5示出本发明实施例1所得到的可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球断面的扫描电子显微镜照片；
图6示出本发明实施例1所得到的可用于微波肿瘤治疗的化疗栓塞多孔微球的微波升温图；
图7示出荷VX-2肝脏肿瘤兔子栓塞前DSA图；
图8示出荷VX-2肝脏肿瘤兔子栓塞后DSA图；
图9示出实验第1天时对照组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图；
图10示出实验第6天时对照组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图；
图11示出实验第1天时单独微波组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图；
图12示出实验第6天时单独微波组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图；
图13示出实验第1天时治疗组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图；
图14示出实验第6天时治疗组荷VX-2肝脏肿瘤兔子的DWI图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将10mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将200mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：8万，乳酸：羟基乙酸＝50:50)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将500mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，1200r/min机械搅拌4h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(20mg/mL)和阿霉素(1mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到粒径为20-70μm的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例2具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将10mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将200mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：5万，乳酸：羟基乙酸＝10:90)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将500mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，1400r/min机械搅拌3h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(10mg/mL)和阿霉素(1mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到粒径为20-70μm的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例3具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将10mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将200mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：15万，乳酸：羟基乙酸＝75:25)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将1000mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，600r/min机械搅拌5h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(30mg/mL)和阿霉素(1mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到粒径为600-700μm的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例4具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将10mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将150mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：10万，乳酸：羟基乙酸＝60:40)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将2000mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，900r/min机械搅拌4h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(30mg/mL)和阿霉素(1mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到粒径为200-300μm的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例5具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将30mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将120mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：8万，乳酸：羟基乙酸＝90:10)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将1500mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，1200r/min机械搅拌4h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(100mg/mL)和阿霉素(2mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到比表面积大于50m2/g的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例6具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将20mg碳酸氢铵溶解于1mL去离子水形成内水相；再将150mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：1万，乳酸：羟基乙酸＝50:50)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将2000mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，1200r/min机械搅拌4h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(50mg/mL)和阿霉素(1mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到比表面积大于30m2/g的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例7具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
将5mg碳酸氢铵溶解于0.5mL去离子水形成内水相；再将240mg聚乳酸羟基乙酸(分子量：2万，乳酸：羟基乙酸＝40:60)溶于4mL二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；将500mg聚乙二醇溶解在50ml去离子水中，得到外水相B；将得到的乳化液A加入到外水相B中，1200r/min机械搅拌4h，得到所述多孔微胶囊；将氯化钠(30mg/mL)、阿霉素(0.5mg/mL)溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，得到比表面积大于10m2/g的具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球。
实施例8-14具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
同实施例1-7，其不同之处仅在于，吸附的氯化钠溶液用氯化钾、氯化钙、氯化亚铁和氯化铁中的一种或几种代替。
实施例15-21具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的制备
同实施例1-7，其不同之处仅在于，吸附的阿霉素溶液用紫杉醇、吉西他滨和顺铂中的一种或几种代替。
实验例1具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的质量测定
对实施例所得具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球(如图1所示)，通过以下方法进行质量测定(以实施例1为例)。
1、粒径及分布测定
将所制备的微球分散在去离子水中，均匀的涂抹在载玻片上，用OM UB100i光学显微镜观察其粒径，采用Nano Measurer 1.2软件对微球的粒径分布进行统计。
所制备的微球为圆整的球体。见图2.
微球粒径集中在20-70μm之间，平均粒径为38.6μm。见图3。
2、微球形貌测定
将所制备的干燥微球分散到样品台上，用S-4300扫描电镜观察微球的形貌。
所制备微球为表面多孔的微球。见图4。
所述微球内部同样为多孔结构，大的比表面积有利于化疗药物和无机盐的吸附。见图5。
3、微波升温效果测定。
将35mg微球分散在1mL的生理盐水中，用1.8Wcm-2的微波仪器照射5min，用光纤温度传感器测量其微波升温效果。单独的生理盐水作为对照组。
与对照组相比，微波辐照后，微球的微波升温效果明显更好，比生理盐水高9.8℃，见图6。
4、微球的栓塞效果
在新西兰大白兔体内建立VX-2肝脏肿瘤模型，将微波增敏的化疗栓塞微球分散于生理盐水中，在DSA辅助下经肝动脉超选择给药栓塞。
栓塞前，肿瘤部位血管十分明显。见图7。
栓塞后，肿瘤部位及周围毛细血管消失，证明肿瘤部位的血供被阻断，微球具有良好的栓塞效果。见图8。
5、微波增敏功能的化疗栓塞微球的治疗效果
在新西兰大白兔体内建立VX-2肝脏肿瘤模型，将微波增敏的化疗栓塞微球分散于生理盐水中，在DSA辅助下经肝动脉超选择给药栓塞后，微波消融肝脏肿瘤；未经任何处理的荷瘤兔子以及单独微波消融的荷瘤兔子作为对照。
对照组采用未经任何处理的荷VX-2肝脏肿瘤的新西兰白兔；微波组不进行栓塞手术，只对肿瘤微波消融；实验组中，将微波增敏的化疗栓塞微球分散于生理盐水中，在DSA辅助下经肝动脉超选择给药栓塞后，进行微波消融。DWI用于监测肿瘤坏死程度及面积。
DWI通过测量施加扩散敏感梯度场前后组织发生的信号强度变化，来检测组织中水分子扩散状态(自由度及方向)，后者可间接反映组织微观结构特点及其变化。正常肿瘤组织中水多以结合水的形式存在，在DWI图像中呈亮色；坏死肿瘤组织中水多以结合水形式存在，在DWI图像中呈亮色。
对照组中，第1天时肿瘤较小。见图9。
对照组中，第6天时，肿瘤长大，DWI信号强度高。见图10。
单独微波组中，第1天时未出现明显的肿瘤坏死现象。见图11。
单独微波组中，第6天时出现部分的肿瘤坏死现象，DWI信号减弱，肿瘤也有较大增长。见图12。
实验组中，第1天时出现明显的肿瘤坏死现象，DWI信号减弱。见图13。
实验组中，第6天时肿瘤坏死面积明显增大，DWI信号减弱，肿瘤生长缓慢。见图14。
通过与对照实验的对比，具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球的存在明显提高了微波消融的治疗效果，具有很好的临床应用价值。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球在制备治疗肿瘤的药物或制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述化疗栓塞多孔微球的直径为20-700μm，比表面大于10m2/g；所述化疗栓塞多孔微球的吸附物为无机盐和化疗药物，骨架为聚乳酸羟基乙酸。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述微球直径为20-70μm，比表面积大于30m2/g。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述无机盐为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化亚铁和氯化铁中的一种或几种；所述化疗药物为阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和顺铂中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述聚乳酸羟基乙酸分子量为1-15万，乳酸含量为10-90％；优选的，所述聚乳酸羟基乙酸分子量为8万，乳酸含量为50％。
6.一种制备如权利要求1-5任一所述化疗栓塞多孔微球的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将致孔剂溶解于去离子水形成内水相；再将聚乳酸羟基乙酸溶于二氯甲烷形成油相；将内水相加入油相，超声乳化，得乳化液A；
2)将聚乙二醇溶解在去离子水中，得到外水相B；
3)将步骤1)得到的乳化液A加入到外水相B中，机械搅拌，得到所述多孔微球；
4)将无机盐和化疗药物溶于去离子水中形成溶液C；将多孔微球浸泡在溶液C中1h，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)所述致孔剂的浓度为10-60mg/mL的碳酸氢铵；优选的，所述致孔剂为浓度为20mg/mL的碳酸氢铵；所述油相中聚乳酸羟基乙酸的浓度为30-60mg/mL；优选的，所述聚乳酸羟基乙酸浓度为50mg/mL。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤2)所述外水相B中聚乙二醇溶液浓度为1-40mg/mL；优选的，所述聚乙二醇溶液浓度为10mg/mL。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤3)所述搅拌的转速600-1400r/min，搅拌时间为3-5h；优选的，所述搅拌的转速为1200r/min，搅拌时间为4h。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤4)所述无机盐为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化亚铁和氯化铁中的一种或几种，无机盐浓度为10-100mg/mL；优选的，无机盐浓度为40mg/mL；所述化疗药物为自阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和顺铂中的一种或几种，药物浓度为0.5-2mg/mL；优选的，药物浓度为1mg/mL。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170531 |
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