CN108114310A - 一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种改性载药栓塞微球及其制备方法，包括：将可降解材料溶解在混合溶剂里，再加入抗肿瘤药物，超声使其混合均匀，然后将含药高分子溶液倒入聚乙二醇（polyethylene glycol，PVA）溶液中，采用三步稀释PVA溶液的方法制备载药微球。本发明制备的微球具有粒径可控，载药量高，规则球形便于筛分分级和准确标示粒径，具有精准靶向栓塞血管的优点，在介入栓塞疗法中具有较好的应用前景。

Description

一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种可降解高载药量微球及其制备方法。
背景技术
原发性肝癌发病率及病死率有逐步升高的趋势，目前位居全球肿瘤发病率的第4～5位，尤其是亚、非洲。我国是乙型肝炎高发国，每年肝癌新发病例有一半左右发生在我国。研究结果显示：我国肝癌发病率可能仍将上升，肝癌新发病例总数将会升高。栓塞治疗是介入肿瘤学领域的主要手段之一，肿瘤介入栓塞治疗旨在阻断肿瘤营养血管或控制包括出血性疾病在内的肿瘤相关症状，化学栓塞(Chemoembolization，TACE)是肝癌非手术切除治疗的首选方法之一。该方法通过靶向注射到肿瘤组织的栓塞微球不仅能阻断肿瘤组织的营养供给，载药栓塞微球是目前发展趋势，因为微球中的药物可不断地向肿瘤区域扩散，使瘤体能长时间地与较高浓度的药物接触，而体循环中的药物浓度不会很高，由此提高了药物的治疗指数。
目前临床应用的载药微球有DC微球和HepaSphere微球2种，均是非降解性微球。该类载体通过静电吸附对荷正电的药物有较大的负载能力，而对于结构中含阴离子基团或难解离的药物则无法负载；而且，通过静电作用载药，药物洗脱球（Drug-eluting Bead，DEB）的载药量及释药速度均受到溶剂中其他离子强度的影响。因栓塞后形成永久性动脉栓塞，应谨慎选择适应症，严格控制超选择性栓塞。
生物降解型DEB更具有合理性，原因为：①仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征，尤其是长期综合征。②微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的。③考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益，而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径。本发明提供了一种可降解高载药量栓塞微球的制备方法，以便制备高载药量的可降解栓塞微球。
专利号为CN102198102B的中国发明专利公开了一种载药微球的制备方法，使用静电喷雾法进行电喷得到载药微球，可以广泛的应用于各种醇溶药物的缓释释放。该方法虽然工艺简单，但仅适用于溶解于乙醇的载体高分子和醇溶药物，有较大局限性。
专利号为CN104083340B的中国发明专利公开了一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法，获得了粒径均匀且对维A酸包封率高的聚乳酸载药微粒，最优条件下的包封率为52.4%，未标示载药量，平均粒径1.3μm，最大微球粒径约为1.8μm。该方法适用于制备小粒径的微球，对于粒径范围100μm—1000μm的栓塞微球不适用。
专利号为CN102846556B的中国发明专利公开了一种5-氟尿嘧啶载药微球及其制备方法，利用α—氰基丙烯酸酯单体聚合过程中包埋5-氟尿嘧啶，得到平均粒径为200nm-5μm的载药微球，该方法制备过程复杂，不利于规模化生产，未标示载药量。
专利号为CN103877029B的中国发明专利公开了一种磁性载5—氟尿嘧啶聚乳酸羟基乙酸共聚物材料的制备方法，在体外磁场的控制下，可使载药微球集中在肿瘤区域，提高肿瘤区域的药物浓度，使肿瘤细胞快速凋亡，同时也将肿瘤药物对正常细胞的伤害降到最低。但该方法使用二甲基亚砜(DMSO)作为氟尿嘧啶的溶剂，沸点为189℃的DMSO不易脱除，影响生物安全性；且该方法的最高载药量为10%，远低于本发明方法的载药量。
刘斌斌等人使用乳化溶剂挥发法制备了负载盐酸表阿霉素-索拉非尼的聚乳酸栓塞微球，两种成分的载药量≥1.17%，包封产率≥58%，载药量低，治疗效果可能不理想。
王新霞等人使用乳化溶剂挥发法制备了可显影碘化油－氟尿嘧啶聚乳酸微球，平均粒径约100μｍ；载药量（10.78％±0.14％），包封率（63.34％±0.545％），微球显影效果好，同样存在载药量低的问题。
参考文献
刘斌斌，简晖，黄珊珊。HPLC法测定盐酸表阿霉素-索拉非尼PLGA栓塞微球的载药量和包封产率[J]。《中国药房》，2017，28 (21) :2967-2970。
王新霞，张丽周，闺臣。可显影碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸微球的研制[J]。《第二军医大学学报》，2010，31 (10) :1100-1103。
本发明通过溶剂挥发和相分离技术结合制备了新型载药微球，该方法不受负载药物种类的限制，可负载各种药物，具有高载药量的特点，冻干后的微球在水中具有良好的分散性，本发明发现分三次稀释PVA浓度，可以提高微球载药量和提高微球球形度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药微球及其制备方法，用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
本发明提供了一种聚乳酸微球及其制备方法，该制各方法包括以下步骤：
⑴将一定质量的聚乳酸溶于溶剂中，配成浓度范围为0.1-0.9g/ml的聚乳酸溶液。聚乳酸为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)中的一种或几种（粘度0.1-0.5dl/g，重均分子量20000-100000），溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、正庚烷、异已烷、乙醚、硅油中的一种或几种混合，聚合物的浓度范围0.5%-70%；
⑵向该聚合物溶液中加入药物，形成混悬液，药物为紫杉醇、雷帕霉素、氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、伊立替康、奥沙利铂、多西他赛、吉西他滨、吡柔比星、表柔比星、阿瓦斯汀、美罗华、来那度胺中的一种或几种，超声使其形成混悬液；
⑶将该溶液加入到一定浓度的PVA水溶液中，搅拌一定时间后，在向其中第一次加入一定体积的水进行二次搅拌，二次搅拌一定时间后，在向其中第二次加入一定体积的水进行三次搅拌，搅拌一定时间后，洗涤除去PVA，冷冻干燥后，即可得到微球；
⑷所述PVA水溶液浓度1%-45%，水溶液的体积为聚合物溶液体积的2-50倍。第一次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍，第二次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
1、提高了载药微球的药物含量，载药量达到40%；
2、解决了微球冻干后起泡的难题，使用本工艺制备的微球，冻干后为实心球形，不起泡。
附图说明
图1显示了本发明实施例4制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。
图2显示了本发明实施例10制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。
图3显示了本发明实施例13制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。
图4为氟尿嘧啶标准曲线
图5为实施例4中各粒径微球的氟尿嘧啶含量曲线
图6为实施例13中各粒径微球的氟尿嘧啶含量曲线
图7为微球制备过程的示意图
具体实施方式
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例中使用的手段，如无特别说明，均使用本领域常规的手段。实施例中用到的试剂均为商购产品。
实施例1
⑴ 称取10g PDLGA，加入到25ml二氯甲烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；
⑵ 称取3g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌15分钟。
⑷ 向其中第一次加入25ml水，继续搅拌10分钟；
⑸ 向其中第二次加入25ml水，继续搅拌10分钟；，收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
形态观察：
冻干后的微球明显有气泡，置于水中后漂浮于水面。
实施例2
⑴称取10gPDLGA，1g氟尿嘧啶，加入到25ml二氯甲烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；
⑵称取3g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌20分钟；
⑷ 向其中第一次加入50ml水，继续搅拌10分钟；
⑸ 向其中第二次加入50ml水，继续搅拌10分钟；，收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
形态观察：
冻干后的微球明显有气泡，置于水中后漂浮于水面。
实施例3
⑴ 称取10g PDLGA，加入到15ml二氯甲烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；
⑵ 称取3g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中；
⑷ 向其中第一次加入100ml水，继续搅拌10分钟；
⑸ 向其中第二次加入100ml水，继续搅拌10分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
微球性质的测定
形态观察：
冻干后的微球明显有气泡，置于水中后漂浮于水面。
实施例4
⑴ 称取10g PDLGA，加入到17.5ml二氯甲烷、5ml丙酮、2.5ml乙醇溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；
⑵ 称取3g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：
包封率是指被包裹物质（如氟尿嘧啶）在脂质体悬液中占药物总量的百分比。可利用下式计算包封率：
包封率=实际载药量/理论载药量 ×100%
精密称取5-氟尿嘧啶标准品5mg，加含0.1mol/L HCl的磷酸盐缓冲溶液稀释至250ml，配成浓度为20μg/ml的标准溶液，取适当标准液，加含0.1mol/L HCl的磷酸盐缓冲溶液分别稀释成5μg/ml、10μg/ml及15μg/ml浓度的检测液。以含0.1mol/L HCl的磷酸盐缓冲溶液为空白，在265nm处测定吸收值。以浓度C对吸收度A进行线性回归，得回归方程。
由图2可知，在0—20μg/ml的浓度范围内，氟尿嘧啶与吸光度之间呈良好的线性关系，可以用该直线得到的公式来计算载药微球的载药量。测得载药量为22%。
则产品的包封率为：
包封率=22%/23.07%×100%=95.4%
该实验结果与其他使用乳化—溶剂挥发法制备载药微球的文献相比，包封率得到了很大程度的提高。
实施例5
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml异己烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；
⑵ 称取7g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为96.3%，载药量为39.7%。
实施例6
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml异己烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为97%，载药量为39.9%。
实施例7
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml异己烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为6%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为98.5%，载药量为40.5%。
实施例8
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml异己烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为6%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为98.5%，载药量为40.5%。
实施例9
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml乙酸乙酯溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为15%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为98.6%，载药量为40.6%。
实施例10
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml乙酸乙酯溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g 氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为13%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的100ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为98.6%，载药量为40.6%。
实施例11
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml乙酸乙酯溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为15%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为50.4%，载药量为20.7%。
实施例12
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml正庚烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取3.5g氟尿嘧啶和3.5g紫杉醇，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml 质量浓度为10%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为98.6%，氟尿嘧啶载药量为20.3%，紫杉醇载药量为20.3%。
实施例13
⑴ 称取5g PDLGA和5g PTMC，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml乙酸乙酯溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到4℃50ml 质量浓度为13%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中第一次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；
⑸ 向其中第二次加入含有1.38g氟尿嘧啶的120ml水，继续搅拌20分钟；收集微球，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为99.5%，载药量为40.8%。
实施例14
⑴ 称取10g PDLGA，加入到20ml二氯甲烷、5ml丙酮、1.7ml乙酸乙酯溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液
⑵ 称取7g氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；
⑶ 在210r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到4℃ 50ml 质量浓度为13%的PVA水溶液中，搅拌10分钟；
⑷ 向其中加入含有2.76g氟尿嘧啶的240ml水，继续搅拌40分钟，洗涤，冷冻干燥后，即可得到微球。
形态观察：
冻干后，微球为实心圆球，置于水中后未漂浮于水面。
氟尿嘧啶包封率的确定：按照实施例4的方法，测定产品的包封率为15%，载药量为6%。

Claims (8)

1.一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法，其特征在于：所述微球为改进的溶剂挥发法和相分离法结合形成的表面光滑载药微球，所述微球粒径为100-2000μm：
其制备方法如下:将可降解材料溶解于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入药物，超声使其形成混悬液，采用三步稀释PVA溶液的方法制备载药微球，即将含药溶液倒入到一定浓度的PVA水溶液中，搅拌一定时间后，向其中加入一定体积的水进行二次搅拌，二次搅拌一定时间后，再次加入一定体积的水进行三次搅拌，搅拌一定时间后，洗涤除去PVA，冷冻干燥后，即可得到微球或载药微球。
2.根据权利要求1所述，其特征在于，所述可降解材料为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、聚己内酯(PCL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)、聚二恶烷酮(PDS)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)等可降解材料中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述，其特征在于，所述药物为紫杉醇、雷帕霉素、氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、伊立替康、奥沙利铂、多西他赛、吉西他滨、吡柔比星、表柔比星、阿瓦斯汀、美罗华、来那度胺等抗肿瘤药物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、正庚烷、异己烷、乙醚、硅油等溶剂中的一种或几种混合，聚合物的浓度范围0.5%-70%。
5.根据权利要求1所述，其特征在于，所述PVA水溶液浓度1%-45%，水溶液的体积为聚合物溶液体积的2-50倍。
6.权利要求1所述，其特征在于，第一次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍，第二次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌速度为100~400rpm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微球的降解时间为20-60天。
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