JP6145513B2 - アルブミン及びデキストランサルフェートを含む抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(a)アルブミン及び陰イオン性高分子のデキストランサルフェートの溶解されたビーズ製造用溶液をエマルジョン化し、マイクロサイズのバブルを形成させる工程と、
(b)工程(a)のマイクロサイズのバブルを架橋し、アルブミンが架橋結合されて、前記アルブミン架橋物内にデキストランサルフェートの含まれたマイクロビーズを形成させる工程と、
を含む、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズの製造方法を提供する。
(i)本発明は、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ、その製造方法及びこれを利用した癌治療方法を提供する。
(ii)本発明のマイクロビーズは、生体適合性及び生分解性高分子で製造されて、人体に適用時安全であり、肝腫瘍に栄養を供給する血管を効果的に塞ぐと同時に、ビーズの表面に吸着されている抗癌剤を持続的に放出することにより、腫瘍の成長を有効に抑制させることができる。
(iii)本発明は、熱架橋を通じてマイクロビーズを製造することができ、このビーズは、化学的架橋剤を利用したマイクロビーズより優れた抗癌剤吸着能力を有して、体内に有害な化学的架橋剤を使用しないため身体適合性に優れており、化学的架橋剤の除去工程を省くことができ、経済的である。
(iv)したがって、本発明は、肝癌の化学塞栓術に有用に活用できる。
1.マイクロビーズの組成
マイクロビーズの製造のためのアルブミン及び陰イオン性高分子の組成を下記表1に示した。
図1に示したように、自己製作したマイクロ流体システムに、内部流体として前記組成1〜5の溶液を2mL/時間の流速で流し、収集溶液のMCTオイルを外部流体として10mL/時間の流速で流してビーズが形成されるようにした後、形成されたビーズを架橋剤のグルタルアルデヒドの含有された収集溶液に収集し、24時間架橋反応を行った。組成1によって、マイクロ流体システムで製造したビーズの写真を図2に示した。
前記組成1〜5のビーズをエンカプセレーター(B−390,BUCHI)を利用して製造した。製造条件は、流速1〜5mL/分間、加える電力1,000〜3,000V、超音波2,000〜6,000Hz及び回転数100rpm以下であった。放出ノズルの大きさは、製造するビーズの大きさに合わせて選択して使用した。製造されたビーズを収集溶液に収集して24時間架橋し、収集溶液として、セルロースアセテートブチレート(cellulose acetate butyrate)が5〜10%含有されたブチルアセテート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含有されたアセトンを使用した。組成1によってエンカプセレーション法で製造したビーズの写真を図3に示した。
実施例3と同一な組成及び条件で進行したが、架橋剤を使用せず収集溶液を120℃で加熱することにより、タンパク質のアルブミンを熱架橋してビーズを形成した。反応時間は、2時間であった。
前記組成1〜5を収集溶液と混合して攪拌した。攪拌と同時に架橋剤のグルタルアルデヒドを添加した。反応は、24時間進行した。収集溶液は、セルロースアセテートブチレートが5〜10%含有されたブチルアセテート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが含有されたアセトンを使用した。組成1によって、乳化法で製造したビーズの写真を図4に示した。
ドキソルビシン吸着実験を下記のように行った。まず、50mgのドキソルビシンを2mLの蒸留水に溶解して、1mLのビーズを取ってドキソルビシン溶液に入れてよく混合した。20分間常温で放置した後、上澄み液を取って、紫外線分光器で483nmで吸光度を測定した。予め作成しておいた検量線に対比して濃度を計算すると、50mg/2mLのドキソルビシン溶液から抜け出したドキソルビシンの量を計算することができ、この値は、ドキソルビシンがビーズに吸着された量である。実験結果は、表2に示した。
架橋後、残留グルタルアルデヒドは、5%の亜硫酸水素ナトリウム(sodium hydrogensulfite)を利用して中和した。この際、処理回数によるグルタルアルデヒドの残留量を確認するために、0,1及び5回に分けて回当り30分間ずつ亜硫酸水素ナトリウムを処理した。以後、HPLCを利用して483nmで残留グルタルアルデヒドを確認した。各群によるドキソルビシンの吸着量も測定した。実験結果は、表4に示した。
ドキソルビシン溶出を二つの群に分けて確認した。まず、基本的にビーズの溶出挙動を確認するためのアルブミン/デキストランサルフェートビーズ群と、陰イオン性高分子としてのデキストランサルフェートの影響力を確認するための、デキストランサルフェートを含有しないアルブミンビーズ群とに分けて確認した。実験方法は、以下のようである。ドキソルビシンで3.5mgに当るビーズを50mLコニカルチューブに入れて、溶出液(PBS、pH7.4)50mLを満たして37℃でインキュベーションした。溶出液は、回収時点で全て回収した後、新しい溶出液を入れ替えて、これによって溶出曲線を累積値で算出した。溶出された薬物の分析は、HPLCで行った。溶出結果は、図6及び7に示した。
Claims (9)
- (i)架橋剤を含有せず、架橋結合されてビーズの形態を有するアルブミンと、
(ii)前記アルブミン架橋物内に含まれた陰イオン性高分子のデキストランサルフェートと、
を含むことを特徴とする抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ。 - 前記マイクロビーズが、前記陰イオン性高分子との静電気的引力によってビーズ表面に吸着された抗癌剤を追加的に含む請求項1に記載のマイクロビーズ。
- 前記抗癌剤が、アントラサイクリン系抗癌剤である請求項2に記載のマイクロビーズ。
- 前記アントラサイクリン系抗癌剤が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゲムシタビン、ミトザントロン、ピラルビシン及びバルビシンからなる群から選択される請求項3に記載のマイクロビーズ。
- 前記抗癌剤が、イリノテカンである請求項2に記載のマイクロビーズ。
- 前記マイクロビーズが、化学塞栓用マイクロビーズである請求項1に記載のマイクロビーズ。
- 前記化学塞栓が、肝癌化学塞栓である請求項6に記載のマイクロビーズ。
- 前記マイクロビーズの抗癌剤吸着能力が、マイクロビーズ1mL当り10mg〜100mgである請求項1に記載のマイクロビーズ。
- (a)アルブミン及び陰イオン性高分子のデキストランサルフェートの溶解されたビーズ製造用溶液をエマルジョン化し、マイクロサイズのバブルを形成させる工程と、
(b)工程(a)のマイクロサイズのバブルを架橋し、アルブミンが熱架橋により架橋結合されて、前記アルブミン架橋物内にデキストランサルフェートの含まれたマイクロビーズを形成させる工程と、
を含むことを特徴とする抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズの製造方法。
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