KR20140066099A - 알부민 및 덱스트란 설페이트를 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알부민 및 덱스트란 설페이트를 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로 비드는 생체적합성 및 생분해성 고분자로 제조되어 인체에 적용시 안전하며, 간 종양에 영양을 공급하는 혈관을 효과적으로 막는 동시에 비드의 표면에 흡착되어 있는 항암제를 지속적으로 방출함으로써 종양의 성장을 유효하게 억제시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 간암의 화학색전술에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

알부민 및 덱스트란 설페이트를 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드 및 이의 제조방법{Biodegradable microbeads with an improved ability to absorb antitumor agent comprising albumin and dextran sulfate and Methods for preparing thereof}
본 발명은 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
최근 영상기술이 발전하여 몸 안에 숨어있는 암의 정확한 위치를 찾아내어 방사선 조사, 내시경 수술 등 여러 가지 방법으로 제거할 수 있게 되었다. 하지만, 암의 위치를 정확히 발견하더라도 암이 전체 장기에 퍼져있거나, 다른 장기와 붙어 있는 경우 등 여러 가지 이유로 인해 수술적 제거가 불가능한 경우가 있다. 간암, 췌장암 등의 경우 발견하더라도 수술적 근치가 불가능한 경우가 많다.
현재, 간 종양의 치료에 가장 많이 시행되고 있는 시술인 화학색전술(Transaterial Chemoembolization, TACE)은 간 종양에 영양을 공급하는 동맥을 찾아 항암제를 투여한 다음 혈관을 막아주는 치료법이다. 간 조직은 소장 및 대장 등을 돌아나오는 문맥(portal vein)과 대동맥에서 직접 나오는 간동맥을 통하여 산소와 영양을 공급받는데, 정상 간 조직은 주로 문맥에서, 종양 조직은 주로 간동맥에서 혈액을 공급받는다. 따라서, 종양에 영양을 공급하는 간동맥에 항암제를 투여하고 혈관을 막아주면 정상 간 조직에 해를 입히지 않으면서 종양만을 선택적으로 괴사시킬 수 있다. 이 치료법은 암의 진행 정도에 따르는 제약이 없어 적용 범위가 넓고, 치료 대상의 제한이 적은 등 장점이 많기 때문에 현재 간암 치료율 향상에 가장 큰 기여를 하고 있는 방법이다. 화학색전술은 먼저 서혜부에 위치한 대퇴동맥에 카테터를 삽입하여 간동맥으로 접근한 후 혈관 조영제를 주사하여 종양의 위치, 크기 및 혈액 공급 양상 등 치료에 필요한 정보를 얻고, 치료 방침이 정해지면 약 1 mm 정도 굵기의 가는 관을 카테터에 삽입하여 표적이 되는 동맥을 찾아 시술한다.
현재, 대표적으로 리피오돌을 이용한 간 색전법이 임상적으로 가장 빈번하게 응용되어 왔으며, 이를 이용한 특허기술 또한 상당히 많이 보고되고 있다. 리피오돌은 구성성분으로 요오드를 다량 함유하고 있어 CT 영상이 가능하다는 장점이 있어 시술의 편의성을 제공한다. 하지만, 독소루비신을 로딩하기 위해 수술 직전에 약물을 녹인 주사액과 오일상의 리피오돌을 진탕하여 혼합하여야 하는 단점이 있다. 또한, 시술 후 수상에 녹아 있는 독소루비신이 간암부위에서 축적되지 못하고 급속히 전신혈로 빠져나가 충분한 항암효과를 얻지 못할 뿐 아니라, 환자의 부작용도 상당한 것으로 임상에 보고되고 있다.
미국특허 7442385호는 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA)을 가교하여 마이크로 사이즈의 파티클을 제조한 후 항암제인 독소루비신을 비드의 표면에 전기적 인력에 의하여 흡착시켜 간암부위에 전달함으로 지속적인 항암제의 방출과 색전효과를 동시에 달성하는 방법에 대해 기술하고 있다. 이를 위하여 폴리비닐 알코올의 가교 과정에서 음이온성 단량체인 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판-설포닉에시드 (2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid, AMPS)를 가교말단에 공유결합시켜 폴리머를 개질함으로써 독소루비신과 같은 양이온성 약물을 흡착할 수 있도록 하였다. 그러나, 폴리비닐알코올을 이용한 간색전술은 가교된 PVA가 체내에서 분해되지 않기 때문에 간 종양의 괴사 후 PVA 비드들이 체내에 불특정하게 퍼져서 염증을 일으키거나, 더 우려스럽게는 혈관을 타고 다른 장기로 퍼져 나가 뇌혈전 등을 일으킬 수 있는 문제가 있다. 따라서, 이러한 문제점을 개선할 수 있는 항암전달체로서의 기능과 혈관색전 기능을 동시에 달성할 수 있는 약물전달체가 요구된다.
또한, 마이크로 비드의 제조 시 통상적으로 글루타알데히드 등의 화학적 가교제를 사용하여 비드를 제조하였다. 글루타알데히드를 이용하여 가교한 경우에는 글루타알데히드가 체내에 유입되면 조직의 섬유화를 일으킬 위험성이 있어, 잔류 글루타알데히드를 5%의 아황산수소나트륨(sodium hydrogensulfite)을 이용하여 완전히 중화시킨 후 증류수로 수차례 세척하여 주어야한다. 따라서, 글루타알데히드를 이용한 마이크로 비드의 제조공정은 상기 글루타알데히드 제거 공정으로 인하여 공정이 복잡하여 비경제적이고, 글루타알데히드 뿐만 아니라 비드에 흡착된 항암제 역시 제거되어, 결국 비드의 항암제 흡착율을 떨어뜨리는 문제가 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 종래 암 국소치료용 마이크로 비드가 갖는 생체 내에서 분해되지 않는 문제를 해결하고, 마이크로 비드에 보다 많은 양의 항암제를 흡착시킬 수 있으며 제조공정이 간단하여 경제성 있는 마이크로 비드의 제조방법을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 비드의 형태를 형성하는 고분자 물질로서 알부민을 사용하고, 항암제를 비드의 표면에 흡착시킬 수 있도록 상기 알부민 가교물 안에 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트가 포함되도록 마이크로 비드를 제조함으로써, 본 발명을 완성하였다. 또한, 알부민이 열가교 결합된 마이크로 비드를 제조한 후 비드의 항암제 흡착능력을 확인한 결과, 글루타알데히드를 가교제로 사용하여 제조된 비드 보다 항암제 흡착능이 현저히 우수함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드를 제공한다:
(i) 가교 결합되어 비드의 형태를 형성하는 알부민; 및
(ii) 상기 알부민 가교물 내에 포함된 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트.
본 발명자들은 종래 암 국소치료용 마이크로 비드가 갖는 생체 내에서 분해되지 않는 문제를 해결하고, 마이크로 비드에 보다 많은 양의 항암제를 흡착시킬 수 있으며 제조공정이 간단하여 경제성 있는 마이크로 비드의 제조방법을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 비드의 형태를 형성하는 고분자 물질로서 알부민을 사용하고, 항암제를 비드의 표면에 흡착시킬 수 있도록 상기 알부민 가교물 안에 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트가 포함되도록 마이크로 비드를 제조하였다. 또한, 알부민이 열가교 결합된 마이크로 비드를 제조한 후 비드의 항암제 흡착능력을 확인한 결과, 글루타알데히드를 가교제로 사용하여 제조된 비드 보다 항암제 흡착능이 현저히 우수함을 확인하였다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 마이크로 비드는 상기 음이온성 고분자와의 정전기적 인력에 의해서 비드 표면에 흡착된 항암제를 추가적으로 포함한다.
하나의 특정예에서, 상기 항암제는 안트라사이클린계 항암제이다. 상기 안트라사이클린계 항암제에는, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 젬시타빈, 미토산트론, 피라루비신 및 발루비신 등이 있다.
다른 특정예에서, 상기 항암제는 이리노테칸이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 비드는 고형암 치료를 위한 화학색전용 비드이다.
하나의 특정예에서, 본 발명의 마이크로 비드는 간암 화학색전술(간동맥색전술)용 비드이다. 간암 치료 외에 적용 가능한 고형암으로는 직장 동맥을 통해 직장 세포 암종을 치료하는 방법을 들 수 있다(K. Tsuchiya, Urology. Apr;55(4):495-500(2000)).
본 발명의 마이크로 비드는 구성성분으로서 알부민 및 덱스트란 설페이트를 포함한다. 상기 알부민은 가교결합되어 마이크로 비드의 형태를 형성하고 유지하는 지지체로서 역할을 한다. 상기 덱스트란 설페이트는 음이온성 고분자로서 가교 결합된 알부민 내에 포함되어 항암제를 비드의 표면에 흡착시키는 역할을 한다. 상기 알부민 및 덱스트란 설페이트는 모두 생체적합성 고분자 물질로서 체내에서 분해가 가능하기 때문에, 종래 폴리비닐알코올을 이용한 비드가 갖는 체내에 분해되지 않음으로써 발생되는 문제점, 예컨대 폴리비닐알코올이 불특정하게 퍼져서 염증을 일으키거나, 혈관을 타고 다른 장기로 퍼져 나가 뇌혈전 등을 일으킬 수 있는 문제점을 해결할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "생분해성"이란 생리적 용액(physiological solution)에 노출되었을 때 분해될 수 있는 성질을 의미하며, 예컨대 인간을 포함한 포유동물의 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 성질을 의미한다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 알부민은 생체세포나 체액 중에 넓게 분포되어 있는 단백질로서 동물성 알부민 및 식물성 알부민을 포함한다.
하나의 특정예에서, 상기 동물성 알부민은 오브알부민, 혈청 알부민, 락토알부민 및 미오겐을 포함하며, 상기 식물성 알부민은 류코신(보리 씨), 레구멜린(완두콩) 및 리신(피마자 씨)을 포함한다. 상기 알부민에는 알부민의 변이체도 포함된다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 알부민의 가교는 열가교에 의한 것이다. 하기 실시예에서 확인된 바와 같이, 알부민이 열가교 결합된 마이크로 비드는 글루타알데히드를 가교제로 하여 제조된 비드에 비하여 항암제 흡착능력이 높았으며, 체내에 유해할 수 있는 화학적 가교제를 사용하지 않아 신체적합성이 우수하고, 화학적 가교제의 제거공정을 생략할 수 있어 경제적인 이점을 얻을 수 있다(표 2-4 참조).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 알부민의 가교는 알데히드류 가교제에 의한 것이다. 하나의 특정예에서, 상기 알데히드류 가교제는 글루타알데히드, 포름알데히드, 디알데히드전분, 숙신산알데히드, 아크릴알데히드, 옥살알데히드, 2-메틸아크릴알데히드 및 2-옥소프로판알로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 비드의 항암제 흡착능력은 비드 1 ㎖당 10-100 mg이다. 하나의 특정예에서는 마이크로 비드 1 ㎖당 20-60 mg이고, 다른 특정예에서는 마이크로 비드 1 ㎖당 20-55 mg이며, 또 다른 특정예에서는 마이크로 비드 1 ㎖당 20-50 mg이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 비드의 항암제 흡착능력은, 열가교 대신 글루타알데히드 가교제를 사용한 것 외에는 동일한 조건으로 제조된 마이크로 비드에 흡착된 항암제의 양 보다 20-45% 향상되며, 하나의 특정예에서는 21-43%, 다른 특정예에서는 22-42%, 또 다른 특정예에서는 23-41% 향상된다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 비드는 서방형 특성을 나타낸다. 하기 실시예에서는 본 발명의 마이크로 비드에서 독소루비신이 한달에 걸쳐 서서히 용출됨을 확인하였다(도 7 참조).
본 발명의 마이크로 비드는 용액과 함께 바이알에 패키징할 수 있으며(습식 마이크로 비드), 선택적으로 분말화하여 이용할 수도 있다(건식 마이크로 비드).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드의 제조방법을 제공한다:
(a) 알부민 및 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트가 용해된 비드 제조용 용액을 에멀젼화 하여 마이크로 크기의 버블을 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 마이크로 크기의 버블을 가교하여 알부민이 가교 결합되고, 상기 알부민 가교물 내에 덱스트란 설페이트가 포함된 마이크로 비드를 형성시키는 단계.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 단계 (b) 이후에 단계 (b)의 마이크로 비드에 항암제를 접촉시켜 마이크로 비드의 덱스트란 설페이트의 정전기적 인력에 의해 항암제를 비드 표면에 흡착시키는 단계 (c)를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 비드 제조용 용액 내 알부민과 덱스트란 설페이트의 조성비는 15-50:10 %농도(W/V)일 수 있다. 비드 제조용 용액 내 알부민의 양이 덱스트란 설페이트에 비하여 현저히 적을 경우에는 비드가 견고하게 형성되지 않으며, 덱스트란 설페이트의 양이 알부민에 비하여 현저히 적을 경우에는 항암제의 흡착효율이 떨어지게 된다.
하나의 특정예에서, 본 발명의 단계 (a)의 비드 제조용 용액 내 알부민과 덱스트란 설페이트의 조성비는 15-45:10 %농도(W/V)이고, 다른 특정예에서는 15-40:10 %농도(W/V)이며, 또 다른 특정예에서는 15-35:10 %농도(W/V)이고, 또 다른 특정예에서는 15-30:10 %농도(W/V)이며; 또 다른 특정예에서는 20-45:10 %농도(W/V)이며, 또 다른 특정예에서는 20-40:10 %농도(W/V)이고, 또 다른 특정예에서는 20-35:10 %농도(W/V)이며, 또 다른 특정예에서는 20-30:10 %농도(W/V)이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 비드 제조용 용액의 에멀젼화는 천연오일 또는 점도증가제를 함유하는 유기용매를 사용하여 수행한다. 사용가능한 천연오일의 예로는 MCT 오일, 면실유, 옥수수유, 아몬드유, 살구유, 아보카도유, 바바수야자유, 카모마일유, 카놀라유, 코코아 버터유, 코코넛유, 대구 간유, 커피유, 어유, 아마씨유, 호호바유, 조롱박유, 포도씨유, 헤이즐넛유, 라벤더유, 레몬유, 망고씨유, 오렌지유, 올리브유, 밍크유, 종려나무유, 로즈마리유, 참깨유, 시어 버터유, 콩유, 해바리기유 및 호두유 등을 들 수 있다.
사용가능한 유기용매로는 아세톤, 에탄올 및 부틸 아세테이트 등을 들 수 있다. 상기 유기용매는 적절한 점도를 부여하기 위하여 점도증가제를 포함한다. 상기 점도증가제의 예로는 하이드록시 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오즈, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트 등의 셀룰로오스 계열의 폴리머를 들 수 있다. 바람직하게는, 상기 점도증가제를 함유하는 유기용매는 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트를 함유한 부틸 아세테이트이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 마이크로 크기의 버블은 마이크로 플루이딕 시스템 또는 인캡슐레이터를 이용하여 형성될 수 있다. 마이크로 플루이딕 시스템은 미세구조의 칩을 이용하여 비드를 제조하는 방법으로 큰 관의 내부에 더 작은 관을 위치시킨 후 서로 반대 방향으로 수상과 유상을 흘려주면 서로의 장력에 의해 비드가 형성된다. 즉, 비드 제조용 용액을 내부 유체로 하고 동시에 상기 천연오일 또는 유기용매(수집용액)를 외부 유체로 하여 흘려주면 장력에 의해 비드가 형성되며, 이를 다시 수집용액에 수집하고 가교반응을 통하여 비드를 제조할 수 있다.
인캡슐레이션은 전기방사와 유사한 방법으로 노즐과 수집용액 사이에 전기장을 형성하여 장력에 의해 생성되는 물방울을 잘게 쪼개어 매우 작은 크기의 방울들로 분산시키는 것을 그 특징으로 한다. 비드 제조용 용액을 용량에 맞는 주사기에 옮기고 이를 주사기 펌프에 장착한 후 인캡슐레이터와 연결한다. 그리고, 수집용액 또한 용량에 맞는 디쉬에 옮긴 후 교반기 위에 위치시키고, 인캡슐레이터의 환경을 적절하게 설정한 후 비드 제조용 용액을 수집용액에 분사하여 버블을 형성시킨다. 인캡슐레이터의 조건은 유속 1-5 ㎖/분, 가하여 주는 전력 1,000-3,000V, 초음파 2,000-6,000Hz, 회전수 100 rpm 이하가 적합하며, 방출노즐의 크기는 제조하려는 비드의 크기에 맞게 선택하여 사용한다.
본 발명의 다른 일구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 마이크로 크기의 버블은 비드 제조용 용액과 수집용액을 혼합한 후 적절한 회전수로 교반하는 유화법으로 제조할 수 있다. 이때, 비드의 크기는 회전수와 교반시간에 의존한다. 적절한 크기의 버블이 형성되면 상기 수집용액을 가열하여 알부민의 열가교를 통한 마이크로 비드를 형성시킨다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 알부민의 가교반응이 완료될 때까지 계속 교반하여 반응을 유지하여 주며, 반응이 완료되면 수집용액의 세척을 위하여 과량의 아세톤 혹은 에탄올을 이용하여 비드를 수 회 세척하여 준다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (b)에서는, 단계 (a)에서 수득한 마이크로 크기의 버블에 열을 가하여 알부민을 열가교 결합시켜 마이크로 비드의 형태를 형성시키고, 상기 알부민 열가교물에 덱스트란 설페이트가 포함되도록 한다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 열가교 온도는 60-160℃이고, 열가교 시간은 1 내지 4시간이다. 하나의 특정예에서, 상기 열가교 온도는 80-160℃이고, 열가교 시간은 1 내지 4시간이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 단계 (b)에서 알부민이 열가교 결합된 경우, 단계 (c)에서 마이크로 비드에 흡착된 항암제의 양은 열가교 대신 글루타알데히드 가교제를 사용한 것 외에는 동일한 조건으로 제조된 마이크로 비드에 흡착된 항암제의 양 보다 20-45% 향상되며, 하나의 특정예에서는 21-43%, 다른 특정예에서는 22-42%, 또 특정예에서는 23-41% 향상된다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(i) 본 발명은 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드 및 이의 제조방법을 제공한다.
(ii) 본 발명의 마이크로 비드는 생체적합성 및 생분해성 고분자로 제조되어 인체에 적용시 안전하며, 간 종양에 영양을 공급하는 혈관을 효과적으로 막는 동시에 비드의 표면에 흡착되어 있는 항암제를 지속적으로 방출함으로써 종양의 성장을 유효하게 억제시킬 수 있다.
(iii) 본 발명은 열가교를 통하여 마이크로 비드를 제조할 수 있으며, 이 비드는 화학적 가교제를 이용한 마이크로 비드 보다 우수한 항암제 흡착능력을 가지며, 인체에 유해할 수 있는 화학적 가교제를 사용하지 않아 신체적합성이 우수하고, 화학적 가교제 제거공정을 생략할 수 있어 경제적이다.
(iv) 따라서, 본 발명은 간암의 화학색전술에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 자체 제작한 마이크로 플루이딕 시스템의 개략도이다.
도 2는 조성 1에 따라 마이크로 플루이딕 시스템으로 제조한 비드 사진이다.
도 3은 조성 1에 따라 인캡슐레이터로 제조한 비드 사진이다.
도 4는 조성 1에 따라 유화법으로 제조한 비드 사진이다.
도 5는 독소루비신이 흡착된 알부민/덱스트란 설페이트 비드의 단면 사진이다.
도 6은 덱스트란 설페이트를 함유하지 않는 독소루비신 흡착 알부민 비드의 단기 용출거동을 보여주는 그래프이다.
도 7은 독소루비신 흡착 알부민/덱스트란 설페이트 비드의 장기 용출거동을 보여주는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
제조예 . 마이크로 비드의 제조
1. 마이크로 비드의 조성
마이크로 비드의 제조를 위한 알부민 및 음이온성 고분자의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00001
2. 마이크로 플루딕스(Microfludics)를 이용한 비드의 제조
도 1에 도시한 바와 같이 자제 제작한 마이크로 플루이딕 시스템에 내부 유체로서 상기 조성 1-5의 용액을 2 ㎖/시간의 유속으로 흘려주고, 수집용액인 MCT 오일을 외부 유체로서 10 ㎖/시간의 유속으로 흘려주어 비드가 형성되도록 한 후, 형성된 비드를 가교제인 글루타알데히드(Glutaraldehyde)가 함유된 수집용액에 수집하여 24시간 동안 가교반응을 하였다. 조성 1에 따라 마이크로 플루이딕 시스템으로 제조한 비드 사진을 도 2에 나타내었다.
3. 인캡슐레이터를 이용한 화학색전용 비드의 제조
상기의 조성 1-5의 비드를 인캡슐레이터(B-390, BUCHI를 이용하여 제조하였다. 제조조건은 유속 1-5 ㎖/분, 가하여 주는 전력 1,000-3,000V, 초음파 2,000-6,000Hz 및 회전수 100 rpm 이하였다. 방출노즐의 크기는 제조하려는 비드의 크기에 맞게 선택하여 사용하였다. 제조된 비드를 수집용액에 수집하여 24시간 동안 가교하였으며, 수집용액으로 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트(cellulose acetate butyrate)가 5-10% 함유된 부틸 아세테이드(butyl acetate) 또는 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스가 함유된 아세톤을 사용하였다. 조성 1에 따라 인캡슐레이션법으로 제조한 비드 사진을 도 3에 나타내었다.
4. 인캡슐레이터를 이용한 화학색전용 비드의 제조
실시예 3과 동일한 조성 및 조건으로 진행하였으나, 가교제를 사용하지 않고 수집용액을 120℃로 가열함으로 단백질인 알부민을 열가교하여 비드를 형성하였다. 반응시간은 2시간이었다.
5. 유화법을 이용한 화학색전용 비드의 제조
상기의 조성 1-5를 수집용액과 혼합하여 교반하여 주었다. 교반과 동시에 가교제인 글루타알데히드를 첨가하였다. 반응은 24시간 동안 진행하였다. 수집용액은 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트가 5-10% 함유된 부틸 아세테이드 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 함유된 아세톤을 사용하였다. 조성 1에 따라 유화법으로 제조한 비드 사진을 도 4에 나타내었다.
실험예 1. 독소루비신 흡착 실험
독소루비신 흡착실험을 다음과 같이 실시하였다. 먼저, 50 mg의 독소루비신을 2 ㎖의 증류수에 용해하고, 1 ㎖의 비드를 취하여 독소루비신 용액에 넣고 잘 혼합하여 주었다. 20분간 상온에서 방치한 후 상층액을 취하여 자외선 분광기로 483 nm에서 흡광도를 측정하였다. 미리 작성해 둔 검량선에 대비하여 농도를 계산하면 50 mg/2 ㎖의 독소루비신 용액에서 빠져나간 독소루비신의 양을 계산할 수 있으며, 이 값은 독소루비신이 비드에 흡착된 양이다. 실험결과는 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
표 2에 나타난 바와 같이, 조성 1 및 3 비드의 독소루비신 흡착량은 글루타알데히드 및 EDC (ethyldimethylaminopropylcarbodimide)와 NHS (N-hydroxysuccimide)를 사용하여 가교한 경우에 33-35 mg/㎖ 이었으나, 열을 가하여 단백질 변성으로 형성된 경우에는 44-46 mg/㎖ 이었다. 또한, 조성 2 및 4 비드의 독소루비신 흡착량은 글루타알데히드로 가교하였을 경우에 24-26 mg/㎖ 이었으나, 열을 가하여 단백질 변성으로 형성된 경우에는 32-34 mg/㎖ 이었다.
같은 방법으로 다우노루비신(Daunorubicin)과 에피루비신(Epirubicin)에 대한 흡착량을 실험한 결과, 독소루비신과 동등한 양을 흡착하는 것으로 확인되었다.
Figure pat00003
실험예 2. 잔류 글루타알데히드 확인
가교 후 잔류 글루타알데히드는 5%의 아황산수소나트륨(sodium hydrogensulfite)을 이용하여 중화하였다. 이때, 처리 횟수에 따른 글루타알데히드의 잔류량을 확인하기 위하여 0, 1 및 5회로 나누어 회당 30분씩 아황산수소나트륨을 처리하였다. 이후, HPLC를 이용하여 483 nm에서 잔류 글루타알데히드를 확인하였다. 각 군에 따른 독소루비신의 흡착량 역시 측정하였다. 실험결과는 표 4에 나타내었다.
Figure pat00004
표 4에서 확인할 수 있듯이, 중화가 반복될수록 글루타알데히드의 잔류량이 줄어들었지만 독소루비신의 흡착량 역시 감소하였다. 잔류 글루타알데히드는 체내에 유입될 경우 조직의 섬유화를 일으킬 수 있는 위험성이 있다. 그러나, 실험예 1에서 확인할 수 있듯이, 알부민을 가열하여 열가교 시켜 비드를 제조할 경우에는 잔류 글루타알데히드의 위험성이 없을 뿐만 아니라, 흡착능력이 향상되는 효과를 얻을 수 있다(42-46 mg/㎖의 독소루비신 흡착). 상기 흡착능력은 현재 제품화되어 판매 중인 영국 바이오컴패터블스사의 디씨 비드의 독소루비신 흡착능력(37 mg/㎖)을 훨씬 상회하는 성능이다. 또한, 산업적 규모로 대량 제조 시 글루타알데히드 중화 공정이 필요 없어 공정이 단순화되는 이점도 얻을 수 있다.
실험예 3. 독소루비신 용출 실험
독소루비신 용출을 두 군으로 나누어 확인하였다. 먼저, 기본적으로 비드의 용출거동을 확인하기 위한 알부민/덱스트란 설페이트 비드군과 음이온성 고분자로써의 덱스트란 설페이트의 영향력을 확인하기 위한 덱스트란 설페이트를 함유하지 않는 알부민 비드군으로 나누어 확인하였다. 실험방법은 다음과 같았다. 독소루비신으로 3.5 mg에 해당하는 비드를 50 ㎖ 코니칼 튜브에 넣고 용출액(PBS, pH 7.4) 50 ㎖를 채워 37℃에서 인큐베이션 하였다. 용출액은 회수시점에서 모두 회수한 후 새로운 용출액으로 바꾸어주었으며, 이에 따라 용출곡선을 누적값으로 산출하였다. 용출된 약물의 분석은 HPLC로 하였다. 용출 결과는 도면 6 및 7에 도시하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 덱스트란 설페이트를 함유하지 않는 알부민 비드에도 단백질 자체의 극성에 의해 독소루비신이 흡착되지만 그 용출거동이 매우 빨랐다. 반면, 도 7에 나타난 바와 같이, 덱스트란 설페이트를 함유하는 알부민 비드는 정전기적 인력이 더욱 강하기 때문에 독소루비신이 한달에 걸쳐 서서히 용출되었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 다음을 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드:
    (i) 가교 결합되어 비드의 형태를 형성하는 알부민; 및
    (ii) 상기 알부민 가교물 내에 포함된 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로 비드는 상기 음이온성 고분자와의 정전기적 인력에 의해서 비드 표면에 흡착된 항암제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 항암제는 안트라사이클린계 항암제인 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 안트라사이클린계 항암제는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 젬시타빈, 미토산트론, 피라루비신 및 발루비신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 항암제는 이리노테칸인 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로 비드는 화학색전용 마이크로 비드인 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화학색전은 간암 화학색전인 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 알부민의 가교는 열가교에 의한 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 알부민의 가교는 알데히드류 가교제에 의한 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로 비드의 항암제 흡착능력은 마이크로 비드 1 ㎖당 10-100 mg인 것을 특징으로 하는 마이크로 비드.
  11. 다음의 단계를 포함하는 항암제 흡착능력이 향상된 생분해성 마이크로 비드의 제조방법:
    (a) 알부민 및 음이온성 고분자인 덱스트란 설페이트가 용해된 비드 제조용 용액을 에멀젼화 하여 마이크로 크기의 버블을 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 마이크로 크기의 버블을 가교하여 알부민이 가교 결합되고, 상기 알부민 가교물 내에 덱스트란 설페이트가 포함된 마이크로 비드를 형성시키는 단계.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 단계 (b) 이후에 단계 (b)의 마이크로 비드에 항암제를 접촉시켜 마이크로 비드의 덱스트란 설페이트의 정전기적 인력에 의해 항암제를 비드 표면에 흡착시키는 단계 (c)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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