JP6049901B2 - 陰イオン性高分子を含む抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ、その製造方法及びこれを利用した癌治療方法に関する。

近来、映像技術が発展して、体中に隠れている癌の正確な位置を探し出し、放射線照射、内視鏡手術など、多様な方法で除去することができるようになった。しかし、癌の位置を正確に発見したとしても、癌が全体臓器に広がっているか、他の臓器に付いている場合など、いろいろな理由によって手術的除去が不可能な場合がある。肝癌、膵臓癌などの場合、発見したとしても、手術的根治が不可能な場合が多い。

現在、肝腫瘍の治療に最もよく施行されている施術である化学塞栓術（Ｔｒａｎｓａｔｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ、ＴＡＣＥ）は、肝腫瘍に栄養を供給する動脈を探し、抗癌剤を投与した後、血管を塞ぐ治療法である。肝組織は、小腸及び大腸から肝臓へ向けて出ている門脈（ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ）と大動脈から直接出る肝動脈を通じて酸素と栄養を供給してもらうが、正常肝組織は、主に門脈から、腫瘍組織は、主に肝動脈から血液を供給してもらう。したがって、腫瘍に影響を供給する肝動脈に抗癌剤を投与して血管を塞ぐと、正常肝組織に害を与えずに、腫瘍のみを選択的に壊死させることができる。この治療法は、癌の進行程度による制約がなくて適用範囲が広く、治療対象の制限が少ないなど、長所が多いため、現在肝癌治療率の向上に最も大きな寄与をしている方法である。化学塞栓術は、まず鼠径部に位置した大腿動脈にカテーテルを挿入して肝動脈に接近した後、血管造影剤を注射し、腫瘍の位置、大きさ及び血液供給面など、治療に必要な情報を得て、治療方針が決まると、約１ｍｍ程度の細い管をカテーテルに挿入し、標的の動脈を探して施術する。

現在、代表的にリピオドールを利用した肝塞栓法が臨床的に最も頻繁に応用されてきて、これを利用した特許技術も非常に多く報告されている。リピオドールは、構成成分としてヨードを多量含有しており、ＣＴ映像が可能であるという長所があって、施術の便宜性を提供する。しかしながら、ドキソルビシンをローディングするために、手術直前に薬物を溶かした注射液と油相のリピオドールを振とうして混合しなければならない短所がある。また、施術後、水相に溶けているドキソルビシンが肝癌部位で蓄積されず、急速に全身血に抜け出し、十分な抗癌効果が得られないだけではなく、患者の副作用も少なくないと臨床に報告されている。

特許文献１は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を架橋してマイクロサイズのパーチクルを製造した後、抗癌剤であるドキソルビシンをビーズの表面に電気的引力によって吸着させて肝癌部位に伝達することにより、持続的な抗癌剤の放出と塞栓効果を同時に達成する方法について記述している。このために、ポリビニルアルコールの架橋過程で陰イオン性単量体の２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン−スルホン酸（ＡＭＰＳ）を架橋末端に共有結合させてポリマーを改質することにより、ドキソルビシンのような陽イオン性薬物を吸着することができるようにした。しかし、ポリビニルアルコールを利用した肝塞栓術は、架橋されたＰＶＡが体内で分解されないため、肝腫瘍の壊死後、ＰＶＡビーズが体内に不特定に広がって炎症を起こすか、さらには、血管にのって他の臓器に広がり、脳血栓を起こすなどの問題がある。したがって、このような問題点を改善できる抗癌伝達体としての機能と血管塞栓機能を同時に達成できる薬物伝達体が要求される。

本明細書全体にかけて多数の論文及び特許文献が参照されて、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。

米国特許第７４４２３８５号公報

本発明者らは、従来の癌局所治療用マイクロビーズが有する、生体内で分解されない問題を解決し、マイクロビーズにより多い量の抗癌剤を吸着させることができて、製造工程が簡単で経済性の高いマイクロビーズの製造方法を開発するために鋭意研究した。また、本発明者らは、陰イオン性高分子を含むマイクロビーズをより堅固に製造するために鋭意研究した。その結果、アルブミンとスルホネート基を有する生体適合性陰イオン性高分子がアミド結合されたコンジュゲートを製造し、これをエマルジョン化して製造したマイクロサイズのバブルを架橋して、アルブミンが架橋結合されたマイクロビーズを製造することにより、本発明を完成した。

したがって、本発明の目的は、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズを提供することにある。

本発明の他の目的は、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズの製造方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、前記マイクロビーズを投与して癌を治療する方法を提供することにある。

本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明、請求の範囲及び図面により、さらに明確にされる。

本発明の一様態によると、本発明は、アルブミンと陰イオン性高分子がアミド結合されたアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートを含み、前記陰イオン性高分子は、生体適合性であって、スルホネート基を有し、及びアミン基またはカルボキシル基を有しており、及び前記アルブミンは、架橋結合されたことを特徴とする、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズを提供する。

本発明者らは、従来の癌局所治療用マイクロビーズが有する、生体内で分解されない問題を解決し、マイクロビーズにより多い量の抗癌剤を吸着させることができて、製造工程が簡単で経済性の高いマイクロビーズの製造方法を開発するために鋭意研究した。また、本発明者らは、陰イオン性高分子を含むマイクロビーズをより堅固に製造するために鋭意研究した。その結果、アルブミンとスルホネート基を有する生体適合性陰イオン性高分子がアミド結合されたコンジュゲートを製造し、これをエマルジョン化して製造したマイクロサイズのバブルを架橋して、アルブミンが架橋結合されたマイクロビーズを製造した。

本発明の一具現例によると、前記マイクロビーズは、前記陰イオン性高分子との静電気的引力によってビーズ表面に吸着された抗癌剤を追加的に含む。

一つの特定例において、前記抗癌剤は、アントラサイクリン系抗癌剤である。前記アントラサイクリン系抗癌剤には、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゲムシタビン、ミトザントロン、ピラルビシン、バルビシンなどがある。

他の特定例において、前記抗癌剤は、イリノテカンである。

本発明の一具現例によると、本発明のマイクロビーズは、固形癌治療のための化学塞栓用ビーズである。

一つの特定例において、本発明のマイクロビーズは、肝癌化学塞栓術（肝動脈塞栓術）用ビーズである。肝癌治療の他に適用可能な固形癌としては、直腸動脈を通じて直腸細胞癌腫を治療する方法が挙げられる（Ｋ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ、Ｕｒｏｌｏｇｙ．Ａｐｒ；５５（４）：４９５−５００（２０００））。

本発明のマイクロビーズは、構成成分としてアルブミン及び前記アルブミンとアミド結合された生体適合性陰イオン性高分子を含む。前記アルブミンは、陰イオン性高分子のカルボキシル基またはアミン基とアミド結合されて架橋結合され、マイクロビーズの形態を形成して維持する支持体としての役割をする。前記陰イオン性高分子は、アルブミンのアミン基またはカルボキシル基とアミド結合されて、抗癌剤をビーズの表面に吸着させる役割をする。前記アルブミン及び陰イオン性高分子は、生体適合性高分子物質であって、体内で分解が可能であるため、従来のポリビニルアルコールを利用したビーズが有する、体内で分解されなくて発生する問題点、例えば、ポリビニルアルコールが不特定に広がって炎症を起こすか、血管にのって他の臓器に広がって脳血栓を起こすなどの問題点を解決することができる。

本明細書で使用された用語、‘生分解性’とは、生理的溶液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に露出された時分解可能な性質を意味し、例えば、人間を始めとした哺乳動物の生体内で体液または微生物などによって分解できる性質を意味する。

本発明の一具現例によると、前記アルブミンは、生体細胞や体液中に広く分布されているタンパク質であって、動物性アルブミン及び植物性アルブミンを含む。

一つの特定例において、前記動物性アルブミンは、オボアルブミン、血清アルブミン、ラクトアルブミン及びミオゲンを含み、前記植物性アルブミンは、ロイコシン（小麦）、レグメリン（えんどう豆）及びリシン（蓖麻子）を含む。前記アルブミンには、アルブミンの変異体も含まれる。

本発明の一具現例によると、前記生体適合性陰イオン性高分子は、グリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）類高分子を含む。

一つの特定例において、前記グリコサミノグリカン類高分子は、コンドロイチン硫酸（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、デルマタン硫酸（ｄｅｒｍａｔａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘパラン硫酸（ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ケラタン硫酸（ｋｅｒａｔａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）及びヒアルロナン（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）からなる群から選択される。

本発明の一具現例によると、前記アルブミンの架橋は、熱架橋によるものである。

本発明の他の具現例によると、前記アルブミンの架橋は、アルデヒド類架橋剤によるものである。一つの特定例において、前記アルデヒド類架橋剤は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジアルデヒドデンプン、コハク酸アルデヒド、アクリルアルデヒド、オキサルアルデヒド、２−メチルアクリルアルデヒド及び２−オキソプロパナールからなる群から選択される。

本発明の一具現例によると、本発明のマイクロビーズの抗癌剤吸着能力は、マイクロビーズ１ｍｌ当り１０〜１００ｍｇである。一つの特定例では、マイクロビーズ１ｍｌ当り２０〜６０ｍｇであり、他の特定例では、マイクロビーズ１ｍｌ当り２０〜５５ｍｇであって、また他の特定例では、マイクロビーズ１ｍｌ当り２０〜５０ｍｇである。

本発明のマイクロビーズは、溶液と共にバイアルにパッケージングすることができて（湿式マイクロビーズ）、選択的に粉末化して利用することもできる（乾式マイクロビーズ）。

本発明の他の様態によると、本発明は、（ａ）アルブミン及び陰イオン性高分子をアミド結合してアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートを得る段階（前記陰イオン性高分子は、（ｉ）生体適合性であって、（ｉｉ）スルホネート基を有し、及び（ｉｉｉ）アミン基またはカルボキシル基を有する）と、
（ｂ）段階（ａ）のアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートをエマルジョン化してマイクロサイズのバブルを形成させる段階と、
（ｃ）段階（ｂ）のマイクロサイズのバブルを架橋して、アルブミンが架橋結合されたマイクロビーズを形成させる段階と、
を含む、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズの製造方法を提供する。

本発明の一具現例によると、本発明の方法は、前記段階（ｃ）以後に、段階（ｃ）のマイクロビーズに抗癌剤を接触させ、マイクロビーズの陰イオン性高分子の静電気的引力によって抗癌剤をビーズ表面に吸着させる段階（ｄ）をさらに含む。

本発明の一具現例によると、本発明の段階（ａ）のアルブミンと陰イオン性高分子の組成比は、前記二つの成分を含有する溶液（ビーズ製造用溶液）を基準に１０〜２５：１５〜１０％濃度（Ｗ／Ｖ）である。ビーズ製造用溶液内アルブミンの量が陰イオン性高分子に比べて著しく少ない場合は、ビーズが堅固に形成されず、陰イオン性高分子の量がアルブミンに比べて著しく少ない場合は、抗癌剤の吸着効率が低下する。本発明は、アルブミンと陰イオン性高分子とのアミド結合を通じて堅固にビーズを製造するため、陰イオン性高分子をアルブミンと同一または類似した量として使用しビーズを製造することができて、これにより抗癌剤の吸着効率を高めることができる。

一つの特定例において、前記アルブミンと陰イオン性高分子の組成比は、１２〜２５：１５〜１０％濃度（Ｗ／Ｖ）であり、他の特定例では、１２〜２３：１５〜１０％濃度（Ｗ／Ｖ）であって、また他の特定例では、１５〜２３：１５〜１０％濃度（Ｗ／Ｖ）であり、また他の特定例では、１５〜２０：１５〜１０％濃度（Ｗ／Ｖ）である。

本発明の一具現例によると、本発明の段階（ｂ）において、アルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートのエマルジョン化は、天然オイルまたは粘度増加剤を含有する有機溶媒を使用して行う。

使用可能な天然オイルの例としては、ＭＣＴオイル、綿実油、玉蜀黍油、アーモンド油、あんず油、アボカド油、ババスヤシ油、カモミール油、カノラ油、ココアバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、魚油、亜麻種油、ホホバ油、瓢箪油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ラベンダー油、レモン油、マンゴ種油、オレンジ油、オリーブ油、ミンク油、棕櫚油、ローズマリー油、ゴマ油、シアバター油、豆油、ヒマワリ油、胡桃油などが挙げられる。

使用可能な有機溶媒としては、アセトン、エタノール、ブチルアセテートなどが挙げられる。前記有機溶媒は、適切な粘度を付与するために粘度増加剤を含む。前記粘度増加剤の例としては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートブチレートなどのセルロース系列のポリマーが挙げられる。

本発明の一具現例によると、本発明の段階（ｂ）のマイクロサイズのバブルは、マイクロ流体システムまたはエンカプセレーターを利用して形成できる。マイクロ流体システムは、微細構造のチップを利用してビーズを製造する方法であって、大きい管の内部にそれより小さい管を位置させた後、互いに反対方向に水相と油相を流すと、相互張力によりビーズが形成される。即ち、ビーズ製造用溶液（アルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートを含有する溶液）を内部流体として、それと同時に前記天然オイルまたは有機溶媒（収集溶液）を外部流体として流すと、張力によりビーズが形成されて、これを再び収集溶液に収集し、架橋反応を通じてビーズを製造することができる。

エンカプセレーションは、電気放射と類似した方法でノズルと収集溶液との間に電場を形成し、張力により生成される水玉を細かく割って、非常に小さい大きさの水滴に分散させることをその特徴とする。ビーズ製造用溶液を容量に合う注射器に移して、これを注射器ポンプに取り付けた後、エンカプセレーターと連結する。そして、収集溶液も容量に合うディッシュに移した後、攪拌機に位置させて、エンカプセレーターの環境を適切に設定した後、ビーズ製造用溶液を収集溶液に噴射し、バブルを形成させる。エンカプセレーターの条件は、流速１〜５ｍｌ／分、加える電力１，０００〜３，０００Ｖ、超音波２，０００〜６，０００Ｈｚ、回転数１００ｒｐｍ以下が好ましく、放出ノズルの大きさは、製造するビーズの大きさに合わせて選択して使用する。

本発明の他の一具現例によると、本発明の段階（ｂ）のマイクロ大きさのバブルは、ビーズ製造用溶液と収集溶液を混合した後、適切な回転数で攪拌する乳化法で製造することができる。この際、ビーズの大きさは、回転数と攪拌時間に依存する。適切な大きさのバブルが形成されると、バブルを架橋してマイクロビーズを形成させる。

本発明の一具現例によると、アルブミンの架橋反応が完了するまで攪拌し続けて反応を維持し、反応が完了すると、収集溶液の洗浄のために過量のアセトンあるいはエタノールを利用してビーズを数回洗浄する。

本発明の段階（ｃ）では、段階（ｂ）で収得したマイクロサイズのバブルを架橋して、アルブミンが架橋結合されたマイクロビーズを製造する。

本発明の一具現例によると、前記架橋は、アルデヒド類架橋剤を使用して行うか、または熱架橋によるものである。本発明のマイクロビーズを熱架橋して製造する場合、体内に有害な化学的架橋剤を使用しないため身体適合性に優れており、化学的架橋剤の除去工程を省くことができ、経済的である。

本発明の一具現例によると、前記熱架橋温度は、６０℃以上であり、熱架橋時間は、１〜４時間である。一つの特定例において、前記熱架橋温度は、６０〜１６０℃である。

本発明の一具現例によると、本発明は、アルブミンと陰イオン性高分子がアミド結合されたアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲート及び前記陰イオン性高分子との静電気的引力によってビーズ表面に吸着された抗癌剤を含み、前記陰イオン性高分子は、生体適合性であって、スルホネート基を有し、アミン基またはカルボキシル基を有して、及び前記アルブミンは、架橋結合されたことを特徴とする、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズを患者に投与する段階を含む癌治療方法を提供する。

本発明によると、本発明のマイクロビーズを癌患者に投与し、化学塞栓を通じて癌を治療することができる。

本発明の一具現例によると、前記患者は、肝癌患者であって、前記マイクロビーズは、患者の肝動脈に投与される。

本発明の特徴及び利点を要約すると、以下のようである：
（ｉ）本発明は、抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ、その製造方法及びこれを利用した癌治療方法を提供する。
（ｉｉ）本発明によると、アルブミンと陰イオン性高分子とのアミド結合及び架橋結合により優れた抗癌剤吸着能力を有する堅固なビーズを製造することができる。
（ｉｉｉ）本発明のマイクロビーズは、生体適合性及び生分解性高分子で製造されて、人体に適用時安全であり、肝腫瘍に栄養を供給する血管を効果的に塞ぐと同時に、ビーズの表面に吸着されている抗癌剤を持続的に放出することにより、腫瘍の成長を有効に抑制させることができる。
（ｉｖ）したがって、本発明は、肝癌の化学塞栓術に有用に活用できる。

図１は、本発明により製造されたマイクロビーズを示す。 図２は、本発明により製造された、ドキソルビシンが吸着されたマイクロビーズを示す。 図３は、ドキソルビシンが吸着されたアルブミン／コンドロイチン硫酸ビーズの溶出挙動を示す。

以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとって自明なことであろう。

実施例１：化学塞栓用マイクロビーズの製造
アルブミンのアミン基（ＮＨ_２−）とコンドロイチン硫酸のカルボキシ基（ＣＯＯＨ−）をアミド結合させるために、ＳＣＢＨ（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）またはＥＤＣ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−ｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）／ＮＨＳ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を使用した。まず、陰イオン性高分子をＳＣＢＨまたはＥＤＣ／ＮＨＳを利用して活性化させた後、下記表１の組成１〜５のようにアルブミンと反応させて結合させた。以後、これを１〜２日間透析して未反応物を除去し、ビーズ製造用溶液を収得した。

ビーズ製造溶液の組成

マイクロ粒子は、エンカプセレーター（Ｂ−３９０、ＢＵＣＨＩ社製）を利用して製造して、製造条件は、流速３ｍｌ／分、加える電力１，０００Ｖ、超音波３，０００Ｈｚ、回転数１００ｒｐｍであった。放出ノズルの大きさは、製造するビーズの大きさに合わせて選択して使用した。ビーズ製造用溶液を容量に合う注射器に移して、これを注射器ポンプに取り付けた後、エンカプセレーター（Ｂ−３９０、ＢＵＣＨＩ社製）と連結して、収集溶液を容量に合うディッシュに移した後、攪拌機に位置させた。エンカプセレーターの環境を設定した後、ビーズ製造溶液を収集溶液に噴射し、収集溶液を１２０℃で加熱して熱架橋させ、ビーズを形成させた。架橋時間は、２時間であり、収集溶液として、１０％セルロースアセテートブチレートが溶解されたｎ−ブチルアセテートを使用した。

また、化学的架橋の方法として、ビーズ製造溶液を収集溶液に噴射し、グルタアルデヒドまたはホルムアルデヒドなどのアルデヒド類架橋剤を使用して２４時間架橋した。

実施例２．ドキソルビシン吸着実験
ドキソルビシン吸着実験を下記のように行った。まず、５０ｍｇのドキソルビシンを２ｍｌの蒸留水に溶解した。１ｍｌのビーズを正確に取ってドキソルビシン溶液に入れて混合した。２０分間常温で放置した後、上澄み液を取って、紫外線分光器で４８３ｎｍで吸光度を測定した。予め作成しておいた検量線に対比して濃度を計算すると、５０ｍｇ／２ｍｌのドキソルビシン溶液から抜け出したドキソルビシンの量を計算することができ、この値は、ドキソルビシンがビーズに吸着された量である。実験結果は、表２に示した。

表２に示したように、ドキソルビシン吸着量は、多様なグリコサミノグリカン類陰イオン性高分子を使用した結果、類似した様相を示して、陰イオン性高分子の含量に比例することが確認された。

同一な方法でダウノルビシンとエピルビシン吸着量を測定した結果、ドキソルビシンと同等な量を吸着することが確認された（表３）。

実施例３．ドキソルビシン溶出実験
薬物の溶出挙動を確認するために、溶出実験を進行した。実験方法は、以下のようである。ドキソルビシンで４．０ｍｇに当るビーズを５０ｍｌコニカルチューブに入れて、溶出液（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）５０ｍｌを満たして３７℃でインキュベーションした。溶出液は、回収時点で全て回収した後、新しい溶出液に入れ替えて、これによって溶出曲線を累積値で算出した。溶出された薬物の分析は、ＨＰＬＣで行った。溶出結果は、図３に示した。

以上、本発明の望ましい具現例を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。

Claims (7)

1. アルブミンと陰イオン性高分子がアミド結合されたアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートを含み、
   前記陰イオン性高分子が、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、及びヒアルロナンからなる群から選択され、及び
   前記アルブミンが、熱架橋により架橋結合されたことを特徴とする抗癌剤吸着能力の向上された生分解性の化学塞栓用マイクロビーズ。
2. 前記マイクロビーズが、前記陰イオン性高分子との静電気的引力によってビーズ表面に吸着された抗癌剤を更に含む請求項１に記載のマイクロビーズ。
3. 前記抗癌剤が、アントラサイクリン系抗癌剤である請求項２に記載のマイクロビーズ。
4. 前記アントラサイクリン系抗癌剤が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゲムシタビン、ミトザントロン、ピラルビシン及びバルビシンからなる群から選択される請求項３に記載のマイクロビーズ。
5. 前記抗癌剤が、イリノテカンである請求項２に記載のマイクロビーズ。
6. 前記化学塞栓が、肝癌化学塞栓である請求項１に記載のマイクロビーズ。
7. （ａ）アルブミン及び陰イオン性高分子をアミド結合してアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートを得る工程であって、前記陰イオン性高分子が、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、及びヒアルロナンからなる群から選択される工程と、
   （ｂ）工程（ａ）のアルブミン−陰イオン性高分子コンジュゲートをエマルジョン化してマイクロサイズのバブルを形成させる工程と、
   （ｃ）工程（ｂ）のマイクロサイズのバブルを熱架橋して、アルブミンが熱架橋により架橋結合された化学塞栓用マイクロビーズを形成させる工程と、
   を含むことを特徴とする抗癌剤吸着能力の向上された生分解性の化学塞栓用マイクロビーズの製造方法。