BRPI0608766A2

BRPI0608766A2 - microsfera substancialmente esférica, composição injetável, e, uso da microsfera ou da composição

Info

Publication number: BRPI0608766A2
Application number: BRPI0608766-3A
Authority: BR
Inventors: Philippe Reb
Original assignee: Biosphere Medical Sa
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2010-11-23
Also published as: EP1879554B1; KR20140090270A; EP2484344A2; JP2013100345A; US10293063B2; US20140314678A1; AU2006245950A1; US20150314020A1; US8709384B2; EP1879554B2; EP1879554A2; WO2006119968A3; US8226926B2; US20060251582A1; BRPI0608766A8; ES2568782T3; EP3085362A1; EP3085362B1; EP2484344B1; EP2484344A3

Abstract

MICROSFERA SUBSTANCIALMENTE ESFéRICA, COMPOSIçãO INJETáVEL, E, USO DA MICROSFERA OU DA COMPOSIçãO. A presente invenção refere-se a composições e métodos para tratar doenças e distúrbios, incluindo câncer e várias outras doenças dependentes de angiogênese, disfunções vasculares, malformações arteriovenosas (AVM), processos hemorrágicos e tratamento da dor, em particular dor relacionada com tumor, por administração de medicamento e/ou embolização terapêutica empregando-se microsferas. Mais particularmente, a invenção refere-se a microsferas contendo agentes de contraste náo-iónicos, a composições compreendendo estas microsferas, bem como métodos para preparar e utilizar tais composições para terapia de embolização. A invenção refere-se ainda a composições e métodos utilizando microsferas detectáveis para administração de medicamento alvejado, independentemente de se embolização é também necessária.

Description

"MICROSFERA SUBSTANCIALMENTE ESFÉRICA,COMPOSIÇÃO INJETÁVEL, E, USO DA MICROSFERA OU DACOMPOSIÇÃO"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade para o Pedido ProvisórioU.S. No. de Série 60/679.348, depositado em 9 de maio de 2005, que é aquiincorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições e métodos paratratar doenças e distúrbios incluindo câncer e várias outras doençasdependentes de angiogênese, disfunções vasculares, malformaçõesarteriovenosas (AVM), processos hemorrágicos e tratamento da dor, emparticular dor relacionada com tumor, por administração de medicamento e/ouembolização terapêutica empregando microsferas. Mais particularmente, ainvenção refere-se a microsferas contendo agentes de contraste não-iônicos, acomposições compreendendo estas microsferas, bem como métodos parapreparar e utilizar tais composições para administração de medicamento e/outerapia de embolização. Além disso, a invenção refere-se a composições emétodos empregando microsferas detectáveis para administração demedicamento alvejado, independente de se a embolização é tambémnecessária.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Oclusões vasculares terapêuticas (embolizações) são técnicasusadas para tratar certas condições patológicas in situ e envolve a injeção deum material embólico dentro do vaso de interesse. Por exemplo, vasossangüíneos que nutrem um tumor são deliberadamente bloqueados por injeçãode um material embólico dentro do vaso. Notavelmente, no caso de tumores, aoclusão vascular pode administrar a dor, limitar a perda sangüínea naintervenção cirúrgica em seguida à embolização, ou mesmo causar umanecrose tumoral e evitar a operação.

No caso de malformações vasculares, tais como AVM oufístulas arteriovenosas, a oclusão vascular possibilita que o sangue flua paraos tecidos a serem normalizados, auxilia na cirurgia e limita o risco dehemorragia. Nos processos hemorrágicos, a oclusão vascular produz umaredução de fluxo, que promove a cicatrização da(s) abertura(s) arterial(ais).

A embolização pode ser usada no tratamento de fibróidesuterinas, sangramento pós-parto e pós-cesariana, sangramento vaginal pós-cirúrgico, prevenção e/ou tratamento de hemorragia de gravidez ectópica,profilaticamente antes da miomectomia e em pacientes obstétricos sobelevado risco de sangramento, tais como aqueles pacientes com placentaprévia, placenta acreta e morte fetal de gêmeos. A embolização pode tambémser usada para parar sangramento descontrolado ou para diminuir osangramento antes ou durante a cirurgia e para vedar endovazamentos dentrodos sacos aneurisma sacular. Cada uma das doenças ou distúrbios acima estádentro do escopo da invenção.

Além disso, dependendo das condições patológicas tratadas, oadministração de medicamento e/ou embolização terapêutica podem serrealizados com objetivos temporários bem como permanentes.

A embolização é realizada geralmente por meio de cateteres,tornando possível posicionar os agentes de oclusão particulados (êmbolos) nosistema circulatório. Para posicionamento preciso, algum controle visual énecessário. Portanto, deseja-se utilizar um material embólico que sejaadequadamente rotulado pela adição de um gente de contraste. Para reduzir ainterferência com os cateteres, materiais embólicos sólidos são preferidos emrelação a materiais embólicos líquidos, que podem grudar no cateter.Microsferas têm sido utilizadas como um material sólido adequado emembolização passiva, isto é, oclusão mecânica de vasos ou sítios particularesin vivo.Uma outra vantagem das microsferas é seu potencial comoagentes para administração de medicamento ou para terapia de embolizaçãoativa. Na administração de medicamento, as microsferas são usadas como umcarreador para um medicamento/terapêutico ou agente ativo, que é entãoliberado pelas microsferas no sítio desejado in vivo, independente de se édesejado ou não bloqueio mecânico. Na terapia de embolização ativa, asmicrosferas têm uma dupla função: bloqueio mecânico (embolização) eadministração in situ, altamente localizado, de um agente terapêutico. Esteagente pode ser usado, por exemplo, no tratamento de tumores com um agentequimioterapêutico ou radioterapêutico. Este tipo de terapia regional podelocalizar o tratamento no sítio do tumor. Efeitos locais potenciais e avaria atecido saudável podem, assim, ser reduzidos, em particular quando utilizando-se agentes quimioterapêuticos ou radioterapêuticos citotóxicos. Aadministração regional do medicamento/agente (por embolização ativa ouadministração de medicamento) tem a vantagem adicional de aumentarconcentrações de medicamento pico ao tecido alvo. Isto é não somentevantajoso para a administração de agentes quimioterapêuticos ouradioterapêuticos, mas também para a administração de, por exemplo,medicamentos quimioterapêuticos ou de alívio da dor.

Entretanto, o tipo de agente de contraste carregado nasmicrosferas tem sido constatado alterar as propriedades das microsferas, taiscomo reduzir a dilatabilidade dos materiais dilatáveis, a capacidade decarregar componentes adicionais, tais como um medicamento, ou aadequabilidade de ser injetado por um cateter. Portanto, é vantajosoproverem-se microsferas adequadas para embolização, que não sejamsomente rotuladas, mas que sejam além disso ainda capazes de adsorver ou deoutro modo transportar um medicamento. Similarmente, as microsferas dainvenção são úteis para administração de medicamentos ou outrosterapêuticos em células, tecidos ou órgãos particulares.Assim, é demonstrada a necessidade de mais desenvolvimentodas microsferas compreendendo um agente de contraste, um medicamentoe/ou outro agente terapêutico que, opcionalmente, possam dilatar-se atamanhos maiores do que seu tamanho inicial. Portanto, é um objetivo dapresente invenção fornecer microsferas contento agente de contraste comsuperiores capacidades para carga e/ou administração de medicamento. Eoutro objetivo da invenção fornecer microsferas contendo agente de contrasteque tenham superiores propriedades de dilatação. E mais um objetivo dainvenção fornecer microsferas contanto agente de contraste, que tenham umcomportamento semelhante a hidrogel. As microsferas contendo agente decontraste podem ser adequadas em terapia de embolização ativa e/ou emadministração de medicamento e, em particular, para o tratamento de doençasdependentes da angiogênese e/ou alívio de dor relacionada com tumor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em terapia, é geralmente desejável utilizarem-se microsferasque sejam visíveis para o clínico durante a administração e que as microsferascontenham um medicamento que seja lentamente liberado em uma baixaconcentração, a fim de minimizar os efeitos colaterais associados com omedicamento. A lenta liberação é suficiente para o tratamento desejado, umavez que a microsfera já é um local ou alvo em que o medicamento é para seradministrado. Adicionalmente, a microsfera deve ter superiores capacidadesde carga, isto é, as microsferas serem capazes de receber uma quantidademáxima do medicamento, na presença do agente de contraste.

As microsferas mais adequadas para uso na embolização ativae/ou administração de medicamento são baseadas em polímeros hidrofílicos,tais como polímeros hidrofílicos compreendendo grupos hidróxi e/ou amina.Em algumas formas de realização, polímeros ou copolímeros tendo grupospositivamente carregados ou grupos negativamente carregados ou ambospodem ser usados.As microsferas podem compreender um polímero oucopolímero, tal como polivinilálcool (PVA), polímeros baseados em PVA,copolímeros PVA ou polímeros ou copolímeros preparados de monômerosbaseados em ácido acrílico, amidas acrílicas, acrilatos, isto é, ésteres de ácidoacrílico e/ou seus derivados, tais como, por exemplo, metacrilamida,metacrilato, ácido metacrílico etc. Os polímeros e/ou copolímeros podem serreticulados ou não reticulados.

Em uma forma de realização em que os acrilamidas sãousados, as funcionalidades amino podem ser protonadas para criar grupospositivamente carregados. Em formas de realização em que os ácidosacrílicos são usados, grupos negativamente carregados podem ser criados pordesprotonação da funcionalidade ácido. Em formas de realização em queésteres acrílicos são usados, grupos iônicos podem ser gerados hidrolisando-se os grupos éster. Grupos iônicos podem também ser gerados utilizando-sereticuladores adequados, em cujo caso o polímero ou copolímero resultante éreticulado. As microsferas podem também adicionalmente ter uma ou maisou todas as propriedades descritas abaixo.

Em certas formas de realização, o medicamento a seradministrado é solúvel em água. Em formas de realização específicas, omedicamento é na forma de um sal, tal como um sal selecionado do grupoconsistindo de cloridreto, cloreto de potássio, cloreto de amônio, sulfato desódio ou sulfato de potássio. Adicionalmente, o medicamento pode ter umaou mais ou todas as propriedades descritas na descrição detalhada dainvenção.

É um objetivo da invenção prover microsferas adequadas paraterapia de embolização ativa e/ou administração de medicamento,compreendendo: (a) um ou mais polímero(s) hidrofílicos ou iônicos e (b) ummedicamento, tal como um medicamento na forma de um sal, em que amicrosfera tem as desejadas propriedades de lenta liberação do medicamentoe, em certas formas de realização, superior capacidade de carga, na presençade um agente de contraste, e visibilidade para o clínico quando administrandoa microsferas a seu alvo.

Um agente de contraste adequado para o sistema acimadescrito é um agente de contraste não-iônico. O agente de contraste pode teruma ou mais ou todas as propriedades descritas na descrição detalhada dainvenção.

Em uma forma de realização, a invenção fornece composiçõese métodos para administração de medicamentos, vacinas, polinucleotídeos,polipeptídeos, anticorpos, polissacarídeos e/ou agentes diagnósticos ou deformação de imagem um mamífero, utilizando microsferas como umcarreador. Em uma forma de realização mais preferida, a invenção provêmicrosferas compreendendo um agente de contraste não-iônico, para aadministração de pelo menos um medicamento, um agente de contraste ouuma combinação deles.

Em uma forma de realização, a invenção provê umamicrosfera substancialmente esférica, adequada para embolização e/ouadministração de medicamento, dita microsfera compreendendo: (a) ummaterial polimérico compatível compreendendo PVA e (b) um agente decontraste não-iônico; em que a microsfera é dilatável, por exemplo, em umasolução farmaceuticamente aceitável e tem um diâmetro de cerca de 10 μm acerca de 1000 μπι antes de dilatar. Em algumas formas de realização, oagente de contraste não-iônico é selecionado do grupo consistindo de raio-X,tomografia computadorizada (CT), agentes de contraste paramagnéticos ousuperparamagnéticos e, em uma certa forma de realização, o agente decontraste contém iodo.

Em outra forma de realização, a invenção fornece umamicrosfera substancialmente esférica, adequada para embolização e/ouadministração de medicamento, dita microsfera compreendendo: (a) ummaterial polimérico biocompatível compreendendo PVA, (b) um agente decontraste não-iônico e/ou (c) um medicamento, em que a microsfera édilatável, por exemplo, em uma solução farmaceuticamente aceitável e temum diâmetro de cerca de 10 μιη a cerca de 1000 μιη antes de dilatar. Emalgumas formas de realização, o agente de contraste não-iônico é selecionadodo grupo consistindo de raio-X, CT, agentes de contraste paramagnéticos ousuperparamagnéticos e, em uma certa forma de realização, o agente decontraste contém iodo.

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo: (a) microsferas substancialmenteesféricas, adequadas para embolização e/ou administração de medicamento,ditas microsferas compreendendo: (i) um material polimérico biocompatívelcompreendendo PVA, (ii) um agente de contraste não-iônico e (iii) ummedicamento em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de 1000 μιη; e (b) um líquidofarmaceuticamente aceitável.

Em algumas formas de realização, o agente decontraste não-iônico é selecionado do grupo consistindo de raio-X, CT,agentes de contraste paramagnéticos ou superparamagnéticos e, em uma certaforma de realização, o agente de contraste contém iodo.

Em outra forma de realização, a invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo: (a) microsferas substancialmenteesféricas, adequadas para embolização e/ou administração de medicamento,ditas microsferas compreendendo: (i) um material polimérico biocompatívelcompreendendo PVA, (II) UM agente de contraste não-iônico e (iii) ummedicamento, em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μπι a cerca de 1000 μηι; e (b) um líquidofarmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, o agente decontraste não-iônico é selecionado do grupo consistindo de raio-X, CT,agentes de contraste paramagnéticos ou superparamagnéticos e, em uma certaforma de realização, o agente de contraste contém iodo.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas para embolização e/ou administração demedicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste não-iônico e (c) um medicamento; em que as microsferas são detamanho uniforme e têm um diâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de 1000 μηι.

Em certas formas de realização, o medicamento é um quimioterapêutico oumedicamento de alívio da dor.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste de raio-X não-iônico e (c) um medicamento; em que as microsferassão de tamanho uniforme e têm um diâmetro de cerca de 10 μιη a cerca de1000 μηι.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste de raio-X não-iônico e (c) um medicamento selecionado do grupoconsistindo de doxorrubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifeno epaclitaxel; em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de 1000 μηι.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste de raio-X não-iônico e (c) um medicamento selecionado do grupoconsistindo de doxorrubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifeno epaclitaxel; em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μιη a cerca de 1000 μιη.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste de raio-X não-iônico e (c) um medicamento, em que as microsferassão de tamanho uniforme e têm um diâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de1000 μm.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) PVA não reticulado, (b) um agente decontraste de raio-X não-iônico e (c) um medicamento selecionado do grupoconsistindo de doxorrubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifeno epaclitaxel; em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μιτι a cerca de 1000 μιη.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) um copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico, (b) um agente de contraste não-iônico e (c) um medicamento,tal como um quimioterapêutico ou medicamento de alívio da dor; em que asmicrosferas são de tamanho uniforme e têm um diâmetro de cerca de 10 μηι acerca de 1000 μηι. Em algumas formas de realização, as microsferas sãodilatáveis, por exemplo, em uma solução farmaceuticamente aceitável. Emcertas formas de realização, o copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico éum copolímero de vinil álcool e acrilato, tal como polímero de acrilato desódio.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) um copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico, (b) um agente de contraste de raio-X não-iônico e (c) ummedicamento; em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μπι a cerca de 1000 μηι. Em algumas formas derealização, as microsferas são dilatáveis, por exemplo, em uma soluçãofarmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, o polímero éum polímero de alta absorção de água. Em formas de realização específicas,o copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico é um copolímero de vinil álcoole acrilato, tal como polímero de acrilato de sódio.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização e/ou administraçãode medicamento, compreendendo: (a) um copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico, (b) um agente de contraste não-iônico e (c) um medicamentoselecionado do grupo consistindo de doxorrubicina, cisplatina, mitomicina C,tamoxifeno e paclitaxel; em que as microsferas são de tamanho uniforme etêm um diâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de 1000 μηι. Em algumas formasde realização, as microsferas são dilatáveis, por exemplo, em uma soluçãofarmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, o polímero éum polímero de alta absorção de água. Em formas de realização específicas,o copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico é um copolímero de vinil álcoole acrilato, tal como polímero de acrilato de sódio.

Em outra forma de realização, a invenção fornece microsferassubstancialmente esféricas, compreendendo: (a) um copolímero depolivinilálcool-ácido acrílico, (b) um agente de contraste de não-iônico,selecionado do grupo consistindo de iopamidol (Isovue™), iodixanol(Visipaque™), ioexol (Omnipaque™), iopromida (Ultravist™) e ioversol(Optiray™) e (c) um medicamento, tal como um medicamentoquimioterapêutico; preferivelmente, o medicamento é selecionado do grupoconsistindo de doxorrubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifeno epaclitaxel; em que as microsferas são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μηι a cerca de 1000 μιτι. Em algumas formas derealização, as microsferas são dilatáveis, por exemplo, em uma soluçãofarmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, o polímero éum polímero de alta absorção de água. Em formas de realização específicas,o copolímero de polivinilálcool-ácido acrílico é um copolímero de vinil álcoole acrilato, tal como polímero de acrilato de sódio.

Em uma outra forma de realização, a invenção fornece umacomposição farmacêutica injetável, compreendendo as microsferas acima eum líquido farmaceuticamente aceitável.

Em outra forma de realização, a invenção também fornece ummétodo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo:microsferas substancialmente esféricas, adequadas para embolização ativae/ou administração de medicamento, ditas microsferas compreendendo: (i)um material polimérico biocompatível compreendendo PVA, (ii) um agentede contraste não-iônico, em que as microsferas são de tamanho uniforme etêm um diâmetro de cerca de 10 μιη a cerca de 1000 μπι; e (b) um líquidofarmaceuticamente aceitável. O método compreende contatar as microsferastendo um diâmetro variando de cerca de 10 μπι a cerca de 1000 μπι, com umasolução contendo um agente de contraste não-iônico em um líquidofarmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, as microsferassão dilatáveis, por exemplo, em uma solução farmaceuticamente aceitável etêm um diâmetro de 10 μπι a 1000 μπι antes de dilatar. As microsferas podemser opcionalmente esterilizadas, por exemplo, por irradiação (p. ex., irradiaçãogama ou beta).

Em outra forma de realização, a invenção fornece um métodopara preparar uma composição farmacêutica compreendendo: microsferassubstancialmente esféricas, adequadas para embolização ativa e/ouadministração de medicamento, ditas microsferas compreendendo: (i) ummaterial polimérico biocompatível compreendendo PVA, (ii) um agente decontraste não-iônico, em que as microsferas são dilatáveis, por exemplo, emuma solução farmaceuticamente aceitável, são de tamanho uniforme e têm umdiâmetro de cerca de 10 μπι a cerca de 1000 μπι; e (b) um líquidofarmaceuticamente aceitável. O método compreende: (a) contatar asmicrosferas tendo um diâmetro variando de cerca de 10 μπι a cerca de 1000μm com uma solução de um agente de contraste não-iônico em um líquidofarmaceuticamente aceitável em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de90% do que seria necessário para saturar as microsferas, e (b) adicionar umasolução de um medicamento em uma solução farmaceuticamente aceitável,até as microsferas serem saturadas. As microsferas podem ser opcionalmenteesterilizadas, por exemplo, por irradiação (p. ex., irradiação gama ou beta).

Em outra forma de realização, a invenção fornece um métodode preparar uma composição farmacêutica injetável, compreendendomicrosferas, dito método compreendendo: (a) contatar as microsferasdilatáveis tendo um diâmetro variando de 10 μηι a 1000 μηι, que compreendeum material polimérico biocompatível compreendendo polivinilálcool, comuma solução de um medicamento em uma quantidade de cerca de 10 a cercade 90% do que seria necessário para saturar as microsferas e (b) adicionaruma solução de um agente de contraste não-iônico em um líquidofarmaceuticamente aceitável, até as microsferas serem saturadas. Asmicrosferas podem então ser opcionalmente esterilizadas, por exemplo, porirradiação (p. ex., irradiação gama ou beta).

Dentro de outra forma de realização, é provido um métodopara embolização ativa em um mamífero, que compreende administrar a ummamífero uma microsfera de acordo com a presente invenção ou umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Dentro de outra forma de realização, é provido um métodopara embolização ativa em um mamífero, que compreende administrar a ummamífero tendo uma doença dependente-angiogênese uma microsfera deacordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordocom a presente invenção.

Dentro de outra forma de realização, é provido um métodopara administração de um medicamento em um mamífero, com ou semembolização, que compreende administrar a um mamífero uma microsfera deacordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordocom a presente invenção.

Dentro de outra forma de realização, é provido um métodopara administração de medicamento em um mamífero, com ou semembolização, que compreende administrar a um mamífero tendo uma doençadependente-angiogênese uma microsfera de acordo com a presente invençãoou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Dentro de outra forma de realização, é provido um métodopara administração de medicamento em um mamífero, com ou semembolização, que compreende administrar a um mamífero, tendo um tumorou outra forma de câncer, uma microsfera de acordo com a presente invençãoou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Emcertas formas de realização, a microsfera ou composição farmacêutica éadministrada localmente no sítio do tumor ou outra forma de câncer, porexemplo, diretamente dentro de uma massa de tumor.

Em outras formas de realização, é provido um método para otratamento de um tumor ou outro câncer em um mamífero, que compreendeadministrar a um mamífero tendo o tumor ou outra forma de câncer umamicrosfera de acordo com a presente invenção ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção. Em certas formas derealização, a microsfera ou composição farmacêutica é administradalocalmente no ou diretamente dentro do sítio do tumor ou outra forma decâncer. Em algumas formas de realização, o tumor ou outra forma de cânceré tratado por administração localizado de medicamento. Em outras formas derealização, o tumor ou outra forma de câncer é tratado por administraçãolocalizado de medicamento, em combinação com embolização.

Dentro de outro aspecto da presente invenção, são providosmétodos para tratar sítios de excisão de tumor, compreendendo administrarmicrosferas de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica deacordo com a presente invenção às margens de ressecção de um tumor,subseqüente à excisão, de modo que a recorrência local de câncer e aformação de novos vasos sangüíneos no local sejam inibidas.

Dentro de outros aspectos, são providos métodos paraembolizar vasos sangüíneos em doenças não-tumorigênicas, dependentes deangiogênese, compreendendo administrar ao vaso microsferas ou umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção, de modo que ovaso sangüíneo seja eficazmente ocluído.

Dentro de outros aspectos, são providos métodos para tratardoenças neovasculares de um órgão, compreendendo administrar a umpaciente em necessidade de tal tratamento microsferas de acordo com apresente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção, de modo que a formação de novos vasos sangüíneos seja inibida.

Dentro de outros aspectos, são providos métodos para tratardor relacionada com tumores, compreendendo administrar a um paciente emnecessidade de tal tratamento microsferas de acordo com a presente invençãoou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Emalgumas formas de realização, a dor é tratada por administração demedicamento utilizando-se uma microsfera da invenção, sozinha ou emcombinação com embolização.

Estes e outros aspectos da presente invenção tomar-se-ãoevidentes com referência à seguinte descrição detalhada e desenhos anexos.Além disso, várias referências são dadas abaixo, que são incorporadas aquipor referência em sua totalidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para clareza de descrição, e não por meio de limitação, adescrição detalhada da presente invenção é dividida em subseções queseguem.

Definições

Como aqui usado, "microsferas" significa polímero oucombinações de polímeros transformados em corpos de vários tamanhos. Asmicrosferas podem ser de qualquer formato, embora elas sejam comfreqüência em formato substancialmente esférico. Em certas formas derealização, as microsferas são estéreis, sozinhas ou quando na forma de umasolução injetável. As microsferas podem ser esterilizadas por qualquermétodo conhecido na arte, por exemplo, por irradiação, tal como irradiaçãogama ou beta. Em algumas formas de realização, a superfície da microsferaparece lisa sob ampliação menor do que 1000-vezes. As microsferas dapresente invenção podem compreender outros materiais como descritos edefinidos aqui.

Como aqui usado, "substancialmente esférico" genericamentesignifica um formato que é próximo a uma esfera perfeita, que é definidacomo um volume que apresenta a mais baixa área de superfície externa.Especificamente, "substancialmente esférico" na presente invenção significa,quando visualizando-se qualquer seção transversal das microsferas, adiferença entre o diâmetro maior e o diâmetro menor é menor do que 20%,menor do que 10% ou menor do que 5%, dependendo da forma de realizaçãoutilizada.

Como aqui usados, os termos "cerca de" ou"aproximadamente" significam dentro de 20%, preferivelmente dentro de10% e, mais preferivelmente, dentro de 5% (ou 1% ou menos) do valor oufaixa dado.

Como aqui usado, "promotor de adesão celular" na presenteinvenção significa qualquer material que, por causa de sua presença nas ouassociação com as microsferas, promova ou aumente a adesividade dascélulas na superfície das microsferas. Estes materiais são com freqüênciaproteínas que são associadas com a superfície das microsferas, através deligações covalentes ou em uma maneira polimérica interpenetrada.

Como aqui usado, "agente terapêutico" na presente invençãorefere-se a qualquer substância que forneça efeitos terapêuticos ao processode doenças dependentes da angiogênese ou respostas biológicas oufisiológicas às doenças dependentes da angiogênese. Um exemplo de umagente terapêutico é um agente anti-inflamação que evite ou reduza o efeitode inflamações associadas com doenças dependentes da angiogênese.

Como aqui usado, "interação hidrofílica" refere-se a moléculasou partes de moléculas que possam substancialmente ligar-se com, absorvere/ou dissolver em água. Isto pode resultar em dilatação e/ou formação de géisreversíveis.

Como aqui usado, "interação hidrofóbica" refere-se amoléculas ou partes de moléculas que não se ligam substancialmente com,absorvam e/ou dissolvam-se em água.

Como aqui usado, microsferas "dilatáveis" refere-se amicrosferas que são capazes de serem de tamanho alargado, embora retenhamsubstancialmente o mesmo formato, sob certas condições, tais comocontatando líquidos aquosos ou fluidos fisiológicos. Em certas formas derealização, as microsferas dilatáveis podem ser expandidas a cerca de 15vezes de seu tamanho original ou cerca de 64 vezes seu volume original. Emcertas formas de realização, as microsferas dilatáveis são expandidas a cercade 4 vezes seu tamanho original ou 64 vezes de volume em contato com asolução salina (0,9% de solução de cloreto de sódio). Em algumas formas derealização, microsferas "dilatáveis" refere-se a microsferas que têm acapacidade de absorver água. Por exemplo, em certas formas de realização, ataxa de absorção de água de uma microsfera dilatável é de pelo menos cercade 750 g/g. O grau de dilatação pode ser controlado controlando-se fatorestais como, por exemplo, os solventes em que são suspensos e os polímerosespecíficos usados para produzir as microsferas. Em certas formas derealização, o grau de reticulação é ajustado e em outras formas de realização areticulação não é ajustada ou não está presente. Esta propriedade possibilitaque as microsferas sejam injetadas através de agulhas de, por exemplo, calibre18 a 30 ou menor, embora sejam expandidas e presas no sítio de injeção e desuficiente tamanho para evitar ou reduzir a chance de serem eliminadas pelosistema linfático ou imune do mamífero.

Como aqui usado, "polímeros de alta absorção de água"refere-se a polímeros que podem absorver pelo menos 5% de água em peso ouque sejam capazes de aumentar seu peso seco a cerca de 20 vezes seu pesooriginal, quando absorvendo água. Em algumas formas de realização, asmicrosferas são "polímeros superabsorventes", que podem até cerca de 300vezes, até cerca de 400 vezes, até cerca de 500 vezes, até cerca de 600 vezes,até cerca de 700 vezes ou até cerca de 750 vezes ou mais seu peso inicial deum fluido fisiológico. Por exemplo, 1 g de microsferas secas podem absorveraté cerca de 300 g, até cerca de 400 g, até cerca de 500 g, até cerca de 600, atécerca de 700 ou até cerca de 750 g ou mais de água deionizada emtemperatura ambiente (25 0C) e sob pressão atmosférica.

As microsferas da presente invenção, em certas formas derealização, podem compreender partículas que são "hidrofílicas". Como aquiusado, o termo "hidrofílico" significa que as partículas podem dissolver-seem, absorver ou misturar facilmente com água ou soluções aquosas.

Como aqui usado, "injetável" significa capaz de seradministrado, administrado ou transportado para dentro do corpo via seringa,cateteres, agulhas ou outros meios para injeção ou infusão de microsferas emum meio líquido.

Como aqui usado, "tratar", "tratamento" e "tratando" refere-seà redução ou melhoria da progressão, severidade e/ou duração de uma dadadoença, resultante da administração de uma ou mais terapias (incluindo masnão limitado à administração de microsferas da invenção). Em certas formasde realização, os termos referem-se à redução da dor associada com uma oumais doenças ou condições.

Como aqui usado, "administrar" ou "administração" refere-seao ato de injetar ou de outro modo fisicamente administrar uma substância àmedida que ela sai fora do corpo (p. ex., um anticorpo da invenção) paradentro de um paciente, tal como mas não limitado a administração pulmonar(p. ex., inalação), mucoso (p. ex., intranasal), intradérmico, intravenoso,intramuscular e/ou qualquer outro método de administração físico descritoaqui ou conhecido na arte. Quando uma doença, ou seus sintomas, estãosendo tratados, a administração da terapia (tal como as microsferas dainvenção) tipicamente ocorre após o início da doença ou seus sintomas.

Quando uma doença, ou seus sintomas, estão sendo evitados, a administraçãoda terapia (tal como as microsferas da invenção) tipicamente ocorre antes doinício da doença ou seus sintomas.

A expressão "quantidade eficaz" como aqui usada, refere-se àquantidade de uma terapia (p. ex., uma microsfera ou composição dainvenção) que é suficiente para reduzir e/ou melhorar a severidade e/ouduração de uma dada doença e/ou um sintoma relacionado com ela.

O termo "hospedeiro", como aqui usado, refere-se a umanimal, preferivelmente um mamífero e, muitíssimo preferivelmente, umhumano.

O termo "infante" como aqui usado refere-se a um humano demenos do que 24 meses, preferivelmente menos do que 16 meses, menos doque 12 meses, menos do que 6 meses, menos do que 3 meses, menos do que 2meses ou menos do que 1 mês de idade.

Como aqui usada, a expressão "em combinação", no contextoda administração de outras terapias refere-se ao uso de mais do que umaterapia. O uso do termo "em combinação" não restringe a ordem em que asterapias são administradas a um indivíduo com uma infecção. Uma primeiraterapia pode ser administrada antes (p. ex., 1 minuto, 45 minutos, 30 minutos,45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6semanas, 8 semanas ou 12 semanas), concomitantemente ou após (p. ex., 1minuto, 45 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas,12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas) aadministração de uma segunda terapia a um indivíduo que teve, tem ou ésusceptível a uma dada doença. Qualquer terapia adicional pode seradministrada em qualquer ordem com as outras terapias adicionais. Em certasformas de realização, as microsferas da invenção podem ser administradas emcombinação com uma ou mais terapias (p. ex., as terapias que não sãomicrosferas da invenção, que são atualmente administradas para evitar, tratar,controlar e/ou melhorar uma dada doença ou outro sintoma relacionado comela). Exemplos não limitativos de terapias que podem ser administradas emcombinação com microsferas da invenção incluem agentes analgésicos,agentes anestésicos, antibióticos ou agentes imunomoduladores ou qualqueroutro agente listado na U.S. Pharmacopoeia e/ou Physician's Desk Reference.

Como aqui usados, os termos "controlar", "controlando" e"controle" referem-se aos efeitos benéficos que um indivíduo tira da terapia(p. ex., microsferas da invenção), que não resulta em uma cura da infecção.Em certas formas de realização, é administrado a um indivíduo uma ou maisterapias para "controlar" uma dada doença ou um ou mais sintomasrelacionados com ela, a fim de evitar a progressão ou piora da doença.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" como aqui usadasignifica ser aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ouestadual ou listado na U.S. Pharmacopeia, European Pharmacopeia ou outrafarmacopéia genericamente reconhecida para uso em animais e, maisparticularmente, em humanos.

Como aqui usados, os termos "prevenir", "prevenindo" e"prevenção" referem-se à inibição total ou parcial de uma dada doença; ainibição total ou parcial do desenvolvimento ou início da progressão dadoença de uma dada doença, ou um sintoma relacionado com ela em umindivíduo; a inibição total ou parcial da progressão de uma dada doença ouum sintoma relacionado com ela.

Como aqui usados, os termos "indivíduo" e "paciente" sãousados intercambiavelmente. Como aqui usado, um indivíduo épreferivelmente um mamífero tal como um não-primata (p. ex., vacas, porcos,cavalos, gatos, cães, ratos etc.) e um primata (p. ex., macaco e humano),muitíssimo preferivelmente um humano. Em algumas formas de realização, oindivíduo é um infante, criança, adulto ou indivíduo idoso.

Como aqui usado, o termo "terapia" refere-se a qualquerprotocolo, método e/ou agente que possa ser usado no controle, tratamentoe/ou melhoria de uma dada doença, ou um sintoma relacionado com ela. Emcertas formas de realização, os termos "terapias" e "terapia" referem-se a umaterapia biológica, terapia sustentadora e/ou outras terapias conhecidas de umapessoa hábil na arte, tais como pessoal médico, útil no controle ou tratamentode uma dada doença ou sintoma relacionado com ela.

Microsferas

Em certas formas de realização, as microsferas da presenteinvenção são fluoroscopicamente visíveis. Isto é, em algumas formas derealização, as microsferas são carregadas com, associadas com ou de outromodo contêm um agente de contraste adequado, tal como um agente decontraste não-iônico. Em algumas formas de realização, as microsferas dainvenção são fluoroscopicamente visíveis e compreendem um medicamento.Um tal medicamento é uma microsfera dilatável contendo PVA,substancialmente esférica, compreendendo um agente de contraste não-iônicoe um medicamento anti-câncer. Outra forma de realização é uma microsferadilatável, contendo PVA, substancialmente esférica, compreendendo umagente de contraste não-iônico e um quimioterapêutico ou medicamento dealívio da dor.

Em certas formas de realização, as microsferas para uso napresente invenção são biocompatíveis, hidrofílicas, substancialmenteesféricas e não-tóxicas e compreendem pelo menos um polímero. Em algumasformas de realização, o polímero é um polímero hidrofílico. Em formas derealização específicas, o polímero é um polímero de alta absorção ousuperabsorvente de água. Em algumas formas de realização, as microsferas,em sua forma seca, é dilatável ao contato ou outra exposição a líquidos, taiscomo água, solução salina, tampão ou fluidos fisiológicos.

Em certas formas de realização, as microsferas são injetáveisatravés de uma agulha calibre 18 ou menor e não são capazes de seremeliminadas pelo sistema imune ou linfático. Em algumas formas de realização,os polímeros são revestidos com agentes que promovem adesão de célula.Em formas de realização específicas, as células vivas são ligadas àsmicrosferas formando camadas de células dentro delas ou sobre elas, que seligam com os tecidos circundantes e podem aumentar a estabilidade de longotermo das contas.

As microsferas são estáveis em suspensão, o que permite queas microsferas sejam formuladas e armazenadas em suspensão e injetadascom diferentes líquidos. Mais especificamente, a natureza hidrofílica dasmicrosferas permite colocá-las em suspensão e, em particular, na forma desoluções injetáveis estéreis e pirogênicas (livre de pirogênio), enquantoevitando a formação de agregados ou adesão às paredes dos recipientes dearmazenagem e dispositivos de implantação, tais como cateteres, seringas,agulhas e similares.

As microsferas da invenção podem sr implantadas, tal comopor injeção, em vários locais do corpo. O material polimérico para uso napresente invenção não é tóxico aos tecidos e células e é biocompatível, isto é,geralmente não causa inflamação. As microsferas podem manter seu formatogeral e posição uma vez implantadas em um sítio desejado. As microsferas dapresente invenção são compressíveis e, em formas de realização específicas,podem ser injetadas através de agulhas de calibre 18 ou menores.

Estas propriedades podem ser conseguidas através duas etapas.Primeira, o tamanho das microsferas antes da injeção pode sercuidadosamente controlado utilizando-se solventes apropriados, concentraçãode sal e nível de pH, e terminando-se o tamanho final da microsfera nasaturação. Com o tamanho final e a quantidade de líquido necessário paraobter-se saturação tendo sido determinados, as microsferas antes da injeçãopodem ser ajustadas para permanecer em seu tamanho original ou dilatar a umcerto grau no contato com o solvente. A dilatação depende do solvente usado,incluindo pH e intensidade iônica do solvente. A dilatação pré-injeção écontrolada de modo que as microsferas sejam facilmente injetáveis através deagulhas de calibre 18 ou menores (p. ex., calibre 30). Segundo, após injeção eno contato com os tecidos no sítio da injeção, as microsferas podem aindadilatar-se a predeterminado tamanho ou reter seu tamanho pré-injeção, um ououtro de cujos tamanhos permitirá que as microsferas fiquem presas no sítioda injeção. Em certas formas de realização, as microsferas também obtêm umefeito de embolização. O grau de dilatação pré-injeção e, assim, a dilataçãoapós injeção podem ser determinados pelas microsferas particulares usadas ea natureza e local das deficiências sendo tratadas e pelo solvente usado paradilatação.

As microsferas para uso na presente invenção são flexíveis, demodo que elas podem facilmente passar para dentro e através dos dispositivosde injeção e pequenos cateteres sem serem permanentemente alteradas, porémas microsferas são também resistentes ao estresse de contração musculargerado durante e após o processo de implantação. As microsferas sãotambém termicamente estáveis, o que permite esterilização fácil e convenientee armazenagem em temperatura ambiente, refrigerada ou congelada.

Em certas formas de realização, as microsferas sãosubstancialmente esféricas, isto é, elas têm um formato que é próximo deuma esfera perfeita, que é definido como um volume que apresenta a maisbaixa área de superfície externa. Em algumas formas de realização, asuperfície da microsfera parece lisa sob ampliação menor do que 1000-vezes.

As microsferas são dilatáveis em um líquidofarmaceuticamente aceitável, tal como água, soluções tampão, soluçõessalinas, líquidos corporais, soluções salinas aquosas. Em algumas formas derealização, as microsferas podem dilatar a cerca de 2 vezes, cerca de 5 vezesou cerca de 10 vezes do diâmetro da microsfera seca, quando saturadas comum líquido, tal como água deionizada, em temperatura ambiente (25 0C).

Em certas formas de realização, as microsferas secas sãopolímeros de elevada absorção de água e/ou polímeros superabsorventes.Como aqui usado, "superabsorvente" significa que 1 g de microsferas secaspode absorver até cerca de 300 g, até cerca de 500 g ou até cerca de 700 g deágua deionizada em temperatura ambiente (25 0C) e sob pressão atmosférica.

Em certas formas de realização, as microsferas são de tamanhouniforme. Isto significa que a diferença de diâmetro entre microsferasindividuais é de cerca de 0 μιη a cerca de 100 μπι, de cerca de 0 μιη a cercade 50 μιη, ou de cerca de 0 μιη a cerca de 25 μιη. Em algumas formas derealização, as microsferas têm diferenças de diâmetro de 100 μηι ou menos,cerca de 50 μηι ou menos, cerca de 25 mm ou menos, cerca de 10 mm oumenos ou cerca de 50 μιη ou menos.

Uma microsfera individual de acordo com a presente invençãopode ter um diâmetro variando de cerca de 10 μιη a cerca de 1000 μηι, decerca de 10 μιη a cerca de 400 μιη, de cerca de 50 μιη a cerca de 100 μιη, decerca de 100 μιη a cerca de 150 μιτι, de cerca de 150 μπι a cerca de 200 μπιou de cerca de 100 μπι a cerca de 400 μπι em sua forma seca, isto é, antes dedilatar. Como aqui usado, microsferas "secas" são microsferas que têmmenos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 7%, menos do que cercade 5% (tal como cerca de 4% - 5%), menos do que cerca de 3% ou menos doque cerca de 1% de um líquido, tal como água. As microsferas secas podemser na forma de um pó. Em algumas formas de realização, o diâmetro damicrosfera antes da dilatação é de cerca de 40 μπι a cerca de 1000 μπι, cercade 40 μπι a cerca de 400 μπι, cerca de 50 μπι a cerca de 300 μπι, cerca de 50μπι a cerca de 200 μπι, cerca de 70 μπι a cerca de 120 μηι, cerca de 10 μπι acerca de 400 μπι, cerca de 10 μηι a cerca de 200 μηι, cerca de 10 μπι a cercade 120 μπι, cerca de 10 μιη a cerca de 50 μπι, cerca de 53 μπι a cerca de 106μπι, cerca de 106 μπι a cerca de 150 μιη, cerca de 150 μπι a cerca de 212 μπι,cerca de 200 μπι a cerca de 250 μιη, cerca de 212 μπι a cerca de 250 μιη,cerca de 250 μπι a cerca de 300 μπι, cerca de 300 μπι a cerca de 350 μπι,cerca de 350 μπι a cerca de 400 μπι, cerca de 400 mm a cerca de 450 μπι oucerca de 450 μπι a cerca de 500 μπι.

Muitíssimo preferivelmente, as microsferas são em umapopulação em que mais do que 68% têm um diâmetro de ± 20% do diâmetromédio, ± 10% do diâmetro médio, ou ± 5% do diâmetro médio. Em umaforma de realização, as microsferas são em uma população em que mais doque 75% têm um diâmetro de +- 20% do diâmetro médio, +- 10% do diâmetromédio ou +- 5% do diâmetro médio. Por exemplo, em uma forma derealização, as microsferas têm um diâmetro entre cerca de 200 μπι a cerca de250 μπι ou cerca de 212 μπι a cerca de 250 μπι. Em certas formas derealização, as microsferas têm um diâmetro médio de 225 μιη e, em algumasformas de realização, 75% da população tem uma faixa de ± 10% do diâmetromédio de 225 μπι (isto é, 225 μπι ± 22,5 μπι.

Em formas de realização específicas, as microsferas secasdilatam-se quando contatadas com um líquido farmaceuticamente aceitável.Em sua forma dilatada ou parcialmente dilatada (isto é, quando as microsferasnão são mais um pó seco, porém, em vez disso, na forma de uma suspensãoou um hidrogel), as microsferas podem ter um diâmetro variando de cerca de40 μηι a cerca de 2000 μηι, cerca de 200 μιη a cerca de 2000 μιη, cerca de500 μηι a cerca de 1500 μιη, ou cerca de 1000 μιη a cerca de 1500 μιη. Odiâmetro das microsferas pode ser determinado, por exemplo,microscopicamente, O diâmetro das microsferas pode também serdeterminado por qualquer um de numerosos métodos conhecidos daqueleshábeis na arte, tais como sistemas de laser. Em algumas formas de realização,as microsferas secas dilatam-se a cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de4 vezes, cerca de 5 vezes, ou cerca de 6 vezes o diâmetro da microsfera secaantes de dilatar. Assim, em algumas formas de realização, o diâmetro dasmicrosferas dilatadas pode ser de cerca de 2 vezes a cerca de 6 vezes odiâmetro de qualquer um dos diâmetros de microsfera seca, ou suas faixas dediâmetro, aqui descritos em outra parte.

Em um aspecto da invenção para fornecer microsferascontendo (a) um material polimérico, (b) um agente de contraste não-iônico e(c) um medicamento, tal como um medicamento na forma de um sal. Emcertas formas de realização, o material polimérico compreende um polímeroou copolímero selecionado do grupo consistindo de polivinilálcool,poliacrilamida ou poliacrilato. Preferivelmente, o material poliméricocompreende ainda grupos carregados, tais como grupos carregadospositivamente ou carregados negativamente, que podem estar presentes, porexemplo, como grupos funcionais de um copolímero ou uma unidadereticulante ou podem ser introduzidos por modificação química dospolímeros. O(s) grupo(s) iônicos podem ser grupo(s) positivamentecarregado(s), grupo(s) negativamente carregado(s) ou ambos. Em certasformas de realização, o grupo iônico pode ser um grupo amino protonado ouum grupo ácido carboxílico desprotonado (p. ex., grupos éster hidrolisados).

O material polimérico da presente invenção inclui mas não élimitado a um polímero ou copolímero acrílico, um polímero ou copolímeropoliacrilamida ou um polímero ou copolímero de polivinilacetato. O materialpolimérico pode também conter um polímero ou copolímero de ácidopolilático, um polímero ou copolímero de polianidrido, um polímero oucopolímero de poliacrilonitrila, um polímero ou copolímero de polissacarídeoe misturas dos mesmos.

Em algumas formas de realização, o material poliméricocompreende PVA. Mais preferivelmente, o material polimérico compreendeum copolímero de PVA. O material polimérico pode também compreenderum polímero ou copolímero de poliacrilato. Em certas formas de realização, omaterial polimérico é um copolímero de poliacrilato-PVA. Em outras formasde realização, o material polimérico é um copolímero de acrilato de sódio-PVA.

Outro polímero adequado é um polímero ou copolímero doácido acrílico. Ainda outro material adequado é um polímero ou copolímerode acrilamida.

O material polimérico pode incluir um ou mais polímero(s),uma ou mais mistura(s) de polímeros, um copolímero, misturas decopolímeros ou misturas de polímeros-copolímeros.

Em certas formas de realização, o material polimérico ésubstancialmente hidrofílico. Isto significa que as microsferas contêm pelomenos um polímero ou copolímero hidrofílico, mas podem também incluir apresença de polímeros ou copolímeros hidrofóbicos, contanto que acaracterísticas global da microsfera seja substancialmente hidrofílica em vezde hidrofóbica. Em algumas formas de realização, o polímero hidrofílico éum polímero contendo grupos OH e/ou -NH2. Em outras formas derealização, o polímero hidrofílico contém grupos iônicos.Polímeros adequados que o material polimérico pode contersão polivinil álcool, poliacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrila, polivinilacetato ou polivinil acetais.

Um polímero de acordo com a presente invenção é umpolímero contendo unidades polivinil álcool ou polivinil acetato e gruposacrilamida.

Outro polímero de acordo com a presente invenção é umpolímero contendo unidades polivinil álcool ou polivinil acetato e ácidoacrílico em suas formas protonadas ou desprotonadas, incluindo contraíons.

Em uma forma de realização, o poliacrilato é um éster doácido poliacrílico hidrolisado. Exemplos de poliacrilatos são, sem limitação,poliacrilato de sódio, poliacrilato de potássio, poliacrilato de amônio oumisturas dos mesmos.

O material polimérico, tal como PVA, pode ser reticulado ounão reticulado.

Em algumas formas de realização, quando um materialpolimérico é usado que compreende um copolímero de poliacrilato-PVA, arelação de unidades de PVA para unidades de poliacrilato é de cerca de 2 a 8(cerca de 2 : 8) a cerca de 8 a 2 (cerca de 8 : 2). Em algumas formas derealização, a relação dos componentes acrilato para componentes vinilálcool éde cerca de 2 para 8 a cerca de 8 para 2, tal como, por exemplo, em umcopolímero de acrilato de sódio e vinil álcool.

Quando o PVA é reticulado, o material polimérico podecompreender de cerca de 0.5% a 20% em peso de reticuladores. A quantidadede reticuladores pode variar de cerca de 0% a cerca de 5%, cerca de 10%,cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%,cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%>, ou cerca de 90%ou mais de unidades poliméricas.

Em algumas formas de realização, a microsfera compreendecerca de 1% a cerca de 95% em peso de polivinilálcool. Em certas formas derealização, a microsfera compreende polivinilálcool em uma quantidadeselecionada do grupo consistindo de cerca de 1% em peso, cerca de 5% empeso, cerca de 10% em peso, cerca de 15% em peso, cerca de 20% em peso,cerca de 25% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 35% em peso, cercade 40% em peso, cerca de 45% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 55%em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 70% empeso, cerca de 75% em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 85% em peso,cerca de 90% em peso e cerca de 95% em peso.

Em algumas formas de realização, o monômero acrílicohidrofílico da preparação de um copolímero de PVA é selecionado do grupoconsistindo de acrilamida e seus derivados, metacrilamida e seus derivados,ácido do éster acrílico e/ou hidroximetilmetacrilato. Em algumas formas derealização, o copolímero resultante é saponificado.

A reticulação pode ser realizada utilizando-se monômerosbifuncionais ou multifuncionais na síntese do material polimérico.Alternativamente, o polímero pode também ser reticulado após sua síntese,por exemplo, tratando-se o polímero (tal como, por exemplo, PVA) com umaldeído, tal como glutaraldeído, formaldeído e similares. Exemplos demonômeros bifuncionais que podem ser usados para a preparação decopolímeros reticulados incluem mas não são limitados a acrilamidas monoou bifuncionais, p. ex., o Ν,Ν'-metileno-bis-acrilamida, Ν',Ν'-dialilacrilamida ou glioxal-bis-acrilamida.

Em algumas formas de realização, as microsferas de acordocom a presente invenção compreendem um agente de contraste não-iônico. Oagente de contraste pode ser carregado na microsfera associada com amicrosfera, absorvido ou adsorvido pela ou de outro modo contido dentro ouna microsfera. Alternativamente, o agente de contraste é uma soluçãocarreador para a microsfera. Preferivelmente, o agente de contraste écarregado dentro da microsfera. Em outras formas de realização, asmicrosferas não compreendem um agente de contraste, tal como um agente decontraste não-iônico.

O agente de contraste não-iônico de acordo com a presenteinvenção pode ser um agente de contraste de raios-X, CT5 MRI ou umacombinação deles. O agente de contraste pode ser paramagnético ousuperparamagnético. Em algumas formas de realização, o agente decontraste de acordo com a presente invenção é um agente de contraste deraios-X (também referido como agente fluoroscópico ou rádio-opaco) ou umagente de contraste CT. Em certas formas de realização, o agente contémiodo. Os agentes de contraste não-iônicos podem ser monoméricos, diméricosou poliméricos.

Exemplos de agentes de contraste não-iônicos de acordo com apresente invenção são, sem limitação, metrizamida, iopamidol (Isovue™ ouIopamiron™), iodixanol (Visipaque™), ioexol (Omnipaque™), iopromida(Ultravist™), iobitiridol, iomeprol, iopentol, iopamiron, ioxilano, iotrolano,gadodiamida, gadoteridol, iotrol, ioversol (Optiray™) ou combinação deles.Em certas formas de realização, o agente de contraste não é iopamidol. Emoutras formas de realização, a microsfera compreende iopamidol, pelo menosum agente de contraste não-iônico adicional e/ou pelo menos ummedicamento. Em formas de realização específicas, os agentes de contrastenão-iônicos que podem ser usados são iodixanol, ioexal, iopromida e ioversol.Em outra forma de realização, o agente de contraste não-iônico é gadodiamidaou gadoteridol.

As microsferas de acordo com a presente invenção podem serpreparadas sintetizando-se primeiro microsferas compostas do materialpolimérico. Exemplos para tais microsferas são providos, por exemplo, emEP 1 128 816 BI; WO 01/72281; JP 6-56676, JP 54-37994; e Patentes U.S.4.320.040 e 4.367.323, que são incorporadas aqui por referência.As microsferas podem ser preparadas por polimerização desuspensão, polimerização gota-a-gota ou qualquer outro método conhecido doartífice hábil. O modo de preparação da microsfera selecionado usualmentedependerá das características desejadas, tais como diâmetro da microsfera ecomposição química, para as microsferas resultantes. As microsferas dapresente invenção podem ser produzidas por métodos padrão depolimerização descritos na arte (vide, p. ex., E. Boschetti, Microspheres forBiochromatography and Biomedical Applications. Parte I, Preparation ofMicrobeads, In: Microspheres, Microencapsulation and Liposomes, JohnWiley & Sons, Arshady R., Ed., vol. 2, p.171 - 189 (1999), que é incorporadoaqui por referência). Em algumas formas de realização, as microsferas sãopreparadas partindo-se de uma solução aquosa de monômeros e,opcionalmente, contendo agentes de adesão celular, tais como colágeno ougelatina (a gelatina é um colágeno desnaturado). A solução pode então sermisturada com um solvente compatível não-aquoso, para criar uma suspensãode gotículas, que são transformadas em gel sólido por polimerização demonômeros por meio de catalisadores apropriados. As microsferas podementão ser coletadas por filtragem ou centrifiigação, lavadas e opcionalmenteesterilizadas. Uma vez a polimerização de emulsão ou suspensão comecepelas gotículas dispersas, microsferas esféricas serão obtidas após apolimerização. A velocidade de agitação determina o tamanho das gotículasformadas. Assim, o tamanho das microsferas resultantes pode ser controladoela velocidade de agitação usada durante a polimerização. Em certas formasde realização, as velocidades de agitação variam de cerca de 100 RPM a cercade 250 RPM, tal como cerca de 100 RPM. cerca de 125 RPM, cerca de 150RPM < cerca de 200 RPM, cerca de 225 RPM ou cerca de 250 RPM.

Os promotores de adesão celular ou agentes de marcaçãopodem ser opcionalmente introduzidos nas ou dentro das microsferas porprocedimentos de acoplamento químico bem conhecidos em cromatografia deafinidade, referida pelo termo "imobilização de ligando". Outro método deintrodução é por difusão dentro da rede de gel que constitui a microsfera eentão aprisionando-se as moléculas difundidas em posição por precipitação oureticulação química.

As microsferas da invenção podem também ser obtidas pormétodos padrão de polimerização descritos na arte, tais como PatenteFrancesa 2.378.808, Patentes U.S. 5.648.100, 5.635.215 e 4.480.044, cadauma das quais sendo incorporada aqui por referência. Em geral, apolimerização de monômeros em solução é realizada em uma temperaturavariando entre cerca de 0 0C e cerca de 100 0C e entre cerca de 40 0C e cercade 60 0C, na presença de um iniciador de reação de polimerização.

O iniciador de polimerização é vantajosamente escolhido entreos sistemas redox.

É também possível utilizarem-se combinações de umpersulfato de metal alcalino com Ν, N, N', N'-tetrametiletilenodiamina oucom dimetilaminopropionitrila, peróxidos orgânicos, tais como peróxidos debenzoíla ou 2,2'-azo-bis-isobutironitrila. A quantidade de iniciador usadopode ser adaptada por uma pessoa hábil na arte à quantidade de monômeros eà taxa de polimerização procurada. A polimerização pode ser realizada emmassa ou em emulsão ou suspensão.

No caso de uma polimerização em massa, a solução aquosacontendo os diferentes constituintes dissolvidos e o iniciador sofrepolimerização em um meio homogêneo. Isto torna possível acessar umgrumo de gel aquoso que pode então ser separado em microsferas, passando-se, por exemplo, através da malha de uma peneira.

Em formas de realização específicas, o método de preparaçãoé por polimerização por emulsão ou suspensão, o que torna possível acessardiretamente as microsferas esféricas de um tamanho desejado. Por exemplo,uma solução aquosa contendo os diferentes constituintes dissolvidos (p. ex.,diferentes monômeros e agentes de adesão celular opcionais) pode sermisturada por agitação, com uma fase orgânica líquida que não é miscível emágua e, opcionalmente, na presença de um emulsificante. A taxa de agitaçãopode ser ajustada de modo a obter-se uma emulsão de fase aquosa na faseorgânica formando gotícuias de desejado diâmetro. A polimerização podeentão ser iniciada pela adição do iniciador. A polimerização pode seracompanhada por uma reação exotérmica e seu desenvolvimento pode entãoser seguido por medição da temperatura do meio de reação.

É possível, em algumas formas de realização, utilizarem-secomo óleos vegetais ou minerais de fase orgânica certos produtos dedestilação de petróleo, hidrocarbonetos clorados ou uma mistura destasdiferentes soluções.

Além disso, quando o iniciador de polimerização incluidiversos componentes (sistema redox), é possível adicionar um deles na faseaquosa antes da emulsificação.

As microsferas assim obtidas podem então ser recuperadas poresfriamento, decantação e filtragem. As microsferas podem então serseparadas por categoria de tamanho, por exemplo, utilizando-se uma malha oupeneira de um tamanho particular, e lavadas para eliminar qualquer traço deproduto secundário.

O estágio de polimerização pode ser seguido por um estágio dereticulação do agente de adesão de célula e, possivelmente, por um estágio deagente marcador, no caso de microsferas tornadas identificáveis por enxertoapós síntese.

As microsferas podem então opcionalmente ser contatadascom uma solução contendo agente de contraste, tal como agente de contrastenão-iônico. Se as microsferas forem para ser também carregadas commedicamento, a carga com o agente de contraste não é realizada a saturaçãocompleta. Para esta finalidade, a quantidade de líquido que as microsferaspode absorver é determinada primeiro. Em seguida as microsferas secas sãosaturadas com cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%,cerca de 50%, ou cerca de 60% até cerca de 70% ou cerca de 80% em peso daquantidade de solução que é necessária para completa saturação pela soluçãocontendo agente de contraste. Em seguida as microsferas podem sercarregadas com uma solução compreendendo um ou mais medicamentos ououtros agentes até saturação parcial ou completa. Alternativamente, asmicrosferas podem primeiro ser carregadas com uma solução de medicamentoaté saturação parcial ou completa e, subseqüentemente (ou simultaneamente)carregadas com um agente de contraste.

Como examinado aqui em outra parte, é possível realizar acarga somente em uma fração da solução que é necessária para completasaturação e permitir completa saturação (dilatação) dentro do sítio do tecidono qual pretende-se que as microsferas sejam implantadas, injetadas ou deoutro modo administradas.

Portanto, as microsferas podem ser administradas nos métodosdescritos abaixo já carregadas com o medicamento ou também descarregadasou somente parcialmente carregadas antes, simultânea ou subseqüentemente àadministração da solução medicamento. Quando as microsferas emedicamento são administrados, por exemplo, simultânea, separadamente ouem seqüência, kits compreendendo (a) microsferas, (b) agente de contraste e(c) um ou mais medicamentos são contemplados.

Em formas de realização específicas, 100 mg de microsferassecas de acordo com a presente invenção podem ser carregadas com de cercade 4 ml a cerca de 12 ml, preferivelmente cerca de 5 ml a cerca de 10 ml desolução salina (0,9% em peso de NaCl).

Tipicamente, as microsferas de acordo com a presenteinvenção podem ser carregadas com de cerca de 1 mg a cerca de 800 mg,cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, ou cerca de 20 mg a cerca de 300 mg deum medicamento por 100 mg de microsferas secas.

Tipicamente, as microsferas podem ser carregadas com umagente de contraste, tal como um agente de contraste não-iônico (p. ex., umagente de contraste contendo iodo), de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mgde iodo por 100 g de microsferas secas.

As microsferas podem ser carregadas com de cerca de 100 mga cerca de 1500 mg de iodo por mg de microsferas secas com um agente decontraste contendo iodo e de 1 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 400mg, cerca de 20 mg a cerca de 300 mg de um medicamento por 100 mg demicrosferas secas.

A quantidade de carga pode ser determinada pela adição deuma solução conhecida do material a ser carregado em uma quantidadeconhecida (p. ex., 100 mg) de microsferas secas. A solução é adicionada até asaturação ser alcançada, isto é, até um sobrenadante ser formado. Osobrenadante é então separado e analisado quanto a quantidade de material decarga. Esta quantidade é então subtraída da quantidade total do material usadopara carga, para fornecer a quantidade de material carregado na microsfera.

Composições Farmacêuticas

A invenção também refere-se a composições farmacêuticascompreendendo quaisquer das microsferas descritas acima e um líquidofarmaceuticamente aceitável ou outro carreador biocompatível. Acomposição pode ser na forma de uma suspensão, um hidrogel ou umaemulsão. A composição pode também ser uma suspensão de ditasmicrosferas em dito líquido. Em algumas formas de realização, ascomposições são estéreis.

O líquido farmaceuticamente aceitável pode ser, semlimitação, solução salina, uma solução tampão, água, uma solução isotônica,um fluido biológico ou uma mistura deles. O líquido pode também ser umasolução salina, preferivelmente composta de cátions selecionados do grupoconsistindo de sódio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco e amônio, porexemplo, em uma quantidade de cerca de 0,01 M a cerca de 5 M.

A composição pode compreender as microsferas em umaquantidade de cerca de 10% a cerca de 90% em peso e o líquido (ou outrocarreador biocompatível) em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 90%em peso. A composição pode também compreender as microsferas em umaquantidade de cerca de 10% a cerca de 50% em peso e o líquido (ou outrocarreador biocompatível) em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 90%em peso.

Em algumas formas de realização, o carreador biocompatível éuma solução baseada em água, uma solução hidro-orgânica, uma soluçãoorgânica, uma solução não-aquosa, ou uma mistura delas. Em certas formasde realização, o carreador biocompatível compreende um sal composto decátions, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, amônio emisturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,01 M acerca de 5 M.

Os compostos carregados dentro ou sobre as microsferaspodem ser liberados in vivo devido a processos fisiológicos. A liberação domedicamento ou outro agente carregado nas microsferas pode ser influenciadapor pH e concentrações de sal. Por exemplo, a liberação de medicamentopode ser acelerada estabelecendo-se mudanças de pH ou mudanças daintensidade iônica no ambiente circundando as microsferas. Por exemplo, aliberação de medicamento da doxorrubicina pode ser realizada maislentamente em um pH de cerca de 7,5 do que em um pH de cerca de 5,3. Adeterminação de tais condições de liberação de medicamento ótimas pode serfacilmente realizada por aqueles hábeis na arte.

Em algumas formas de realização, o medicamento é liberadoatravés de um certo número de horas, dias ou semanas. Em uma forma derealização, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cercade 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 100% domedicamento foram liberados da microsfera após um certo período de tempo,por exemplo, após cerca de 3 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cercade 18 horas, ou após cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, ou após cerca de 1 semana, cerca de 2semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cercade 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas,ou cerca de 10 semanas ou mais. As propriedades de liberação demedicamento dependerão, em parte, das propriedades do medicamentoespecífico usado, porém serão prontamente determináveis por aqueles hábeisna arte.

Em algumas formas de realização, o medicamento é liberadoda microsfera durante um certo número de dias ou semanas. Em uma formade realização mais do que cerca de 1%, porém menos do que cerca de 5% domedicamento foi liberado dentro de um período de cerca de 72 horas, umperíodo de cerca de 96 horas, um período de dentro de uma semana, umperíodo de dentro de duas semanas, ou um período de dentro de quatrosemanas.

Em outra forma de realização, mais do que cerca de 1%,porém menos do que cerca de 15% do medicamento foram liberados dentrode um período de cerca de 72 horas, um período de cerca de 96 horas, umperíodo de dentro de uma semana, um período de dentro de duas semanas, eum período de dentro de quatro semanas.

Em ainda outra formas de realização, mais do que cerca de 1%porém menos do que cerca de 20% do medicamento foram liberados dentrode um período de cerca de 72 horas, um período de cerca de 96 horas, umperíodo de dentro de uma semana, um período de dentro de duas semanas, eum período de dentro de quatro semanas.

Em ainda outra forma de realização, mais do que cerca de 1%porém menos do que cerca de 25% do medicamento foram liberados dentroum período de cerca de 72 horas, um período de cerca de 96 horas, umperíodo de dentro de uma semana, um período de dentro de duas semanas, eum período de dentro de quatro semanas.

Em ainda outra forma de realização, mais do que cerca de 1%porém menos do que cerca de 30% do medicamento foram liberados dentroum período de cerca de 72 horas, um período de cerca de 96 horas, umperíodo de dentro de uma semana, um período de dentro de duas semanas, eum período de dentro de quatro semanas.

A liberação como descrita acima pode ser medida in vitro napresença de 0,9% de solução salina (solução NaCl) em temperatura ambiente(25 0C), enquanto agitando. Uma medição de liberação típica é descrita noExemplo 5.

Métodos de Tratamento

A presente invenção provê composições e métodos adequadospara tratar tumores ou outros cânceres, doenças dependentes da angiogênesenão-tumorigênica, ou dor, tais como dor relacionada com a presença de umtumor ou outro câncer. Tais cânceres incluem, sem limitação, câncer defígado, ovariano, mama, rins, pulmão, pancreático, tiróide, próstata, uterino,de pele, tumores de cabeça e pescoço, tumores de mama e sarcoma de Kaposie formas superficiais de câncer da bexiga. O método de tratamento pode ser oresultado de administração de medicamento localizado (ou sistêmico) liberadopelas microsferas carregadas de medicamento, sozinho ou em combinaçãocom efeitos embólicos das microsferas (embolização ativa). Em certasformas de realização, as microsferas carregadas com medicamento dainvenção são administradas a um local específico de sítio que não um vasosangüíneo (p. ex., diretamente dentro da massa tumoral) e não ocorreembolização de vaso.

Além de câncer, entretanto, numerosas outras doençasdependentes da angiogênese não-tumorigênica, que são caracterizadas pelocrescimento anormal de vasos sangüíneos, podem também ser tratadas com asmicrosferas ou composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção. Exemplos representativos de tais doenças dependentes deangiogênese não-tumorigênica incluem, sem limitação, cicatrizes hipertróficase quelóides, retinopatia diabética proliferativa, artrite reumatóide,malformações arteriovenosas, placas ateroscleróticas, cura de ferimentoretardada, juntas hemofílicas, fraturas de não-união, síndrome de Osier-Weber, psoríase, granuloma piogênico, escleroderma, tracoma, menorragia eadesões vasculares.

Similarmente, as microsferas e composições da invençãopodem ser usadas para administrar medicamentos a várias células, tecidos ouórgãos em necessidade deles. Por exemplo, as microsferas e composiçõespodem sr usados para tratar tumores ou cânceres, doenças inflamatórias ououtras doenças associadas com inflamação ou seus sintomas.

Deve ser entendido que os pacientes adequados paraembolização passiva, embolização ativa ou administração de medicamentocom as microsferas de acordo com a presente invenção incluem humanos eanimais, preferivelmente incluindo infantes masculinos e femininos, criançase adultos, incluindo os idosos. Os pacientes sob risco de ou atualmenteafligidos com doenças hepatocelulares, tais como hepatite ou câncer defígado, são uma população de pacientes particularmente preferida, porexemplo, pacientes humanos caucasianos ou asiáticos (p. ex., incluindo masnão limitado a pessoas de herança japonesa) com a idade de 18 a 75 anos. Emalgumas formas de realização, os pacientes têm a idade de 25-75, 25-50, 50-75, ou 18-25 anos. Em algumas formas de realização, o paciente tem menosdo que 18 anos (p. ex., 1-5, 5-10, 10-15, 15-18 anos). Em outra forma derealização, o paciente é mais velho do que 75 anos.

Em algumas formas de realização, as microsferas da invençãosão usadas no tratamento, controle ou prevenção de doença hepatocelular emum paciente. Em uma forma de realização, o paciente é Child-Pugh classe A.

Em outra forma de realização, o paciente é Child-Pugh classe B. Em outrasformas de realização, o paciente é Child-Pugh classe C. A classificaçãoChild-Pugh é bem conhecida na arte, vide, p. ex., Child e Turcotte (1964)Surgery and portal hypertension, In: The liver and portal hypertension (Editedby: Child CG). Philadelphia, Saunders 1964, 50-64; que foi mais tardemodificada por Pugh et al., Transection of the esophagus in bleedingoesophageal varices (1973) Br. J. Surg. 60:648-652. Em algumas formas derealização, o paciente é infectado com Hepatite do vírus C.

As microsferas e composições farmacêuticas de acordo com apresente invenção podem ser usadas em terapias de embolização passiva e emterapias de embolização ativa. As microsferas podem também ser usadascomo sistemas de administração, p. ex., como sistemas de administração demedicamento, com ou sem embolização.

As microsferas podem conter um agente de contraste, tal comoum agente de contraste não-iônico e pelo menos um (p.ex., um, dois, três,quatro ou mais) medicamento ou outro(s) agente(s). Tal medicamento podeser qualquer um ou mais de um medicamento anti-neoplástico, medicamentoanti-angiogênico, medicamento anti-fungico, medicamento anti-viral,medicamento antiinflamatório, medicamento anti-bacteriano, ummedicamento citotóxico, um medicamento quimioterapêutico ou de alívio dador e/ou um medicamento anti-histamínico. O medicamento pode tambémser, por exemplo, qualquer um ou mais dos hormônios, esteróides, vitaminas,citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, interleucinas, enzimas, agentesanti-alergênicos, medicamentos circulatórios, agentes anti-tuberculares,agentes anti-aginais, agentes anti-protozoário, agentes anti-reumáticos,narcóticos, agentes glicosídeos cardíacos, sedativos, agentes anestésicoslocais, agentes anestésicos gerais e suas combinações. Quando usadas para otratamento da dor, as microsferas de acordo com a presente invenção sãopreferivelmente carregadas com um medicamento de alívio da dor.

Em uma forma de realização, a microsfera compreende ummedicamento anti-angiogênico ou anti-neoplástico. Em outra forma derealização, a microsfera compreende um medicamento quimioterapêutico oude alívio da dor. Em algumas formas de realização, a microsfera compreendeum ou mais medicamentos anti-neoplásticos e um ou mais medicamentosquimioterapêuticos ou de alívio da dor.

Exemplos de medicamentos anti-angiogênicos ou anti-neoplásticos incluem, sem limitação, agentes alquilantes, mostardanitrogenada, antimetabólitos, antagonistas do hormônio de liberação dagonadotropina, andrógenos, antiandrógenos, antiestrogênios, estrogênios esuas combinações. Exemplos específicos incluem mas não são limitados aactinomicina D, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoína, alopurinol,altretamina, amifostina, aminogluteimida, anfotercina B, ansacrina,anastrozol, ansamitocina, arabinosil adenina, trióxido arsênico, asparaginase,aspariginase Erwinia, BCG Vivo, benzamida, bevacizumab, bexaroteno,bleomicina, 3-bromopiruvato, bussulfano, calusterona, capecitabina,carboplatina, carzelesina, carmustina, celecoxib, clorambucila, cisplatina,cladribina, ciclofosfamida, citarabina, citosina arabinosida, dacarbazina,dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, daunomicina, denileucinadiftitox, dexrazoxano, dexametosona, docetaxel, doxorrubicina,dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, estramustina,etoposida, VP-16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina,fluorouracila (5-FU), flutamida, fulvestrante, dencitabina, gencitabina,gentuzumab, acetato de goserelina, hidroxiuréia, ibrituomab, idarubicina,ifosfamida, imatinib, interferon (p. ex., interferon ot-2a, interferon a-2b),irniotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, lomustina, meciortamina,megestrol, melfalano (p. ex., PAM, L-PAM ou fenilalanina mostarda),mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato, metotrexato,metoxsaleno, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona,fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvecina, oxaliplatina, paclitaxel,pamidronato sódio, pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pentostatina,pipobromano, plicamicina, porfímero sódio, procarbazina, quinacrina,raltitrexed, rasburicase, ribosida, rituximab, sargramostim, espiroplatina,estreptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracila, temoxolomida, teniposida,testolactona, tioguanina, tiotepa, ativador do plasminogênio do tecido,topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoína,trilostano valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina,zoledronato, seus sais ou misturas dos mesmos.

Em algumas formas de realização, o composto de platina éespiroplatina, cisplatina ou carboplatina. Em formas de realizaçãoespecíficas, o medicamento é cisplatina, mitomicina, paclitazel, tamoxifeno,doxorrubicina, tamoxifeno ou misturas dos mesmos.

Outros medicamentos anti-angiogênicos incluem mas não sãolimitados a AGM-1470 (TNP-470), esteróides angiostáticos, angiostatina,anticorpos contra avP3, anticorpos contra bFGF, anticorpos contra IL-1,anticorpos contra TNF-α, anticorpos contra VEGF, auranofma, azatioprina,BB-94 e BBO-2516, receptor solúvel-FGF, carboxiamido-trizol (CAI),inibidor de derivado da cartilagem (CDI), quitina, quioroquina, CM 101,cortisona/heparina, cortisona/hialuroflano, cortexolona/heparina, CT-2584,ciclofosfamida, ciclosporina A, dexametasona, diclofenaco/hialuronano,proteína básica principal eosinofílica, peptídeos de fibronectina, fatorinibitório da angiogênese derivada de Glioma (GD-AIF), GM 1474, cloreto deouro, tiomalato de ouro, heparinases, hialuronano (espécies de elevado ebaixo peso molecular), hidrocortisonelbeta-ciclodextrano, ibuprofeno,indometacina, interferon-alfa, proteína indutível por interferon gama 10,interferon-gama, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, laminina, levamisol, linomida,LM609, martmastat (BB-2516), medroxiprogesterona, metotrexato,minociclina, óxido nítrico, octreotídeo (análogo da somatostatina), D-penicilamina, polissulfato de pentosano, proteína relacionada dom proliferinaplacentária, inibidor da RNase placentária, inibidor do ativador doplasminogênio (PAIs), fator de plaqueta-4 (PF4), predinisolona, prolactina,(fragmento 16-kDa), proteína relacionada com a proliferina, inibidor daprostaglandina sintase, protamina, retinóides, somatostatina, substância P,suramina, SUlOl, tecogalano sódio (05-4152), tetraidrocortisol-estrombospondinas (TSPs), inibidor das metaloproteinases de tecido (TIMP 1,2, 3), talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida, metabólitos ouprodutos de hidrólise da talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomita,vitamina A e fluidos vítreos. Em outra forma de realização preferida, oagente anti-angiogênico é selecionado do grupo consistindo de talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida e metabólitos ou produtos de hidrólisede talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida. Em uma forma derealização preferida, o agente anti-angiogênico é talidomida. Os agentes anti-angiogênicos acima são descritos nas Patentes U.S. 5.593.900; 5.629.327; e5.712.291; Norrby, APMIS, 1997, 105:417-437; O1Reilly, InvestigationalNew Drugs, 1997, 15:5-13; e J. Nat'l Câncer Instit., 1996, 88(12):786-788,cujo conteúdo é incorporado aqui por referência.

Exemplos de medicamentos de alívio da dor são, semlimitação, analgésicos ou antiinflamatórios, tais como medicamentosantiinflamatórios não-esteróides (NSAID), ibuprofeno, cetoprofeno,dexcetoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, furbiprofeno, vioxx,celibrex, bexxstan, narbumetona, aspirina, codeína, fosfato de codeína,acetaminofeno, paracetamol, xilocaína e naproxina.

Em algumas formas de realização, o medicamento de alívio dador é um opióide. Os opióides são comumente prescritos por causa de suaspropriedades analgésicas ou de alívio da dor efetivas. Entre os compostos quese situam dentro desta classe incluem-se narcóticos, tais como morfina,codeína, e medicamentos relacionados. Outros exemplos de opióides incluemoxicodona, propoxifeno, hidrocodona, hidromorfona e meperidina.

Outros compostos, medicamentos ou outros agentes para osquais as microsferas de acordo com a presente invenção podem ser usadascomo sistemas de administração, com ou sem embolização, são limitados,sem limitação, abaixo.

Produtos sangüíneos:

Os produtos sangüíneos incluem, por exemplo, sem limitação,eritropoietina, ferro parenteral, hemina e hematoporfirinas e seus derivados.

Modificadores de resposta biológica:

Os modificadores de resposta biológica incluem, por exemplo,sem limitação, muramildipeptídeo, muramiltripetídeo, linfocinas (p. ex.,endotoxina bacteriana tal como lipopolissacarídeo, fator de ativação demacrófago), sub-unidades de bactérias (tais como Micobactéria,Corinebactéria), o peptídeo sintético N-acetil-muramil-L-alanil-Disoglutamina, e prostaglandinas.

Agentes anti-fungicos:

Os agentes anti-fungicos incluem, por exemplo, sem limitação,cetoconazol, nistatina, griseofulvina, flucitosina (5-fc), miconazol,anfotericina B, ricina e antibióticos de β-lacatama (p. ex., sulfazecina).

Hormônios e Esteróides:

Os hormônios e esteróides incluem, por exemplo, semlimitação, hormônio do crescimento, hormônio estimulante do melanócito,hormônio adrenocortiotrópico, dexametasona, acetato de dexametasona,fosfato de dexametasona sódio, cortisona, acetato de cortisona,hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfatode hidrocortisona sódio, succinato de hidrocortisona sódio, prednisona,predinisolona, acetato de prednisolona, fosfato de predinisolona sódio,tebutato de predinisolona, pivalato de prednisolona, triancilonona,triancinolona acetonida, triancinolonoexacetonid, acetato de triancinolona,metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato demetilprednisolona sódio, flunsolida, beclometasona dipropionato,betametasona sódio fosfato, betametasona, vetametasons dissódio fosfato,vetametasona sódio fosfato, betametasona acetato, betametasona dissódiofosfato, cloropredinisona acetato, corticosterona, desoxicorticosterona,desoxicorticosterona acetato, desoxicorticosterona pivalato, desoximetasona,estradiol, fludrocortisona, fludrocortisoneacetato, diclorisona acetato,fluroidrocortisona, fluorometolona, flupredinisolona, parametasona,parametasona acetato, androsterona, fluoximesterona, aldosterona,metandostenolona, metilandrostenediol, metil testosterona, noretandrolona,testosterona, testosteronaenantato, tostosterona propionato, equilenina,equilina, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona,benzoato de estrona, acetoxipregnelona, acetato de anagestona, acetato declormadinona, acetato de flurogestona, hidroximetilprogesterona,hidroximetilprogesterona acetato, hidroxiprogesterona, hidroxiprogesteronaacetato, hidroxiprogesterona caproato, melengestrol acetato, normetiesterona,pregnenolona, progesterona, etinil estradiol, mestranol, dimetisterona,etinodiol diacetato, noretindrona, noretindrona acetato, noretisterona,fluocinolona acetonida, flurandrenolona, flunisolida, hidrocortisona sódiosuccinato, metilprenisolona sódio succinato, predinosolona fosfato sódio,trancinolona acetonida, hidroxidiona sódio espironolactona, oxandrolona,oximetolona, prometolona, testosterona cipionato, testosterona fenilacetato,estradiol cipionato e noretinodrel.

Vitaminas:

As vitaminas incluem, por exemplo, sem limitação, ácidocianocobalamin neinóico, retinóides e seus derivados, tais como palmitato deretinol, alfa-tocoferol, naftoquinona, colecalciferol, ácido fólico etetraidrofolato.

Peptídeos e análogos de peptídeo:

Os peptídeos e análogos de peptídeo incluem, por exemplo,sem limitação, manganês super óxido dismutase, ativador do plasminogêniodo tecido (t-PA), glutationa, insulina, dopamina, ligandos de peptídeocontendo RGD, AGD, RGE, KGD, KGE ou KQAGDV (peptídeos comafinidade para o receptor GPEXma), peptídeos de opiato, encefalinas,endorfinas e seus análogos, gonadotropina coriônica humana (HCG), fator deliberação de corticotropina (CRF), colecistocininas e seus análogos,bradicininas e seus análogos e promotores e inbidores, elastinas,vasopressinas, pepsinas, glucagon, substância P, integrinas, captoprila,enalaprila, lisinoprila e outros inibidores de ACE, hormônioadrenocorticotrópico (ACTH), oxitocina, calcitoninas, IgG ou seusfragmentos, IgA ou seus fragmentos, IgM ou seus fragmentos, ligandos paraos Receptores da Protease de Células Efetoras (todos os subtipos), trombina,estreptocinase, urocinase, t-PA e todos os fragmentos ativos ou análogos,Proteína Cinase C e seus ligandos de ligação, interferonas a-IFN, β-ifn, γ-IFN), fatores estimulantes de colônia (CSF), fatores estimulantes de colôniade granulócitos (GCSF), fatores estimulantes de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF), fatores de necrose tumoral (TNF), fatores docrescimento de nervos (NGF), fatores de crescimento de derivados deplaquetas, linfotoxina, fatores de crescimento epidérmico, fatores decrescimento de fibroblasto, fatores de crescimento de célula endotelial,eritropoietina, fatores de crescimento de transformação, oncostatina M,interleucinas (IL-I, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL- 8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, etc.),ligandos de metaloproteína cinase, colagenases e agonistas e antagonistas.Anticorpos:

Os anticorpos incluem, por exemplo, sem limitação, anticorpossubstancialmente purificados ou seu fragmentos, incluindo anticorpos não-humanos ou seus fragmentos. Em várias formas de realização, os anticorpossubstancialmente purificados ou seus fragmentos podem ser anticorposhumanos, não-humanos, quiméricos e/ou humanizados. Tais anticorpos não-humanos podem ser anticorpos de cabra, camundongo, carneiro, cavalo,galinha, coelho ou rato. Alternativamente, os anticorpos não-humanos dainvenção podem ser quiméricos e/ou humanizados. Os anticorposcompletamente humanos são particularmente desejáveis para tratamentoterapêutico de pacientes humanos. Um anticorpo quimérico é uma moléculaem que diferentes partes são derivadas de diferentes espécies animais, taiscomo aquelas tendo uma região variável derivada de um anticorpomonoclonal de murino (mAb) e uma região constante de imunoglobulinahumana (Cabilly et al, U. S. Patent No.4.816.567; e Boss et al, U. S. PatentNo. 4.816.397, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade).

Além disso, os anticorpos não-humanos poderiam ser anticorpos policlonaisou anticorpos monoclonais. Quaisquer dos anticorpos usados com asmicrosferas da invenção podem ser conjugados com um componenteterapêutico ou com uma substância detectável. Exemplos não limitantes desubstâncias detectáveis que podem ser conjugadas com os anticorpos dainvenção são uma enzima, um grupo protético, um material fluorescente, ummaterial luminescente, um material bioluminescente, e um materialradioativo. A expressão "anticorpo monoclonal" ou "composição deanticorpo monoclonal", como aqui usada, refere-se a uma população demoléculas de anticorpo que contêm somente uma espécie de um sítio deligação de antígeno capaz de imuno-reagir com um epítopo particular. Osanticorpos policlonais podem ser preparados como descrito acimaimunizando-se um indivíduo adequado com um polipeptídeo da invençãocomo um imunógeno. Composições de anticorpo policlonal preferidas sãoaquelas que foram selecionadas para anticorpos dirigidos contra umpolipeptídeo ou polipeptídeos de, por exemplo, um receptor da superfície deuma célula cancerosa de um tumor a ser tratado pelas composições dapresente invenção.

Fatores anti-mitóticos:

Os fatores anti-mitóticos incluem, sem limitação, estramustinae seu derivado fosforilado, estramustina-foafato, doxorrubicina, anfetinila,combretastina A4 e colchcina.

Vacinas:

As vacinas incluem, por exemplo, sem limitação, vacina depneumococcus, vacina de polimielite, vacina antrax, vacina da tuberculose(BCG), vacina da hepatite A, vacina da cólera, vacinas de memingococcus A,C, Y, vacina Wl35, vacina de peste, vacina da raiva (diplóide humana),vacina da febre amarela, vacina da encefalite japonesa, vacina tifóide (mortapor fenol e calor), vacina da hepatite B, vacina da difteria, vacina do tétano,vacina pertussis, vacina da influenza tipo b, vacina da pólio, vacina dosarampo, vacina da caxumba, vacina da rubéola, vacina da varicela, vacina destreptococcus pneumoniae Ty (bactéria mutante viva), vacina Vi(polissacarídeo capsular Vi), vacina DT (toxóide), vacina Td (toxóide), vacinaaP (antígeno bacteriano inativo/acelular (DtaP)), vacina Hib (conjugado deproteína-polissacarídeo bacteriano), vacina do vírus da hepatite B (antígenoviral derivado de soro inativo/antígeno recombinante), vacina da influenza,vacina de rotavírus, vacina do vírus cincicial respiratório (RSV), vacina deastrovírus humano, vacina de rotavírus, vacina do vírus da influenza huymanaAeB, vacina do vírus da hepatite A, vacina do vírus da parainfluenzaatenuado vivo tipo 3, vacinas de enterovírus, vacinas de retrovírus e vacinasde picornavírus.

Agentes anti-alergênicos:Os agentes anti-alergênicos incluem, por exemplo, semlimitação, amelexanox.

Agentes anti-coagulação:

Os agentes anti-coagulação incluem, por exemplo, semlimitação, fenprocumon e heparina.

Medicamentos circulatórios:

Os medicamentos circulatórios incluem, por exemplo, semlimtação, propanolol.

Agentes anti-tuberculares:

Os agentes anti-tuberculares, incluem, por exemplo, semlimitação, ácido para-aminossalicíclico, isoniazida, capreomicinasulfatocicloserina, etambutol cloridreto etionamida, pirazinamida, rifampina esulfato de estreptomicina.

Agentes Anti-virais:

Os agentes anti-virais incluem, por exemplo, sem limitação,aciclovir, amantadina azidotimidina (AZT ou Zidovudina), monoidrado deribavirina e vidarrabina (adenina rabinosida,ara-A).

Agentes anti-anginais:

Os agentes anti-anginais incluem, por exemplo, sem limitação,diltiazem, nifedipina, verapamila, eritritol tetranitrato, isosorbida dinitrato,nitroglicerina (gliceril trinitrato) e pentaeritritolteiranitrato.

Antibióticos:

Os antibióticos incluem, por exemplo, dapsona, cloramfenicol,neomicina, cefaclor, cefadroxila, cefalexina, cefradina eritromicina,clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina,carbenicilina, dicloxacilina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina,ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina,picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G,penicilina V, ticarcilina, rifampina, e tetraciclina.Agentes antiinflamatórios e analgésicos:

Os agentes antiinflamatórios e analgésicos incluem, porexemplo, diflunisal, ibuprofeno, ondometacina, meclofenamato, ácidomefenâmico, naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxixam, sulindac,tolmetina, aspirina e salicilatos.

Agentes anti-protozoário:

Os agentes anti-protozoário incluem, por exemplo, semlimitação, cloroquina, metronidazol, hidrocloroquina, quinina, e megluminaantimonato.

Agentes anti-reumáticos:

Os agentes anti-reumáticos incluem, por exemplo, semlimitação, penicilamina.

Narcóticos:

Os narcóticos incluem, por exemplo, sem limitação,paregórico e opiatos, tais como codeína, heroína, metadona, morfina e ópio.

Agentes glicosídeos cardíacos:

Os agentes glicosídeos cardíacos, incluem, por exemplo, semlimitação, deslanosídeo, digitoxina, digoxina, digitalina e digitalis.

Agentes de bloqueio neuromuscular:

Os agentes de bloqueio neuromuscular incluem, por exemplo,sem limitação, mesilato de atracúrio, trietiodeto de galamina, brometo dehexafluorênio, iodeto de metocurina, brometo de pancurônio, cloreto desuccinilcolina (cloreto de suxametônio), cloreto de tubocurarina e brometo devecurônio.

Sedativos (hipnóticos):

Os sedativos incluem, por exemplo, sem limitaçãoamobarbital, amobarbital sódio, aprobarbital, butabarbital sódio, hidrato decloral, ethclorovinol, etinamato, cloridreto de flurazepam, glutetimida,cloridreto de metotrimeprazina, metiprilona, midazolam cloridreto paraldeído,pentobarbital, pentobarbital sódio, fenobarbital sódio, secobarbital sódio,talbutal, temazepam e triazolam.

Agentes anestésicos locais:

Os agentes anestésicos locais incluem, por exemplo, semlimitação, cloridreto de bupivacaína, cloridreto de cloroprocaína, cloridreto deetidocaína, cloridreto de lidocaína, cloridreto de mepivacaína, cloridreto deprocaína e cloridreto de tetracaína.

Agentes anestésicos gerais:

Os agentes anestésicos locais incluem, por exemplo, semlimitação, droperidol, etomidato, citrato de fentanila com droperidol,cloridreto de cetamina, metoexital sódio e tiopental sódio.

Partículas ou íons radioativos

As partículas ou íons radioativos incluem, por exemplo, semlimitação, estrôncio, rênio, ítrio, tecnécio e cobalto.

Promotores de adesão celular:

Em algumas formas de realização, as microsferas podemcompreender um promotor de adesão celular. Vários tipos de promotores deadesão celular bem conhecidos na arte podem ser usados na presenteinvenção. Em particular, os promotores de adesão celular podem serselecionados de colágeno, gelatina, glicosaminoglicanos, fibronectinas,lectinas, policátions (tais como polilisina, quitosana e similares), ou qualqueroutro agente de adesão celular biológico natural ou sintético.Preferivelmente, o promotor de adesão celular está presente na microsfera ououtro substrato sólido em uma quantidade entre cerca de 0,1 a 1 g por ml demicrosferas assentadas.

Os aspectos de alvejamento da invenção possibilitam aindaque dosagens mais baixas sejam aplicadas para terapia, uma vez que aconcentração eficaz no sítio terapêutico permanece não diluída no corpo. Aquantidade do medicamento ou agente da presente invenção, a seradministrada a um paciente depende, por exemplo, do medicamento ou agenteparticular que é usado, do método em que o medicamento/agente está sendoadministrado e a idade, sexo, peso e condição física do paciente.

Genericamente, o tratamento é iniciado com pequenas dosagens, que podementão ser aumentadas por pequenos incrementos, até o desejado efeito sob ascircunstâncias ser alcançado. Adicionalmente, uma pessoa hábil na arte podebasear-se em materiais de referência, tais como o Physician's Desk Reference,publicado pela Medicai Economics Company em Montvale, NJ, paradeterminar a apropriada quantidade de medicamentos/agentes particulares e,em conseqüência, uma tal dose ou uma dose mais baixa ou mais elevadapoder ser administrada a um paciente, empregando-se os métodos da presenteinvenção. De acordo com a presente invenção, o pró-medicamento éadministrado ao paciente (p. ex., em uma região do paciente) para fins, porexemplo, de tratar uma condição (isto é, um estado doentio, enfermidade,distúrbio etc.) no paciente. Os pró-medicamentos podem ser usados comoacima ou podem ser incorporados em outras formas de realização, tais comoemulsões.

As doenças contempladas para tratamento com as composiçõese métodos da presente invenção incluem, por exemplo, sem limitação,tumores associados com o fígado, rins, leucemia linfoblástica aguda, leucemiamielóide aguda, sarcoma de Ewing, carcinoma trofoblástico gestacional,doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linforma decélula larga difusa, linfoma misto folicular, linfoma linfoblástico,rabdomiossarcoma, carcinoma testicular, tumor de Wilms, carcinoma anal,carcinoma de bladder, carcinoma de bladder, carcinoma de mama, leucemialinfocítico crônico, leucemia mielógena crônica, leucemia de células ciliadas,carcinoma de cabeça e pescoço, meningioma, neurofíbrossoma, angiofibrossoma, carcinoma de pulmão (célula pequena), mieloma múltiplo,linfoma de Não-Hodgkin, linfoma folicular, carcinoma ovariana, tumores decérebro (astrocitoma), carcinoma cervical, carcinoma colorretal, carcinomahepatocelular, carcinoma hepatocelular grande humano, sarcoma de Kaposi,carcinoma de pulmão (não-de-célula-pequena), melanoma, carcinomapancreático, carcinoma da próstata, sarcoma de tecido macio, carcinoma demama, carcinoma colorretal (estágio II), tumores ósseos, sarcomaosteogênico, carcinoma ovariano, fibróides uterinos, carcinoma testicular ousuas combinações.

A terapia de embolização e/ou administração de medicamentoda presente invenção pode ser utilizada em pelo menos três maneirasprincipais para auxiliar no controle ou tratamento de neoplasmas: (1)tratamento definitivo de tumores (usualmente benignos); (2) para embolizaçãopreoperativa; e (3) para embolização paliativa. Resumidamente, os tumoresbenignos podem às vezes ser tratados com sucesso por apenas terapia deembolização. Exemplos de tais tumores incluem tumores simples de origemvascular (p. ex., hemangiomas), tumores endócrinos, tais como adenomasparatiróides e tumores benignos dos ossos.

Para outros tumores (p. ex., adenocarcinoma renal),embolização preoperativa e/ou administração de medicamento podem serempregados horas ou dias antes da ressecção cirúrgica, a fim de reduzir aperda sangüínea pós-operativa, encurtar a duração da operação e reduzir orisco de disseminação de células malignas viáveis por manipulação cirúrgicado tumor. Muitos tumores podem ser embolizados com sucesso e/ou osmedicamentos podem ser administrados preoperativamente, incluindo, porexemplo, tumores nasofaríngeos, tumores glomo jugulares, meningiomas,quimiodectomas e neuromas vagais.

Deve ser evidente que uma larga variedade de tumores podeser tratada, tal como por embolização e/ou por administração demedicamento, empregando-se os métodos e composições da presenteinvenção. Resumidamente, os tumores são tipicamente divididos em duasclasses: benignos e malignos. Em um tumor benigno, as células retêm seusaspectos diferenciados e não se dividem de uma maneira completamentedescontrolada. Além disso, o tumor é localizado e não-metastático. Em umtumor maligno, as células tornam-se indiferenciadas, não respondem aocrescimento corporal e sinais hormonais e multiplicam-se em uma maneiradescontrolada; o tumor é invasivo e capaz de espalhar-se para locais distantes(metastasiando-se).

Dentro de um aspecto da presente invenção, as metástases(tumores secundários) do fígado podem ser tratados utilizando-se ascomposições e métodos da presente invenção por terapia de embolização e/ouadministração de medicamento. Resumidamente, um cateter pode sr inseridovia a artéria femural ou braquial e avançado dentro da artéria hepáticaconduzindo-o através do sistema arterial sob orientação fluoroscópica. Ocateter pode ser avançado para dentro da árvore da artéria hepática tantoquanto necessário, para permitir completo bloqueio dos vasos sangüíneosadministrando o(s) tumor(es), enquanto poupando tantas das ramificaçõesarteriais administrando estruturas normais quanto possível. Em certas formasde realização, esta será uma ramificação segmentar da artéria hepática, maspoderia ser que a inteira artéria hepática distai da origem da artériagastroduodenal, ou mesmo múltiplas artérias separadas, necessitem de serbloqueadas, dependendo da extensão do tumor e sua administração de sangueindividual. Uma vez a posição do cateter desejada seja alcançada, a artériapode ser embolizada injetando-se composições terapêuticas anti-angiogênicasatravés do cateter arterial, até o fluxo da artéria a ser bloqueada cessar,preferivelmente mesmo após observação por 5 minutos. A oclusão da artériapode ser confirmada injetando-se contraste radiopaco através do cateter edemonstrando por fluoroscopia ou filme de raio-X que o vaso queanteriormente estava cheio com contraste não mais está. O mesmoprocedimento pode ser repetido com cada artéria de alimentação a ser ocluída.Dentro de outro aspecto da presente invenção, a terapia deembolização terapêutica ativa pode ser usada durante a cirurgia para removerum tumor ou massa vascular ou órgão canceroso. Adicionalmente, outroaspecto da presente invenção diz respeito ao uso de terapia de embolizaçãoterapêutica ativa, para evitar ou melhorar a metástase.

Como citado acima, tumores tanto benignos como malignospodem ser alvos das composições e métodos da presente invenção. Exemplosrepresentativos de tumores hepáticos benignos incluem adenomahepatocelular, hemangioma cavernoso e hiperplasia nodular focai. Outrostumores benignos, que são mais raros e com freqüência não têmmanifestações clínicas, podem também ser tratados. Estes incluem adenomasde duto biliar, cistadenomas de duto biliar, fibromas, lipomas, leiomiomas,mesoteliomas, teratomas, mixomas e hiperplasia regenerativa nodular.

Os tumores hepáticos malignos são geralmente subdivididosdentro de duas categorias: primária e secundária. Os tumores primáriosoriginam-se diretamente do tecido em que eles são encontrados. Assim, umtumor de fígado primário é derivado originalmente das células que compõemo tecido do fígado (tais como hepatócitos e células biliares). Exemplosrepresentativos de malignidades hepáticas primárias, que podem ser tratadaspor embolização arterial, incluem hepatocelularcarcinoma,colangiocarcinoma, angiossarcoma, cistadenocarcinoma, carcinoma de célulaescamosa e hepatoblastoma.

Um tumor secundário, ou metástase, é um tumor que originou-se em outra parte do corpo mas subseqüentemente espalhou-se para um órgãodistante. As vias comuns para metástase são crescimento direto dentro deestruturas adjacentes, espalhamento através dos sistemas vascular ou linfáticoe rastreio ao longo dos planos de tecido e espaços corporais (fluido peritoneal,fluido cerebroespinhal etc.). Os tumores hepáticos secundários são uma dascausas mais comuns de morte do paciente com câncer e são, sem sombra dedúvida, a forma mais comum de tumor do fígado. Embora virtualmentequalquer malignidade possa metastasiar-se para o fígado, tumores que sãomais prováveis espalharem-se para o fígado incluem: câncer do estômago,cólon e pâncreas; melanoma; tumores do pulmão, orofaringe e bexiga;linfoma de Hodgkin e não-hodgkin; tumores da mama, ovário e próstata.Cada um dos tumores primários acima citados tem numerosos diferentes tiposde tumor que podem ser tratados por embolização arterial (por exemplo, semlimitação, há notificadamente acima de 32 diferentes tipos de câncerovariano).

Métodos de Administração

As doenças ou distúrbios acima podem ser tratados ou evitadospela administração do mamífero em necessidade de uma quantidadeterapeuticamente eficaz das microsferas ou uma composição farmacêutica deacordo com a presente invenção. As microsferas podem ser administradas emseu estado completamente dilatado ou também em um estado parcialmentedilatado.

A administração é tipicamente realizada por injeção. Emcertas formas de realização, as microsferas são administradas por um cateter.

Em outras formas de realização, as microsferas são injetadas como umaagulha fixada a uma seringa. Em algumas formas de realização, aadministração é dentro de um vaso sangüíneo. Em outras formas derealização, a administração é diretamente no sítio de ação, por exemplo,dentro de uma massa tumoral ou dentro de uma célula, órgão ou tecidorequerendo tal tratamento. As micropartícuias de acordo com a presenteinvenção podem ser administradas já carregadas com um medicamento. Emoutras formas de realização, as microsferas são administradas em combinaçãocom uma solução de medicamento, em que a solução de medicamento éadministrada antes, simultaneamente ou após a administração das microsferas.

Quando administradas, as microsferas ou a composiçãofarmacêutica são adequadas para injeção. Em formas de realizaçãoespecíficas, as microsferas ou composições compreendendo as microsferassão estéreis.

Kits

A invenção refere-se ainda a pacotes farmacêuticos e kitscompreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dosingredientes das composições supracitadas da invenção. Os kits podemcompreender microsferas, um agente de contraste e solução compreendendoum ou mais medicamentos, em que um, dois, três ou mais dos componentespodem ser em um, dois, três ou mais frascos. Associados com tal(ais)recipiente(s) pode haver um aviso da forma prescrita por uma agênciagovernamental regulando a manufatura, uso ou venda de produtosfarmacêuticos ou biológicos, refletindo a aprovação pela agência damanufatura, uso ou venda do produto para administração a paciente (p. ex.,humano ou outro mamífero). Os reagentes de qualquer um dos ensaios oumétodos aqui descritos podem também ser incluídos como componentes deum kit.

Em um formato de kit, as microsferas da presente invençãoestão presentes em uma solução líquida fisiologicamente compatível dentrode um frasco. Em outro formato de kit, as microsferas da presente invençãopodem ser providas em um segundo e/ou opcionalmente um terceiro frasco.Em certas formas de realização, as microsferas compreendendo o agente decontraste estão presentes em um frasco e o medicamento está presente emsolução em outro frasco. Nesta forma, os conteúdos dos dois frascos podemser misturados entre si antes da ou concomitantemente com a administração.Em outras formas de realização, as microsferas compreendendo o agente decontraste e o medicamento são providas em forma seca em um frasco. O pópode então ser suspenso em um líquido adequado antes da administração ouum segundo frasco ser fornecido, que contenha a solução injetável e osconteúdos de ambos os frascos são combinados antes da administração ouconcomitantemente com a administração.

Finalmente, em outro formato de kit as microsferas da presenteinvenção estão presentes em um frasco e um segundo frasco contém umasolução farmaceuticamente aceitável compreendendo o agente de contraste.

As microsferas do primeiro frasco podem ser pré-carregadas com ummedicamento ou a solução medicamento pode opcionalmente estar presenteem um terceiro frasco. As microsferas podem então ser misturadas entre sicom a solução medicamento e/ou agente de contraste, por exemplo, antes daou concomitantemente com a administração.

Os seguintes exemplos são oferecidos como ilustração e nãocomo limitação.

EXEMPLO 1 - PREPARAÇÃO DE MICROSFERAS

Metade de um grama de peróxido de benzoíla, como um iniciadorde polimerização, é adicionado a 60 g de acetato de vinila e 40 g de acrilato demetila. Isto é disperso em 300 ml de água contendo 3 g de polivinilálcoolparcialmente saponificado como um estabilizador de dispersão e 10 g de NaCl. Apolimerização de suspensão é mantida a 65 0C por 6 horas. Após remover osolvente, o polímero é secado por 24 horas em um secador por congelamento.

Vinte gramas do pó seco são suspensos em um fluido de saponificação contendo200 g de metanol e 10 g de água. Em seguida 40 ml de solução de NaOH 10 Nforam adicionados em gotas mantendo-se a reação a 10 0C e então a reação foirealizada a 30 0C por 24 horas. Após a reação de saponificação ser completada, oproduto de reação é lavado com metanol, após o que 15,8 g de produto saponificadoseco esférico, com um diâmetro de partícula de cerca de 50 μτη a cerca de 240 μτη,são obtidos após secagem. O produto é então peneirado e calibrado em, p. ex.,incrementos de cerca de 50 μτη, para obterem-se diversas faixas de tamanho, p. ex.,cerca de 50 μτη - 100 μιη, cerca de 100 μηι - 150 μηι, cerca de 150 μηι - 210 μηι.

Os produtos peneirados podem então ser liofilizados.EXEMPLO 2 - PREPARAÇÃO DE MICROSFERAS COMAGENTE DE CONTRASTE NÂO-IÔNICO

Cem miligramas de microsferas secas, obtidas como descritoacima no exemplo 1, são adicionados a 10 ml de uma solução de iodixanol (p.ex., Visipaque™, Nicomed, 320 mg de iodo/ml) e cerca de 1 ml desobrenadante permanece.

As microsferas (úmidas) podem ser esterilizadas, por exemplo,por irradiação e estão então prontas para uso. Alternativamente, asmicrosferas podem ser liofilizadas e estocadas.

EXEMPLO 3 - PREPARAÇÃO DE MICROSFERASCARREGADAS COM MEDICAMENTO COM AGENTE DECONTRASTE NÃO-IÔNICO

Aos 100 mg de microsferas obtidos no Exemplo 1 sãoadicionados 5 ml de uma solução de doxorrubicina (p. ex., Adriamycin™, 2mg/ml) e a solução é completamente absorvida. Em seguida 5 ml de umasolução de iodixanol (p. ex., Visipaque™, Amersham, 320 mg/ml de iodo)são adicionados. Cerca de 1 ml de sobrenadante transparente permanece.

As microsferas podem opcionalmente ser esterilizadas eusadas para injeção dentro de um paciente.

EXEMPLO 4 - PREPARAÇÃO DE MICROSFERASCARREGADAS DE MEDICAMENTO COM AGENTE DE CONTRASTE

Para comparar a dilatabilidade, compressibilidade ecapacidade de carga das microsferas carregadas com medicamento, contendoPVA, com meio de contraste não-iônico versus iônico, o seguinteexperimento pode ser realizado. Embora este experimento utilize um agentede contraste iônico, um experimento paralelo pode também ser realizadousando-se um agente de contraste não-iônico (vide, p.ex., Exemplo 5).

Cem microgramas das microsferas obtidas no Exemplo 1 sãoadicionados a 5 ml de uma solução de doxorrubicina (p. ex., Adriamycin™, 2mg/ml) e a solução é completamente absorvida. Em seguida 5 ml de umasolução de ioxaglato (p. ex., Hesabrix®), Mallinckrodt, 320 mg/ml de iodo)são adicionados. O sobrenadante apresenta a cor vermelha da solução dedoxorrubicina, mostrando que a doxorrubicina vazou das microsferas apósadição de um de um agente de contraste iônico.

Uma comparação dos resultados das microsferas carregadascom droga, na presença de agente de contraste iônico-versus não-iônico,mostrará que as microsferas contendo PVA, compreendendo agente decontraste não-iônico, têm aumentada capacidade de carga, em comparaçãocom aquelas compreendendo agentes de contraste iônico. Por exemplo, emalguns exemplos, as microsferas mais soro humano (p. ex., 5 ml) e agente decontraste iônico (50/50) resulta em uma taxa de dilatação de cerca de 3,9,enquanto que a mesma mistura comum agente de contraste não-iônico resultaem uma taxa de dilatação de cerca de 4,8 (123%).

EXEMPLO 5 - LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTOCOMPARATIVA

Um típico experimento de liberação pode ser realizado comosegue:

Uma solução de cloridreto de doxorrubicina (50 mg em 5 mlde solução salina da Haorui Pharma Chem, Inc.) foi adicionada a 100 mg demicrosferas secas, preparadas como descrito no Exemplo 1. As microsferasde uma faixa de tamanho de 50 μηι a 100 μπι foram usadas. Após 25minutos, 5 ml de agente de contraste foram adicionados. Dois agentes decontraste diferentes foram usados em experimentos separados: Hexabrix320® (agente de contraste iônico) e Visipaque 320® (agente de contraste não-iônico). A suspensão de microsferas foi então transferida para dentro de umamembrana de diálise de 10 ml (Spectrapor®, MW 100.000) sem remoção dosobrenadante e a membrana de diálise foi selada.

A membrana de diálise foi colocada em um cilindro graduado,enchido com uma solução de 450 ml de solução salina (0,9% em peso, NaCl)e 50 ml de metanol. A barra agitadora foi adicionada ao cilindro e avelocidade de agitação foi ajustada baixa. Amostras de 150 μΐ foram tiradasem diferentes intervalos de tempo e examinadas quanto a concentração dedoxorrubicina. A concentração de doxorrubicina nas amostras foi medida porHPLC (Waters, Interchrom column Uptisphere, detecção UV a 480 nm).

Os experimentos mostraram que, após 72 horas cerca de 0,8%em peso da doxorrubicina originalmente presente tinham sido liberados dasmicrosferas carregadas com o agente de contraste não-iônico, enquanto 3,0%de doxorrubicina foram liberados das microsferas contendo o agente decontraste iônico.

As formas de realização da presente invenção descritas acimasão destinadas a serem meramente exemplificativas e aqueles hábeis na artereconhecerão, ou serão capazes de verificar, utilizando não mais do queexperimentação de rotina, numerosos equivalentes aos procedimentosespecíficos aqui descritos. Todos tais equivalentes são considerados estaremdentro do escopo da presente invenção e são cobertos pelas seguintesreivindicações. Além disso, como usado neste relatório e reivindicações, asformas singulares "um", "uma", "o", "a" incluem formas plurais, a menos queo conteúdo claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, referência a"um medicamento" inclui uma mistura de dois ou mais de tais medicamentos,referência a "uma microsfera" inclui misturas de duas ou mais de ditasmicrosferas e similares. Adicionalmente, os artífices comumente hábeisreconhecerão que seqüências devem ser expostas em alguma ordem específicapara fins de explicação e reivindicação, porém a presente invenção contemplavárias mudanças além de tal ordem específica.

O conteúdo de todas as referências aqui descritas é por estemeio aqui incorporado por referência.

Outras formas de realização estão dentro das seguintesreivindicações.

Claims

1. Microsfera substancialmente esférica, adequada paraembolização ativa e/ou administração de medicamento, caracterizada pelofato compreender:um agente de contraste não-iônico,pelo menos um medicamento, eum material polimérico biocompatível, compreendendo umpolivinilálcool, um polímero ou copolímero de ácido acrílico, um polímero oucopolímero de acrilamida, um polímero ou copolímero de acrilato ou umpolímero ou copolímero de éster do ácido acrílico, ou uma combinação dosmesmos;em que a microsfera é dilatável em uma soluçãofarmaceuticàmente aceitável e· tem um diâmetro de cerca de 10 μηι a-cerca de-2000 μηι antes da dilatação.

2. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o agente de contraste não-iônico ser selecionado do grupoconsistindo de raio-X, CT, agentes de contraste paramagnéticos ousuperparamagnéticos.

3. Microsfera de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de o agente de contraste não-iônico conter iodo.

4. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3,caracterizado pelo fato de o material polimérico ser superabsorvente.

5. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4,caracterizado pelo fato de o material polimérico compreender aindapoliacetais, poliamidas, policarbonatos, poliésteres, poliimidas, poliolefinas,poliuretanos, poliestirenos, polissacarídeos e misturas dos mesmos.

6. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5,caracterizada pelo fato o material polimérico compreender um copolímero depolivinilálcool.

7. Microsfera de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de o material polimérico compreender um copolímero depolivinilálcool-poliacrilato.

8. Microsfera de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de o material polimérico consistir de um copolímero depolivinilálcool-poliacrilato.

9. Microsfera de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizada pelo fato de o poliacrilato ser selecionado do grupo consistindode acrilato de sódio, acrilato de potássio, acrilato de amônio e misturas dosmesmos.

10. Microsfera de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 9,caracterizada pelo fato de o material polimérico biocompatível consistir deum polivinilálcool e copolímero de acrilato de sódio.

11. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de o polivinilálcool não ser reticulado.

12. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de o polivinilálcool ser reticulado.

13. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de o medicamento serselecionado do grupo consistindo de um medicamento anti-neoplástico,medicamento anti-angiogênico, medicamento anti-fungico, medicamento anti-viral, medicamento antiinflamatório, medicamento antibacteriano,medicamento anti-histamínico e misturas dos mesmos.

14. Microsfera de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de o medicamento anti-neoplástico ser selecionado dogrupo consistindo de actinomicina D, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoína,alopurinol, altretamina, amifostina, aminogluteimida, anfotercina B,ansacrina, anastrozol, ansamitocina, arabinosil adenina, trióxido arsênico,asparaginase, aspariginase Erwinia, BCG Vivo, benzamida, bevacizumab,bexaroteno, bleomicina, 3-bromopiruvato, bussulfano, calusterona,capecitabina, carboplatina, carzelesina, carmustina, celecoxib, clorambucila,cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, eitosina arabinosida,dacarbazina, daetinomieina, darbepoetina alfa, daunorrabrcina, daunomicina,denileucina diftitòx, dexrazoxano, dexametosona, docetaxel, doxorrubicina,dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, estramustina,etoposida, VP-16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina,fluorouracila (5.-FU), flutamida, fulvestrante, dencitabina, gencitabina,gentuzumab, acetato de goserelina, hidroxiuréia, ibritumomato, idarubicina,ifosfamida, imatinib, interferon (p. ex., interferon a-2a, interferon a-2b),irinotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, lomustina, meciortamina,megestrol, melfalano, mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato,metotrexato, metoxsaleno, mitramicina·, mitomicina, mitotano, mitoxantrona,fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvecina, oxaliplatina, paclitaxel,pamidronato sódio, pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pentostatina,pipobromano, plicamicina, porfímero sódio, procarbazina, quinacrina,raltitrexed, rasburicase, ribosida, rituximab, sargramostim, espiroplatina,estreptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracila, temozolomida, teniposida,testolactona, tioguanina, tiotepa, ativador do plasminogênio do tecido,topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoína,trilostano valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina,zoledronato, seus sais ou misturas dos mesmos.

15. Microsfera de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de o medicamento anti-neoplástico ser um compostode platina, um esteróide ou uma sua mistura.

16. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,-7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de o medicamento ser cisplatina,mitomicina, paclitaxel, tamoxifeno, doxorrubicina, tamoxifeno ou misturasdos mesmos.

17. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de o medicamento ser ummedicamento de alívio da dor.

18. Microsfera de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de o medicamento ser selecionado do grupoconsistindo de ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, feniltoloxamina,clorfeniramina, hurbiprofeno, vioxx, celibrex, bexxstan, narbumetona,aspirina, codeína, fosfato de codeína, acetaminofeno, hurbiprofeno,paracetamol, xilocaína, sais e suas combinações.

19. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, - 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizada pelo fato de o agentede contraste ser metrizamida, iodixanol, ioexol, ioversol, iopromida,iobitridol, iomeprol, iopentol, ioxilano, iotrolano, g-adodiamida,- gadoteridolou misturas dos mesmos.

20. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,- 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizada pelo fato de odiâmetro da microsfera ser de cerca de 40 μιη a cerca de 1000 μιη antes dadilatação.

21. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,- 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizada pelo fato de odiâmetro da microsfera ser de cerca de 10 μιη a cerca de 2000 μιη antes dadilatação.

22. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,- 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizada pelo fatode a microsfera dilatar antes da injeção em um paciente e/ou após injeção emum paciente.

23. Microsfera de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,- 7, 8, 9, 10, 11, 12. 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizada pelofato de a microsfera dilatar até cerca de 15 vezes seu tamanho original.

24. Composição injetável, caracterizada pelo fato decompreender a microsfera como definida na reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,-9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23 e um carreadorbiocompatível.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de ser na forma de uma suspensão ou hidrogel.

26. Composição de acordo com ' a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de ser uma suspensão de ditas microsferas em ditocarreador biocompatível.

27. Composição de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de o carreador biocompatível ser uma emulsão ou umasolução selecionada do grupo consistindo de soluções baseadas em água,hi dro-orgânicas, orgânicas e não-aquosas e misturas das mesmas.

28. Uso da microsfera como definida na reivindicação 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, ou dacomposição como definida na reivindicação 24, 25, 26 ou 27, caracterizadopelo fato de ser um medicamento administrado em um mamífero.

29. Uso da microsfera como definida na reivindicação 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, ou dacomposição como definida na reivindicação 24, 25, 26 ou 27, caracterizadopelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para embolização ativaem um mamífero.

30. Uso da microsfera como definida na reivindicação 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, ou dacomposição como definida na reivindicação 24, 25, 26 ou 27, caracterizadopelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o controle outratamento de uma doença dependente de angiogênese em um mamífero.

31. Uso da microsfera como definida na reivindicação 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, ou dacomposição como. definida na reivindicação 24, 25, 26 ou 27, caracterizadopelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o controle outratamento de uma doença hepatocelular em um mamífero.

32. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelofato de a doença hepatocelular é um câncer de fígado.

33. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelofato de o câncer de fígado ser um carcinoma hepatocelular.